KR20170082635A - 내성 박테리아 감염의 치료를 위한 배합물 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 β-락타마제 저해제와 설박탐 및, 임의로, 이미페넴/실라스타틴의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 다중 약물 내성 병원균을 포함하는 약물 내성 유기체에 의해 발생한 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 β-락타마제 저해제인 화합물 1:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및, 임의로, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 관한 것이다.
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및, 임의로, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본원은 2014년 11월 17일에 출원된 선출원된 미국 가출원 제62/080,667호의 이익을 주장한다. 가출원의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 β-락타마제 저해제 (2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 1) 및 설박탐의 신규한 배합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 β-락타마제 저해제 (2S,5R)-2-카바모일-3-메틸-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-6-일 하이드로겐 설페이트(화합물 1), 설박탐 및 이미페넴/실라스타틴의 신규한 배합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 내성 및 다중 약물 내성 감염을 포함하는 내성 박테리아 감염의 치료를 위한 치료학적 방법에 관한 것이다.
국제적인 미생물학적 및 감염성 질환 지역사회는 항박테리아 내성의 계속적인 전개가 현재 구입 가능한 항박테리아제가 효력이 없는 박테리아 균주를 생성시킬 수 있다는 심각한 우려를 계속해서 나타낸다. 이러한 발생의 결과는 상당한 이환율 및 사망률을 가질 수 있다.
현재 구입 가능한 치료제의 유효성은 매우 내성인 감염성 균주, 예컨대 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 및 다른 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)의 다중 약물 내성(multi-drug resistant; MDR) 균주에 의해 제한된다. 이러한 내성 박테리아는 환자 이환율 및 사망률의 주요이다. Helfand, β- lactams Against Emerging ' Superbugs ': Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008).
아시네토박터 바우마니는 인공호흡기 관련 폐렴(ventilator-associated pneumonia; VAP)을 포함하는 많은 심각한 감염, 예컨대 요로 감염, 상처 및 수술 부위 감염, 균혈증, 수막염 및 원내 감염의 원인으로서 세계적으로 출현한다. Lee, et al., Impact of Appropriate Antimicorbial Therapy on Mortality Associated with Acinetobacter baumannii Bacteremia, Clinical Infectious Diseases, 55(2):209-215 (2012); Yang, et al., Nosocomial meningitis Caused by Acinetobacter baumannii : Risk Factors and Their Impact on Patient Outcomes and Treatments, Future Microbiology, 7(6):787-793 (2012). VAP는 25-75%의 사망률로 중환자실(ICU) 환자에서 가장 흔한 에이. 바우마니 감염이다. Chaari, et al., Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia: Epidemiology, Clinical Characteristics, and Prognosis Factors, Int. J. Infectious Diseases, 17(12):e1225-e1228 (2013). 약 63%의 에이. 바우마니 단리물은 치료 옵션을 심각하게 제한하고 높은 사망률을 만드는 다중 약물 내성(MDR)인 것으로 생각된다. Karageorgopoulos, et al., Current Control and Treatment of Multi-Drug Resistant Acinetobacter Infections, Lancet, 8(12):751-762 (2008).
임상에서 보이는 MDR 내성에 대한 주요 동인은 확장된 스펙트럼 베타-락타마제(ESBLs)의 증가하는 보급이다. β-락타마제는 일부 박테리아에 의해 분비되고 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리를 개환하고 이로써 이것을 탈활성화시킬 수 있는 효소이다. Ambler 분류에서 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및 클래스 D로 칭하는 β-락타마제의 4개의 클래스가 현재 있다. 클래스 A, 클래스 C 및 클래스 D β-락타마제는 세린 β-락타마제 저해제이지만, 클래스 B β-락타마제는 메탈로-β-락타마제(MBL)이다. Bush & Jacoby, Updated Functional Classification of β-Lactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (Mar. 2010); Ambler, R.P., The Structure of Beta-Lactamases, Philos. Trans. R. Soc. London B; 289:321-331 (May 1980).
β-락탐 항생제의 유효성을 개선하도록 돕기 위해, 일부 β-락타마제 저해제가 개발되었다. 그러나, 많은 경우에 통상적인 β-락타마제 저해제는 β-락타마제의 끊임없이 증가하는 다양성에 대응하기에 불충분하다. 대부분의 현재 구입 가능한 β-락타마제 저해제는 주로 소정의 클래스 A 효소에 대한 활성을 가지고, 이것은 이의 이용성을 심각하게 제한한다. 추가적으로, 새로운 β-락타마제 저해제, 예컨대 아비박탐(2015년에 미국에서 허가받음) 및 렐레박탐(MK-7655, 여전히 임상 실험 중임)은 클래스 D β-락타마제에 대한 최소 유효성으로 주로 클래스 A 및 C 효소에 작용한다. Bebrone, et al., Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on β- Lactamase Inhibition, Drugs, 70(6):651-679 (2010).
설박탐은 클래스 A β-락타마제 저해제(2S,5R)-3,3-다이메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4,4-다이옥사이드이다. β-락타마제 저해제인 것 이외에, 이것은 또한 아시네토박터 바우마니를 포함하는 적은 병원균에 대해 고유 활성을 가진다. 현재, 설박탐은 암피실린과 조합되어 미국에서 상업적으로 구입 가능하고, 이것은 유나신(Unasyn)(등록상표)으로 판매되고 피부, 부인과학 및 복부내 감염의 치료에 대해 미국에서 허가받았고; 이것은 또한 경구 물질 설타미실린(Sultamicillin)(등록상표)으로서 미국에서 판매된다. Adnan, et al., Ampicillin / Sulbactam : Its Potential Use in Treating Infections in Critically Ill Patients, Int. J. Antimicrobial Agents, 42(5):384-389 (2013). 임상적으로, 암피실린이 병원균에 대해 활성을 가지지 않더라도, 유나신(등록상표)은 VAP, 균혈증 및 에이. 바우마니에 의해 발생한 다른 원내 감염을 치료하기 위해 사용되었다. 그러나, 상당한 내성이 임상에서 생긴다. Jones, et al., Resistance Surveillance Program Report for Selected European Nations, Diagnostic Microbiology & Infectious Disease, 78(4): 429-436 (2011). 설박탐은 또한 세포페라손과 조합되어 세계의 소정의 지역에서 상업적으로 판매되고, 지라학적 지역에 따라 세피나(Cefina)-SB(등록상표), 설퍼라존(Sulperazone)(등록상표) 또는 박페라존(Bacperazone)(등록상표)으로 판매된다.
설박탐은 자체가 β-락타마제 저해제이지만, 이것은, 대부분의 클래스 C 및 클래스 D β-락타마제에 대해 활성을 가지지 않는 것 이외에, 많은 임상 관련 β-락타마제, 예컨대 TEM-1 및 클레브시엘라 뉴모니아 카바페네마제(Klebsiella pneumonia carbapenemase; KPC)에 대해 활성을 보유하지 않는다. 표 1을 참조한다. 이 내성의 급증은 설박탐이 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.) 감염을 가지는 환자에 대해 더욱 덜한 임상 효능을 가질 것이라는 것을 의미한다.
이미페넴/실라스타틴은 무엇보다도 아시네토박터 종, 시트로박터 종(Citrobacter spp .), 에스체리치아 콜라이, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 종, 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박터 종(Enterobacter spp .), 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 클로스트리듐 종(Clostridium spp .) 및 비피도박테륨 종(Bifidobacterium spp .)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 많은 그람 음성 및 그람 양성 유기체에 대해 활성을 가지는 넓은 스펙트럼 항생제이다. 그러나, 이미페넴에 대한 내성은 특히 슈도모나스 아에루기노사 감염에서 출현한다. 예를 들어, 문헌[Lautenbach, et al., "Imipenem Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Emergence, Epidemiology and Impact on Clinical and Economic Outcomes", Infect. Control Hospital Epidemiol., (2010) 31(1):47-53]을 참조한다. 이미페넴과 같은 카바페넴에 대한 슈도모나스 아에루기노사의 내성 균주가 증가하고 있고, 더 긴 병원 체류, 건강관리 경비 증가 및 더 높은 사망률과 연관된다. 문헌[Liu et al., "Influence of Carbapenem Resistance on Mortality of Patients with Pseudomonas aeruginosa Infection: a Meta-Analysis", Nature: Scientific Reports (2015), 5:11715]을 참조한다.
따라서, 이미 높은 사망률을 가지고, 현재의 치료에 대한 내성이 성장하면서, 단지 더 치명적으로 입증된, 내성, 및 MDR, 박테리아 감염에 의해 발생한 감염에 대한 치료에 대한 확실하고 긴급한 수요가 존재한다.
본 발명은 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 MDR 에이. 바우마니를 포함하는 약물 내성 균주에 의해 발생한 감염을 포함하는 아시네토박터 종, 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박테리아세아에 및/또는 부르콜데리아 종의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 β-락타마제 저해제인 화합물 1:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 하기 설박탐:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 염, 및 실라스타틴 또는 이의 염의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물은 약물 내성 균주에 의해 발생한 감염을 포함하는 병원균, 예컨대 아시네토박터 종, 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박테리아세아에 및/또는 부르콜데리아 종에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 β-락타마제 저해제인 화합물 1:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 하기 설박탐:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 하기 이미페넴:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 하기 실라스타틴:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 관한 것이다.
도 1은 설박탐 대 유나신(등록상표)의 비교를 보여준다. 설박탐은 최근의 에이. 바우마니 임상 단리물의 패널(n = 60; 표 1에 기재됨)에 대해 유나신(등록상표)(1:2 비율의 설박탐 및 암피실린의 배합물)보다 더 활성이다.
도 2는 설박탐 + 화합물 1 및 유나신(등록상표) + 화합물 1에 대한 에이. 바우마니 단리물에 대한 MIC 분포를 보여주고, 여기서 투여된 설박탐의 양은 시험된 배합물 둘 다에 대해 동일하다.
도 3은 196개의 현대의 에이. 바우마니 단리물에 대한 β-락탐 항생제 + 화합물 1의 상이한 배합물에 대한 MIC90의 차이를 보여준다.
도 4는 MDR 에이. 바우마니에 대한 호중구감소성 넓적다리 및 폐 모델에서의 일정한 4:1 비율로 투여된 화합물 1에 의한 설박탐 효능의 복원을 보여준다.
도 5는 비. 슈도말레이 K96243의 치사 용량에 의해 감염된 후 시프로플록사신, 독시사이클린 및 설박탐:화합물 1에 의해 연속 6일 동안 치료받은 마우스의 생존의 백분율을 보여준다.
도 6은 설박탐에 대한 화합물 1의 첨가가 공지된 β-락타마제 유전자를 함유하는 엔테로박테리아세아에의 59개의 최근의 임상 단리물의 패널에 대한 상당한 상승작용을 나타낸다는 것을 보여준다.
도 7은 아시네토박터 바우마니의 최근의 다양한 임상 단리물의 600개의 균주에 대한 4㎍/㎖에서의 화합물 1의 존재 또는 부재 하의 이미페넴 또는 메로페넴 또는 화합물 1 + 설박탐(각각 4㎍/㎖에서)의 상대 활성을 보여준다.
도 8은 슈도모나스 아에루기노사의 최근의 다양한 임상 단리물의 600개의 균주에 대한 4㎍/㎖에서의 화합물 1의 존재 또는 부재 하의 이미페넴 또는 메로페넴 또는 화합물 1 + 설박탐(각각 4㎍/㎖에서)의 상대 활성을 보여준다.
도 9는 시험관내 중공 섬유 시험에서 다양한 용량의 화합물 1을 가지는 설박탐의 QID(q6h) 섭생 후 OXA-94, OXA-23 및 AmpC(ARC5081)를 함유하는 에이. 바우마니 단리물의 박테리아 부담 시간경과를 보여준다.
도 10은 시험관내 중공 섬유 시험에서 다양한 용량의 화합물 1을 가지는 설박탐 및 이미페넴의 QID(q6h) 섭생 후 OXA-94, OXA-23 및 AmpC(ARC5081)를 함유하는 에이. 바우마니 단리물의 박테리아 부담 시간경과를 보여준다.
도 2는 설박탐 + 화합물 1 및 유나신(등록상표) + 화합물 1에 대한 에이. 바우마니 단리물에 대한 MIC 분포를 보여주고, 여기서 투여된 설박탐의 양은 시험된 배합물 둘 다에 대해 동일하다.
도 3은 196개의 현대의 에이. 바우마니 단리물에 대한 β-락탐 항생제 + 화합물 1의 상이한 배합물에 대한 MIC90의 차이를 보여준다.
도 4는 MDR 에이. 바우마니에 대한 호중구감소성 넓적다리 및 폐 모델에서의 일정한 4:1 비율로 투여된 화합물 1에 의한 설박탐 효능의 복원을 보여준다.
도 5는 비. 슈도말레이 K96243의 치사 용량에 의해 감염된 후 시프로플록사신, 독시사이클린 및 설박탐:화합물 1에 의해 연속 6일 동안 치료받은 마우스의 생존의 백분율을 보여준다.
도 6은 설박탐에 대한 화합물 1의 첨가가 공지된 β-락타마제 유전자를 함유하는 엔테로박테리아세아에의 59개의 최근의 임상 단리물의 패널에 대한 상당한 상승작용을 나타낸다는 것을 보여준다.
도 7은 아시네토박터 바우마니의 최근의 다양한 임상 단리물의 600개의 균주에 대한 4㎍/㎖에서의 화합물 1의 존재 또는 부재 하의 이미페넴 또는 메로페넴 또는 화합물 1 + 설박탐(각각 4㎍/㎖에서)의 상대 활성을 보여준다.
도 8은 슈도모나스 아에루기노사의 최근의 다양한 임상 단리물의 600개의 균주에 대한 4㎍/㎖에서의 화합물 1의 존재 또는 부재 하의 이미페넴 또는 메로페넴 또는 화합물 1 + 설박탐(각각 4㎍/㎖에서)의 상대 활성을 보여준다.
도 9는 시험관내 중공 섬유 시험에서 다양한 용량의 화합물 1을 가지는 설박탐의 QID(q6h) 섭생 후 OXA-94, OXA-23 및 AmpC(ARC5081)를 함유하는 에이. 바우마니 단리물의 박테리아 부담 시간경과를 보여준다.
도 10은 시험관내 중공 섬유 시험에서 다양한 용량의 화합물 1을 가지는 설박탐 및 이미페넴의 QID(q6h) 섭생 후 OXA-94, OXA-23 및 AmpC(ARC5081)를 함유하는 에이. 바우마니 단리물의 박테리아 부담 시간경과를 보여준다.
본 발명은 하기 β-락타마제 저해제인 화합물 1:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진 배합물(이하 "이중 배합물"이라 칭함)을 제공한다. 이중 배합물은 약물 내성 균주에 의해 발생한 감염을 포함하는 아시네토박터 종, 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박테리아세아에 및/또는 부르콜데리아 종(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 병원균에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물(이하 "사중 배합물"이라 칭함)에 관한 것이다. 사중 배합물은 약물 내성 균주에 의해 발생한 감염을 포함하는 아시네토박터 종, 슈도모나스 아에루기노사, 엔테로박테리아세아에 및/또는 부르콜데리아 종(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 병원균에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 β-락타마제 저해제인 화합물 1:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진 배합물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 제2 실시형태에서, 이중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진다. 제3 실시형태에서, 이중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로, 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진다. 제4 실시형태에서, 이중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다. 제5 실시형태에서, 이중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로, 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다. 상기 5개의 실시형태 중 임의에서, 배합물의 성분인, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표) 제품의 형태로 제공될 수 있고, 상기 배합물은 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 함유한다.
이중 배합물의 임의의 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개로 또는 동시에 투여될 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 별개의 투여는 임의의 투여 순서의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 순차적인 투여를 포함한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동시적 투여는 단일 약제학적 조성물의 일부로서, 또는 전체 투여 기간의 적어도 일부 동안 동시에 투여되는 2개의 약제학적 조성물로서 화합물 1 및 설박탐을 동시 투여하는 것을 포함한다.
사중 배합물의 일 실시형태는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 제2 실시형태에서, 사중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진다. 제3 실시형태에서, 사중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로, 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진다. 제4 실시형태에서, 사중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다. 제5 실시형태에서, 사중 배합물은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및, 임의로, 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진다. 상기 5개의 실시형태 중 임의에서, 배합물의 성분인, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표) 제품의 형태로 제공될 수 있고, 상기 배합물은 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 함유한다. 추가적으로, 본 문단에 개시된 실시형태 중 임의의 경우, 유효량의 이미페넴 및 유효량의 실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 배합물 제품 프리막신(Primaxin)(등록상표)의 형태로 존재할 수 있다.
사중 배합물의 임의의 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개로 또는 동시에 투여될 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 별개의 투여는 임의의 투여 순서의 하나 이상의 성분의 순차적인 투여를 포함한다. 순차적인 투여는 동시적인 4개의 성분 중 3개 이하의 투여, 이어서 배합물의 남은 성분의 투여를 포함한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동시적 투여는 단일 약제학적 조성물의 일부로서, 또는 전체 투여 기간의 적어도 일부 동안 동시에 투여되는 2개 이상의 약제학적 조성물로서 화합물 1, 설박탐, 이미페넴 및 실라스타틴을 동시 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화합물 1 및 설박탐은 1개의 약제학적 제제로 제제화될 수 있고, 이미페넴 및 실라스타틴은 별개의 약제학적 제제로서 함께 제제화될 수 있고, 2개의 제제는 일부 또는 전부의 시간에 임의로 중첩하는 투여 기간으로, 어느 한 순서로, 순차적으로 투여될 수 있다. 통상적으로, 이미페넴 및 실라스타틴, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일 약제학적 조성물로 제제화되고 동시 투여된다.
약제학적으로 허용 가능 - 본 명세서에 사용된 바와 같은 구절 "약제학적으로 허용 가능"은, 충분한 의학 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
유효량 - 본 명세서에 사용된 바와 같은 "화합물 1", "설박탐" 및/또는 "이미페넴"과 관련하여 구절 "유효량"은 치료하고자 하는 증상 및/또는 병태를 상당히 그리고 긍정적으로 변형시키기에(예를 들어, 양성 임상 반응을 제공하기에) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 유효량의 활성 성분은 주치의의 지식 및 평가 내에 치료되는 특정한 병태, 병태의 중증도, 치료의 기간, 동시적 치료의 성질, 사용된 특정한 활성 성분(들), 사용된 특정한 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)/담체(들), 및 유사한 인자에 따라 변할 것이다. 정확한 용량은 치료의 목적에 따라 변할 것이고, 공지된 기법을 이용하여 당해 분야의 당업자에 의해 확인될 것이다(예를 들어, 문헌[Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조). "실라스타틴의 유효량"은, 임상적 유효량의 이미페넴이 환자에게 투여되게 하는, 신장 데하이드로펩티다제 효소에 의한 배합물의 이미페넴 성분의 분해를 충분히 방지하는데 필요한 양이다. 통상적으로, "실라스타틴의 유효량"은 사용된 이미페넴과 대략 동일한 중량의 실라스타틴이다.
설박탐 - 본 명세서에 사용된 바와 같은 "설박탐"은 임의의 물리적 형태, 예를 들어 결정질 또는 비결정질의 하기 구조로 표시된 화학 집합체인 (2S,5R)-3,3-다이메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4,4-다이옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다:
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "설박탐"은, 본 명세서에서 "설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품"이라 또한 칭해지는 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 염 이외에, 설박탐을 함유하는 배합물 제품을 포함하는 (2S,5R)-3,3-다이메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4,4-다이옥사이드, 나트륨염을 함유하는 상업적 관련 제제를 또한 포함한다. 의심의 회피를 위해, 용어 "설박탐" 및 "설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품"은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 및 박페라존(등록상표)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
이미페넴 - 본 명세서에 사용된 바와 같은 "이미페넴"은 임의의 물리적 형태, 예를 들어 결정질 또는 비결정질의 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물을 의미한다. 통상적으로, 용어 "이미페넴"은 결정질 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 1수화물을 의미하지만, 비결정질 형태는 또한 상기 용어의 의미 내에 포함된다. 용어 "이미페넴"은 또한 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물을 함유하는 임의의 및 모든 상업적 관련 제제, 즉 실라스타틴 이외에 이미페넴을 함유하는 배합물 제품을 포함한다. 이미페넴이 단독으로 투여될 때 신장 효소 데하이드로펩티다제 1에 의해 신속히 분해되므로, 이것은 데하이드로펩티다제의 저해제인 실라스타틴과 동시 투여된다. 따라서, "이미페넴"의 상업적 관련 제제는 적어도 이미페넴 및 실라스타틴 둘 다를 함유하는 제품, 예컨대 프리막신(등록상표), 및 이의 총칭적 등가물을 포함한다.
실라스타틴 - 본 명세서에 사용된 바와 같은 "실라스타틴"은 임의의 물리적 형태, 예를 들어 결정질 또는 비결정질의 (Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[(S)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미도]-2-헵타노에이트, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 통상적으로, 실라스타틴은 비결정질 나트륨염의 형태이지만, 모든 염 형태 및/또는 수화 형태가 상기 용어의 의미 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "이미페넴/실라스타틴"은 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 의미한다. 이것은 또한 적어도 이미페넴 및 실라스타틴 둘 다를 함유하는 상업적 관련 제제, 예컨대 프리막신(등록상표), 및 이의 총칭적 등가물을 포함한다.
화합물 1, 설박탐, 이미페넴 및/또는 실라스타틴은 안정한 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우에 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 설파메이트, 다이에틸렌다이아민, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루타메이트, 글라이콜레이트, 헤미설페이트, 2-하이드록시에틸-설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레에이트, 락테이트, 말레에이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 다이포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트라이플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염의 예는 암모늄염; 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 알루미늄염, 칼슘염 및 마그네슘염; 유기 염기와의 염, 예컨대 다이사이클로헥실아민염 및 N-메틸-d-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 할라이드; 다이알킬 설페이트, 예컨대 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸; 다이아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 및 기타와 같은 물질에 의해 4급화될 수 있다. 비독성의 생리학적으로 허용 가능한 염이 바람직하지만, 다른 염이 예컨대 생성물을 단리하거나 정제하는 데 있어서 유용할 수 있다.
염은 종래의 수단에 의해, 예컨대 생성물의 유리 염기 형태를 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 물과 같은 용매 중에 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있고, 이들은 진공 하에 또는 동결 건조에 의해 또는 적합한 이온 교환 수지에서 존재하는 염의 음이온을 또 다른 음이온에 교환함으로써 제거된다.
광학 활성 형태의 합성은 당해 분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들어 광학 활성 시작 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 라세미체는 공지된 절차를 이용하여 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107] 참조). 적합한 절차는 라세미 물질과 키랄 보조제의 반응에 의한 부분입체이성질체 유도체의 형성, 이어서 예를 들어 부분입체이성질체의 크로마토그래피에 의한 분리 및 이후 보조 종의 절단을 포함한다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 이하 칭해지는 표준 실험실 기법을 이용하여 평가될 수 있다.
입체이성질체는 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 라세미체의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화, 분할 또는 HPLC에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들어 분별 결정화, HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 상이한 물성에 의해 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 재라세미화 또는 에피머화를 발생시키지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약에 의한 유도체화에 의해 만들어질 수 있다.
특정한 입체이성질체가 제공될 때(분리에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 다른 방법에 의해 제공되든), 이것은 동일한 화합물의 다른 입체이성질체로부터 실질적으로 단리되어 양호하게 제공된다. 일 양태에서, 화합물 1 및/또는 설박탐의 특정한 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 30중량% 미만, 특히 20중량% 미만, 더욱 특히 10중량% 미만의 동일한 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 화합물 1 및/또는 설박탐의 특정한 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 6중량% 미만, 특히 3중량% 미만, 더욱 특히 2중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 화합물 1 및/또는 설박탐의 특정한 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 1중량% 미만, 특히 0.5중량% 미만, 더욱 특히 0.3중량% 미만, 훨씬 더욱 특히 0.1중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 함유할 수 있다.
상기 정의된 화합물 1, 설박탐, 이미페넴 및/또는 실라스타틴이 호변이체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명이 이의 정의에서 상기 언급된 활성을 보유하는 임의의 이러한 호변이체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 명확히 기재되든 또는 그렇지 않든 화합물 1 및/또는 설박탐의 모든 호변이체 형태에 관한 것이다.
일 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 부인과학 감염을 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 호흡기 감염(respiratory tract infection; RTI)을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 성 전염성 질환을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 요로 감염(urinary tract infection; UTI)을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 복합성 요로 감염(complicated urinary tract infection; cUTI)을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 만성 기관지염의 급성 악화(acute exacerbation of chronic bronchitis; ACEB)를 의미할 수 있다. 훨씬 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 중이염을 의미할 수 있다. 일 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 부비동염을 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 약물 내성 박테리아에 의해 발생한 감염을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 카테터 관련 패혈증을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 연성 하감(chancroid)을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 클라미디아를 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 지역사회 폐렴(community-acquired pneumonia; CAP)을 의미할 수 있다. 훨씬 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 복합성 피부 및 피부 구조 감염(complicated skin and skin structure infection; cSSSI)을 의미할 수 있다. 훨씬 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 급성 박테리아 피부 및 피부 구조 감염(acute bacterial skin and skin-structure infection; ABSSSI)을 의미할 수 있다. 일 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 비복합성 피부 및 피부 구조 감염(SSSI)을 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 심내막염을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 호중구 감소증을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 자궁경부염을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 임균성 요도염을 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 원내 폐렴(hospital-acquired pneumonia; HAP)을 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)을 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 면역 손상 숙주에서의 감염, 예컨대 간농양, 담도관 감염 및/또는 균혈증을 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 균혈증을 의미할 수 있다. 훨씬 또 다른 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 골수염을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 패혈증을 의미할 수 있다. 더욱 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 매독을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 복부내 감염(intra-abdominal infection; IAI)을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 폐, 패혈성 및/또는 선 페스트를 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 탄저병을 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 마비저를 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 유비저를 의미할 수 있다. 추가의 양태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 야토병을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 "그람 음성 감염"이라 또한 칭하는 그람 음성 박테리아에 의해 발생한 감염을 의미한다. 이 실시형태의 일 양태에서, 그람 음성 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 감염이다. 이 실시형태의 일 양태에서, 그람 음성 감염은 다중 약물 내성 감염이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 부르콜데리아 종이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 부르콜데리아 슈도말레이이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 슈도모나스 아에루기노사이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 엔테로박테리아세아에이다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 그람 음성 감염은 병원균 또는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터 생긴다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 그람 음성 감염은 병원균 또는 하나 이상의 클래스 A, 클래스 C 및/또는 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터 생긴다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 그람 음성 감염은 병원균 또는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터 생긴다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 그람 음성 감염은 병원균 또는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터 생긴다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 그람 음성 감염은 병원균 또는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터 생긴다.
"엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 감염은 살모넬라 종, 에스체리치아 콜라이, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 클레브시엘라 종, 쉬겔라 종(Shigella spp .), 프로테우스 종(Proteus spp .), 엔테로박터 종, 세라티아 종(Serratia spp .) 및 시트로박터 종과 같은 종(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 박테리아의 이 패밀리에서 임의의 그람 음성 박테리아를 의미한다. 따라서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료는 이 패밀리의 일부인 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한 임의의 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 살모넬라 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 에스체리치아 콜라이 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 예르시니아 페스티스 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 클레브시엘라 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 쉬겔라 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 프로테우스 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 엔테로박터 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 세라티아 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다. 일 실시형태에서, "엔테로박테리아세아에"에 의해 발생한 박테리아 감염은 존재하는 적어도 하나의 시트로박터 종 병원균을 가지는 박테리아 감염을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 그람 음성 박테리아에 의해 발생한 감염을 의미하고, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 클래스 A, 클래스 B, 클래스 C 및/또는 클래스 D β-락타마제를 발현하는 엔테로박테리아세아에이다. 이 실시형태 중 일 양태에서, 그람 음성 박테리아는 적어도 하나의 클래스 B β-락타마제를 발현하는 엔테로박테리아세아에이다.
소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 아시네토박터 종이다. 일 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 클래스 A, 클래스 C 및/또는 클래스 D β-락타마제를 발현하는 아시네토박터 바우마니이다. 일 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는 아시네토박터 바우마니이다. 일 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는 아시네토박터 바우마니이다. 일 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는 아시네토박터 바우마니이다. 일 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 TEM-1 또는 KPC-2를 발현하는 아시네토박터 바우마니이다.
모든 상기 언급된 감염은 잠재적으로 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 의해 치료 가능한 다양한 박테리아에 의해 발생할 수 있다.
모든 상기 언급된 감염은 잠재적으로 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 의해 치료 가능한 다양한 박테리아에 의해 발생할 수 있다.
본 개시내용은, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진, 하나 이상의 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 기재된 하나 이상의 감염을 치료하는 소정의 방법을 제공한다. 이 방법은 특히 동물, 더욱 특히 인간의 치료학적 치료에 목표된다.
본 개시내용은, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진, 하나 이상의 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 기재된 하나 이상의 감염을 치료하는 소정의 방법을 제공한다. 이 방법은 특히 동물, 더욱 특히 인간의 치료학적 치료에 목표된다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 펩티도글라이칸 저해 효과를 생성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 펩티도글라이칸 저해 효과를 생성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그람 음성 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 소정의 이러한 실시형태에서, 그람 음성 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 감염이다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니이다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 MDR 에이. 바우마니이다.
추가의 실시형태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그람 음성 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 소정의 이러한 실시형태에서, 그람 음성 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 감염이다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니이다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 MDR 에이. 바우마니이다.
추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 이중 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진다. 일 실시형태에서, 배합물의 성분은 단일 약제학적 조성물의 일부이고 함께 투여된다. 대안적으로, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제제화되고 순차적으로 또는 동시에 중 어느 하나로 별개로 투여된다.
추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사중 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진다. 일 실시형태에서, 사중 배합물의 성분은 단일 약제학적 조성물의 일부이고 함께 투여된다. 대안적으로, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개 이상의 별개의 제제로 제제화되고 투여되고, 이것은 이후 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
더욱 추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염(cUTI 포함), 폐렴(VAP 및 HAP 포함), 균혈증, 수막염 및/또는 상처 및 수술 부위 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진다. 이 실시형태의 일 양태에서, 감염은 설박탐 단독이 효과적으로 저해할 수 없는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 병원균에 의해 발생한다.
더욱 추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염(cUTI 포함), 폐렴(VAP 및 HAP 포함), 균혈증 및/또는 피부 및 피부 구조 감염(SSSI)(또한 급성 박테리아 피부 및 피부 구조 감염(ABSSSI)으로 공지됨)을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사중 배합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하거나 이것으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진다. 이 실시형태의 일 양태에서, 감염은 설박탐 단독이 효과적으로 저해할 수 없는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 병원균에 의해 발생한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 상기 기재된 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 상기 기재된 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물의 용도이다.
또 다른 양태에서, 그람 음성 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다. 소정의 이러한 실시형태에서, 그람 음성 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 감염이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 감염은 추가적인 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐에 의한 치료에 내성인 그람 음성 박테리아에 의해 발생한다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니이다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 병원균 또는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 병원균들로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 병원균 또는 하나 이상의 클래스 A, 클래스 C 및/또는 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균들로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 병원균 또는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 병원균 또는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 병원균 또는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균으로부터의 그람 음성 감염.
또 다른 양태에서, 그람 음성 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다. 소정의 이러한 실시형태에서, 그람 음성 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 감염이다. 소정의 실시형태에서, 그람 음성 감염은 추가적인 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐에 의한 치료에 내성인 그람 음성 박테리아에 의해 발생한다. 상기의 소정의 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 종, 예컨대 아시네토박터 바우마니이다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 병원균 또는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 하나 이상의 클래스 A, 클래스 C 및/또는 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균 또는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는 병원균 또는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는 병원균 또는 병원균으로부터의 그람 음성 감염. 이들 실시형태들 중 임의에서, 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는 병원균 또는 병원균으로부터의 그람 음성 감염.
또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물의 용도가 제공된다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물의 용도가 제공된다.
훨씬 또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염(cUTI 포함), 폐렴(VAP 및 HAP 포함), 균혈증, 수막염 및/또는 상처 및 수술 부위 감염의 치료에서 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다. 이 실시형태의 일 양태에서, 감염은 설박탐 단독에 의해 효과적으로 저해되지 않는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 병원균에 의해 발생한다.
훨씬 또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염(cUTI 포함), 폐렴(VAP 및 HAP 포함), 균혈증 및/또는 피부 및 피부 구조 감염의 치료에서 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다. 이 실시형태의 일 양태에서, 감염은 설박탐 단독에 의해 효과적으로 저해되지 않는 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 병원균에 의해 발생한다.
훨씬 추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 펩티도글라이칸 저해 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
훨씬 추가의 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 펩티도글라이칸 저해 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서, 이를 필요로 하는 동물에게 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물을 투여하는 것을 포함하는 펩티도글라이칸 저해 효과를 생성하고 하나 이상의 β-락타마제 효소를 저해하는 방법이 제공된다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 세린 β-락타마제 효소이다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 클래스 A, 클래스 C 및 클래스 D로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 클래스 A 효소이다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 클래스 C 효소이다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 클래스 D 효소이다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 β-락타마제 효소는 클래스 D 효소 및 클래스 A 및 C 효소 중 하나 이상이다.
일 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
일 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염, 폐렴(HAP 및 VAP 포함), 균혈증, 수막염 및/또는 상처 및 수술 부위 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
훨씬 또 다른 양태에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 요로 감염, 폐렴(HAP 및 VAP 포함), 균혈증 및/또는 피부 및 피부 구조 감염을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 치료는 예를 들어 아미노글라이코사이드, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 케토라이드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 플루오로퀴놀린, 쿠마린 항생제, 글라이코펩타이드, 리포글라이코펩타이드, 나이트로이미다졸, 안사마이신, 페니콜, 무피로신, 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 테조박탐, 아비박탐, 클라불론산, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489(화이자(Pfizer)/와이어스(Wyeth)), BAL0029880(바셀레아(Baselea)) 및/또는 렐레박탐(MK7655)과 같은 임의의 추가적인 항생제 또는 β-락타마제 저해제에 의해 치료되지 않은 환자에서 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 치료는 예를 들어 아미노글라이코사이드, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 케토라이드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 플루오로퀴놀린, 쿠마린 항생제, 글라이코펩타이드, 리포글라이코펩타이드, 나이트로이미다졸, 안사마이신, 페니콜, 무피로신, 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 테조박탐, 아비박탐, 클라불론산, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489(화이자/와이어스), BAL0029880(바셀레아) 및/또는 렐레박탐(MK7655)과 같은 임의의 추가적인 항생제 또는 β-락타마제 저해제에 의해 치료되지 않은 환자에서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 수행된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 치료는 예를 들어 아미노글라이코사이드, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 케토라이드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 플루오로퀴놀린, 쿠마린 항생제, 글라이코펩타이드, 리포글라이코펩타이드, 나이트로이미다졸, 안사마이신, 페니콜, 무피로신, 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 테조박탐, 아비박탐, 클라불론산, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489(화이자/와이어스), BAL0029880(바셀레아) 및/또는 렐레박탐(MK7655)과 같은 임의의 추가적인 항생제 또는 β-락타마제 저해제에 의해 치료되지 않은 환자에서 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 수행된다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 몇몇 상이한 투여 경로 중 임의의 하나에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 전신으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 국소로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 비경구로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 정맥내로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 전신으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 국소로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 비경구로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 정맥내로 투여된다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐의 유효 용량을 제공하는 배합물 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 양을 투여함으로써 얻어진다. 임의의 배합물 제품 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 투여 경로는 각각에 대해 허가된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 전신으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 국소로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 비경구로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 정맥내로 투여된다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 유효량의 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이미페넴 및 실라스타틴 둘 다의 유효 용량을 제공하는 배합물 프리막신(등록상표)의 양을 투여함으로써 얻어진다. 프리막신(등록상표) 제품의 투여 경로는 이것에 현재 허가된 임의의 및 모든 경로일 수 있다.
임의로 이미페넴/실라스타틴과 조합된, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 정맥내 전달은 가장 낮은 수송 장벽 발생으로 가장 높은 투약 유연성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴의 투약은 특정한 환자가 부작용을 경험하는 경우 실행되거나 퇴출되도록 적정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴은 대상체의 신체의 일 부위에서 투여되고, 항박테리아 효과는 대상체의 신체의 상이한 부위에서 관찰된다(예를 들어, 전신 효과는 전달 후에 관찰됨).
용어 "치료", "치료하는" 등은 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아 감염과 연관되거나 이에 의해 발생한 임의의 증상의 개선을 일반적으로 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료"는 하기 중 임의의 개선을 의미할 수 있다: 열, 염증, 종창, 토하기, 피로, 경련, 기침, 재채기, 호흡기병, 설사, 수막염, 두통, 관절 통증, 몸살, 물집, 발진, 구역, 오한, 현기증, 졸음, 불면, 구토, 피부 자극, (예를 들어, 눈, 위장관, 부비강 또는 호흡계에서의) 과도한 점액 생성, 궤양, 위장 장애, 피부 손실, 탈모, 괴사 및 장기 부전. 이들 병태 중 임의의 개선은 당해 분야에 공지된 표준 방법 및 기법에 따라 용이하게 평가될 수 있다. 질환의 방법에 의해 치료되는 대상체의 집단은 원치 않는 병태 또는 질환을 겪는 대상체, 및 병태 또는 질환의 발생의 위험이 있는 대상체를 포함한다.
"항박테리아 반응"은 임의의 하기 증상의 임의의 검출 가능한 개선이다: 열, 염증, 종창, 토하기, 피로, 경련, 기침, 재채기, 호흡기병, 설사, 수막염, 두통, 관절 통증, 몸살, 물집, 발진, 구역, 오한, 현기증, 졸음, 불면, 구토, 피부 자극, (예를 들어, 눈, 위장관, 부비강 또는 호흡계에서의) 과도한 점액 생성, 궤양, 피부 손실, 탈모, 괴사 및 장기 부전. 몇몇 실시형태에서, 항박테리아 반응은 치료의 기간 동안 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1 내지 4의 일일 용량 이하의 투여 후 박테리아 감염을 겪는 대상체에서 달성된다. 박테리아 감염을 겪는 대상체 또는 건강한 대조군 대상체는 당해 분야의 당업자가 사용하는 다수의 상이한 표준 또는 스케일 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 이용함으로써 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 배합물에 의한 치료 전에 및 후에 평가될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법의 유효성을 시험하기 위한 표준 또는 스케일의 예는 체온, 체중, 랩-점수(Lab-Score), 프로칼시토닌 수치, 순환 백혈구 수치, 괴사 근막염에 대한 실험실 위험 표시자(Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis; LRINEC) 점수, 점액 수치, 요소 호기 시험, 또는 대상체로부터 취한 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 점액, 피부, 대변, 소변, 가래, 타액, 정액 또는 생검 샘플)에 존재하는 박테리아의 수치의 평가를 포함한다.
제1 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 동시에 투여된다. 제2 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 대상체에 대한 투여 후의 시점에 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 제3 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 대상체에 대한 투여 후의 시점에 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 제4 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 투여와 연관된 항박테리아 반응을 달성한 후에 투여된다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 설박탐은 배합물 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 일부로서 투여될 수 있다. 제2, 제3 또는 제4 실시형태 중 임의에서, 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1 또는 설박탐 중 어느 하나와 투여될 수 있거나, 화합물 1 또는 설박탐의 투여 전에 또는 후에, 또는 둘 사이에 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 동시에 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 순차적으로 투여되고, 4개의 적어도 하나의 성분은 사중 배합물의 다른 성분의 전달 전에 또는 후에 전달된다. 이들 실시형태들 중 임의에서, 설박탐은 배합물 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 일부로서 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 대상체가 박테리아 감염과 연관된 징후 또는 증상을 나타낸 후 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 대상체가 박테리아 감염과 연관된 임의의 징후 또는 증상을 나타내기 전에 그러나 환자가 관련 병원균성 박테리아 균주(들)에 의해 감염되거나 감염된 것으로 생각된 후 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 대상체가 박테리아 감염과 연관된 임의의 징후 또는 증상을 나타내기 전에 그러나 환자가 건강 관리 환경, 예컨대 수술 절차 후 배합물의 예방학적 투여에서 병원균성 박테리아 균주(들)에 잠재적으로 노출된 후에 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 박테리아 감염과 연관된 징후 또는 증상의 예는 열, 염증, 종창, 토하기, 피로, 경련, 기침, 재채기, 호흡기병, 설사, 수막염, 두통, 관절 통증, 몸살, 물집, 발진, 구역, 오한, 현기증, 졸음, 불면, 구토, 피부 자극, (예를 들어, 눈, 위장관, 부비강 또는 호흡계에서의) 과도한 점액 생성, 궤양, 피부 손실, 탈모, 괴사 및 장기 부전을 포함한다.
치료 방법은 투약 섭생에 따라 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 투약 섭생은 단일 용량 또는 복수 용량에 따른 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 복수 용량은 특정한 간격으로, 예컨대 1일 1회(약 24시간마다 1회), 1일 2회(약 12시간마다 1회), 1일 3회(약 8시간마다 1회) 또는 1일 4회(약 6시간마다 1회) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 8시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 12시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 대상체가 박테리아 감염(들)에 대해 무증상일 때까지 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 약 300㎎ 내지 약 1000㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 500㎎ 내지 약 1500㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 약 250㎎ 내지 약 500㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 250㎎ 내지 약 500㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 500㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 500㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 약 1000㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 1000㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여된다.
β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 유일한 약제학적 활성 성분이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 이러한 배합물 및 조성물은 약제학적 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.
β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 이러한 배합물 및 조성물은 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등), 및 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진 배합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존을 임의로 함유할 수 있다.
β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 유일한 약제학적 활성 성분이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 이러한 배합물 및 조성물은 약제학적 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있고/있거나, 제품 프리막신(등록상표)의 형태의 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.
β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은, 이미페넴이 충분한 항생 효과를 가지게 하는 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양과 함께, 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 이러한 배합물 및 조성물은 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등), 및 부활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있고/있거나, 제품 프리막신(등록상표)의 형태의 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어지진 배합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존을 임의로 함유할 수 있다.
유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "본질적으로 이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등)의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 투여되는 것을 제공할 수 있다.
유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 환자에게 투여되는 유일한 약제학적 활성제가 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 항생 활성을 가지는 화합물 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 임의의 약제학적 활성제의 투여는 제제에 필요한 불활성 성분의 투여를 통상적으로 포함하는 적절한 약제학적 조성물에서의 이들의 투여를 요한다. 유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 활성제의 제제에 필요한 임의의 및 모든 불활성 성분의 투여를 요한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 투여되는 것을 제공할 수 있다.
유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "본질적으로 이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은, 이미페넴이 원하는 항박테리아 효과를 달성하게 하는 실라스타틴의 양과 함께, 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등)의 투여를 임의로 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 투여되고/되거나, 프리막신(등록상표) 제품의 형태의 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있는 것을 제공할 수 있다.
유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 이미페넴이 원하는 항박테리아 효과를 달성하게 하는 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양 이외에 환자에게 투여되는 유일한 약제학적 활성제가 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물의 투여를 의미한다. 임의의 약제학적 활성제의 투여는 제제에 필요한 불활성 성분의 투여를 통상적으로 포함하는 적절한 약제학적 조성물에서의 이들의 투여를 요한다. 유효량의 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 "이루어진" 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 활성제의 제제에 잎요한 임의의 및 모든 불활성 성분의 투여를 포함한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물의 투여에 의한 이를 필요로 하는 대상체에서의 박테리아 감염의 치료 방법은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 투여되고/되거나, 프리막신(등록상표) 제품의 형태의 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있는 것을 제공할 수 있다.
박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 유일한 약제학적 활성 성분이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 포함한다. 임의의 질환의 치료를 위한 임의의 화합물의 용도는 제제에 필요한 임의의 및 모든 불활성 성분을 통상적으로 또한 포함하는 적절한 약제학적 조성물에서의 모든 약제학적 활성제(들)의 존재를 요한다. 따라서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물은 화합물 1 및 설박탐의 제제에 존재하는 임의의 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 포함한다. 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 임의로 포함한다.
박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도는 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등), 및 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 포함할 수 있다. 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 유일한 약제학적 활성 성분이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 임의의 질환의 치료를 위한 임의의 화합물의 용도는 제제에 필요한 임의의 및 모든 불활성 성분을 통상적으로 포함하는 적절한 약제학적 조성물에서의 모든 약제학적 활성제(들)의 존재를 요한다. 따라서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물은 화합물 1, 설박탐, 이미페넴 및 실라스타틴의 제제에 존재하는 임의의 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 포함한다. 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "이루어진" 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 프리막신(등록상표) 제품의 형태의 이미페넴/실라스타틴을 추가로 또한 포함할 수 있다.
박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 β-락타마제 저해제인 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은, 이미페넴이 충분한 항박테리아 효과를 가지게 하는 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합된, 존재하는 유일한 β-락타마제 저해제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 존재하는 유일한 항생 활성을 가지는 화합물이 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 배합물 및 약제학적 조성물을 의미한다. 박테리아 감염의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 및 조성물의 용도는 β-락타마제 저해제가 아닌 다른 약제학적 활성제 또는 항생 활성을 가지는 화합물(예를 들어, 진균제, 항히스타민제, 소염 화합물 등), 및 불활성 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 계면활성제 등을 임의로 포함할 수 있다. 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물 및 조성물은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품, 예컨대 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있고, 프리막신(등록상표) 제품의 형태의 이미페넴/실라스타틴을 추가로 또한 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 "본질적으로 이루어진" 배합물 또는 약제학적 조성물은 임의의 추가적인 항생제 또는 β-락타마제 저해제, 예컨대 아미노글라이코사이드, 스펙티노마이신, 마크롤라이드, 케토라이드, 스트렙토그라민, 옥사졸리디논, 테트라사이클린, 플루오로퀴놀린, 쿠마린 항생제, 글라이코펩타이드, 리포글라이코펩타이드, 나이트로이미다졸, 안사마이신, 페니콜, 무피로신, 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 테조박탐, 아비박탐, 클라불론산, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489(화이자/와이어스), BAL0029880(바셀레아) 및/또는 렐레박탐(MK-7655)을 함유하지 않을 수 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 훨씬 또 다른 양태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
훨씬 또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 훨씬 또 다른 양태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 500㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 500㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 훨씬 또 다른 양태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 1000㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어 다양한 제제, 리포솜 중의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 화합물을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포이물흡수가 공지되어 있고, 본 개시내용의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법은 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 폐, 비강내, 눈내, 경막외 및 경구(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 흡입(예를 들어, 미세하게 분산된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법(예를 들어, 미세하게 분산된 분말로서)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 경장 또는 비경구일 수 있다. 특정한 실시형태에서, 비경구 도입은 근육내, 피하, 정맥내, 혈관내, 직장 투여를 위한 좌제로서 및 심막내 투여를 포함한다.
투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 용량의 전신 전달을 제공한다. 전신 전달은 예를 들어 피하, 정맥내 또는 근육내를 포함한다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 점적주사 또는 볼루스 주사에 의해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 정맥내 점적주사에 의해 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 5분 내지 약 4시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 1시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 2시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 3시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 5분 내지 약 30분의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 30분 내지 약 1시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 2시간 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 이미페넴/실라스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 2시간 반 내지 약 3시간의 기간에 걸쳐 점적주사된다.
일 실시형태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여되고, 점적주사는 대략 3시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
일 실시형태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 500㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 500㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여되고, 점적주사는 대략 3시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
일 실시형태에서, 약 500㎎의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1000㎎의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약 1000㎎의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6시간마다 적어도 1회 박테리아 감염을 가지는 대상체에게 투여되고, 점적주사는 대략 3시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동일한 제제로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개의 제제로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박테리아 감염을 겪는 대상체에게 동시에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박테리아 감염을 겪는 대상체에게 연속하여 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동일한 투여 경로를 통해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상이한 투약 스케줄로 및/또는 상이한 투여 경로를 통해 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 대상체에 대한 투여 후의 시점에 박테리아 감염을 겪는 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 대상체에 대한 투여 후의 시점에 박테리아 감염을 겪는 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 투여와 연관된 초기 항박테리아 반응을 달성한 후 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 용량은 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 제1 용량의 투여와 연관된 초기 항박테리아 반응을 달성한 후 투여된다.
상기 실시형태들 중 임의에서, 청구된 배합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 설박탐 성분은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)으로 판매되는 배합물 제품을 투여함으로써 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 종래의 약제학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도에 의도되는 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미료, 향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 절차에 따라 제제화될 수 있는 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 반드시 변할 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 투여에 의도되는 제제는 일반적으로, 전체 조성물의 약 5 내지 약 98중량%로 변할 수 있는 부형제의 적절하고 편리한 양과 배합되는, 예를 들어 0.5㎎ 내지 4g의 활성제를 함유할 것이다. 단위 제형은 일반적으로 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투약량 섭생에 대한 추가의 정보를 위해, 독자는 문헌[Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]의 25.3장을 참조한다.
상기 기재된 바대로, 특정한 질환 상태의 치료학적 또는 예방학적 치료에 필요한 용량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 병의 중증도에 따라 반드시 변할 것이다. 바람직하게는, 1-50㎎/㎏의 범위의 1일 용량이 이용된다. 따라서, 최적 투약량은 임의의 특정한 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 화합물 1은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 합성은 WO 13/150296(이의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함됨)의 실시예 10에 기재되어 있다. 설박탐 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 배합물 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 형태로 상업적으로 구입 가능하다. 설박탐의 합성은 당해 분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Volkmann, et al., Efficient Preparation of 6,6-dihalopenicillanic acids. Synthesis of Penicillanic Acid S,S-dixoide (Sulbactam), J. Org. Chem., 47(17):3344-3345 (1982)](이의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함됨)을 참조한다.
실시예
실시예
1:
설박탐
대
유나신(등록상표)의
생물학적 활성
최소 저해 농도(Minimum Inhibitory Concentration; MIC)를 임상 및 실험실 표준 위원회(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI) 가이드라인에 따라 브로쓰 미량희석 방법에 의해 결정하였다. Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically (10th Ed. (2015)) M07-A10. 설박탐의 활성을 에이. 바우마니(n=60) 임상 단리물의 패널에 대해 평가하였다. 패널을 모든 클래스(A, B, C 및 D)의 다양한 β-락타마제에 의해 발생한 β-락탐 내성 단리물에 의해 농후화시켰다. MIC를 CLSI 가이드라인에 따라 결정하고, MIC50 및 MIC90 값을 단리물 집단에 대해 계산하였다. 항온처리 후, 가시적인 성장을 막는 약물의 최저 농도를 MIC로 기록하였다. CLSI 가이드라인에 따라 실험실 품질 관리 균주 및 한정된 MIC 스펙트럼을 가지는 상업적으로 구입 가능한 대조군 화합물의 사용에 의해 검정의 성능을 모니터링하였다.
최근의(2006년 후) 병원 감염으로부터의 에이. 바우마니의 60개의 지리적으로 다양한 균주를 설박탐 단독, 유나신(등록상표)(1:2 비율의 설박탐:암피실린) 및 5개의 대조군 화합물에 대한 이의 감수성에 대해 시험하였다. 표 1에 기재된 바대로, 이들 균주에 대한 설박탐의 고유 항박테리아 활성은 0.5 내지 64㎍/㎖ 초과의 범위였다. 유나신(등록상표)은 1 내지 32㎍/㎖ 초과의 활성의 범위로 약 2배 덜 효과적이었다. 이것은, 시험된 각각의 농도에서의 어느 한 약물에 대한 감수성 균주의 수의 비교가 이루어질 때 예시된 바와 같은, 이전의 연구와 일치하게, 유나신의 항박테리아 활성이 설박탐 성분으로 인한 것이라는 것을 나타낸다(도 1).
실시예
2:
유나신
(등록상표) 대
설박탐
단독에 대한
MIC에
미치는 암피실린의 영향
MIC를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 설박탐 + 화합물 1 및 암피실린(유나신(등록상표)) + 화합물 1과 배합된 설박탐에 대해 결정하였다. 배합물 둘 다에서 투여된 설박탐의 전체 양이 동등하도록 유나신(등록상표)의 용량을 결정하였다. 결과는 유나신(등록상표)의 활성이 오로지 유효성에 대해 설박탐 성분에 따라 달라지고, 암피실린이 에이. 바우마니를 치료하는 데 있어서 효능에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다. 도 2를 참조한다.
실시예
3: 최근의 임상
단리물에서의
설박탐
+ 화합물 1에 대한
MIC의
감소
설박탐 + 화합물 1의 배합물에 대한 MIC를 전체 825개의 최근의 임상 에이. 바우마니 단리물에 대해 실시예 1에서의 절차에 따라 결정하였다. 하기 기재된 바대로, 배합물은 모든 단리물에 대해 4㎍/㎖의 MIC90을 가지고, 이것은 예상된 중단점이다.
실시예
4: 에이.
바우마니
감염에 대한
설박탐
+ 화합물 1 최고의
배합물
파트너
MIC90를 에이. 바우마니의 196개의 현대의 임상 단리물의 세트에 대해 다수의 일반 항생제 + 화합물 1의 배합물에 대해 결정하였다. 표 3에 기재된 바대로, 설박탐 + 화합물 1은 CLSI 중단점보다 낮은 MIC90을 가지는 시험된 유일한 배합물이었다. 설박탐 + 화합물 1 중단점이 2의 암피실린:설박탐(2:1) 중단점에 기초하여 예측된다는 것에 주목한다.
각각의 시험된 배합물에 대해 MIC의 그래프 분석에 대해 도 3을 참조한다.
실시예
5:
생체내
활성
아시네토박터 바우마니 호중구감소성 감염 모델. 에이. 바우마니에 대한 활성을 회복하는 화합물 1의 능력을 호중구감소성 마우스 넓적다리 및 폐 감염 모델에서 연구하였다. 간단히 말하면, 실험적 감염 전에 4일(150㎎/체중(㎏)) 및 1일(100㎎/㎏)에 복강내로 사이클로포스파마이드를 주사함으로써 CD-1 마우스는 호중구감소증이 되었다. 넓적다리 모델에 대해 1x106 CFU 또는 폐 모델에 대해 1x107CFU의 목표 접종원을 달성하기 위해 미드-로그 배양물에 의해 마우스를 감염시켰다. 5마리의 동물의 군은 각각 감염 후 2시간에 시작하는 q3h 섭생에서 매일 8회 설박탐 단독 또는 4:1 비율의 설박탐 + 화합물 1 중 어느 하나의 피하 주사를 받았다. 효율을 치료의 시작 후 24시간에 결정하였다. 조직을 제거하고 칭량하고 균질화하고, 분취량을 5% 양 혈액/50㎍/㎖ 겐타마이신을 함유하는 트립신 대두 한천 플레이트에 플레이팅하고 CFU 결정을 위해 37℃에서 밤새 항온처리하였다.
설박탐 혈장 노출이 모델 시스템 둘 다에서 24시간 동안 시험관내 MIC 초과일 때에도, 화합물 1은 설박탐 단독에 의한 효능을 나타내지 않은 에이. 바우마니의 단리물의 활성을 회복하는 것으로 나타났다. 도 4에 도시된 바대로, AmpC, OXA-66, OXA-72 및 TEM-1을 함유하는 에이. 바우마니 단리물에 대한 배합물의 효능은 평균 델타 logCFU ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
실시예
6: 부르콜데리아
에
대한 효율
유비저의 급성 쥣과 모델에서 비. 슈도말레이 임상 단리물(균주 K96243, 설박탐:화합물 1 MIC = 1㎎/ℓ)에 대한 설박탐:화합물 1의 생체내 활성을 평가하였다. K96243의 치사 시험감염을 Balb/c 마우스에 비강내로 투여하고, 치료를 시험감염 후 4시간에 개시한 후, 연속 6일 동안 투약하였다(표 4). 비히클만을 받은 동물은 일반적으로 연구의 처음의 3일 내에 감염에 쓰려졌다(도 3). 잠재적 재발에 대해 평가하기 위한 투약, 및 병원균의 박멸을 확인하기 위한 조직 수확 후 39일 동안 생존자를 모니터링하였다. 모든 연구에 대해, 독시사이클린 및 시프로플록사신은 양성 효능 대조군으로서 작용하였다. 이 바이오쓰리트(biothreat) 병원균에 대한 설박탐:화합물 1의 임의의 PK/PD 이해의 부재 하에, 초기 노출-효과 관계에 기초하여 선택된 용량은 MDR 아시네토박터 바우마니에 대해 호중구감소성 넓적다리 모델에서 확립되었다. 화합물 1 노출은 투약 간격의 40%에 대해 시간 > 2.5㎎/ℓ의 한계치 농도에서 목표되고, 설박탐 용량은 40-60% 시간 > 배합물의 MIC의 농도 범위(1㎎/ℓ)를 달성하도록 적정되었다. 도 5에 도시된 바대로, 설박탐:화합물 1을 가지는 치료군 둘 다는 독시사이클린 및 시프로플록사신보다 비. 슈도말레이 K96243에 대해 더 효과적이고, 60%의 생존율이 각각 독시사이클린 및 시프로플록사신에 대해 40% 및 30%에 대해 달성되었다. 도 5를 참조한다.
실시예
7:
엔테로박터라시아에아의
최근의 임상
단리물에서의
설박탐
+ 화합물 1에 대한 MIC의 감소
전체 59개의 최근의 엔테로박테리아세아에 임상 단리물에 대해 실시예 1에서의 절차에 따라 설박탐 + 화합물 1의 배합물에 대한 MIC를 결정하였다. 각각의 개별 균주에 대해 표 5에서 하기 기재되고 표 6에 요약된 바대로, 배합물은 모든 단리물에 대해 0.125㎍/㎖의 MIC90을 가진다. 도 6을 참조한다.
실시예
8: 피.
아에루기노사
및 에이.
바우마니의
600개의 최근의 임상 단리물에서의
설박탐
+ 화합물 1 +
이미페넴
/
실라스타틴
또는
메로페넴의
상승작용 활성
아시네토박터 바우마니 또는 슈도모나스 아기노사의 600개의 지리적으로 다양한 균주(각각 2012년, 2013년 및 2014년으로부터 각각의 병원균의 200개의 균주)를 이미페넴/실라스타틴(IPM) 또는 메로페넴(MER) 단독; 4㎍/㎖ 화합물 1의 존재 하의 이미페넴/실라스타틴 또는 메로페넴; 또는 각각 4㎍/㎖에서의 화합물 1 및 설박탐의 배합물의 존재 하의 이미페넴/실라스타틴 또는 메로페넴의 감수성에 대해 시험하였다. 표 7에 기재된 바대로, 이미페넴 또는 메로페넴의 고유 항박테리아 활성은 에이. 바우마니 및 피. 아에루기노사 둘 다에서 화합물 1의 첨가에 의해 훨씬 개선되었고, 에이. 바우마니에 대한 설박탐 및 화합물 1 둘 다의 첨가에 의해 상당히 증대되었지만, 이미페넴/화합물 1 또는 메로페넴/화학물 1에 대한 설박탐의 첨가는 이중 배합물 대 피. 아에루기노사의 활성을 변경되지 않았다. 이미페넴/실라스타틴 + 화합물 1의 이중 배합물은 박테리아 종 둘 다에 대해 메로페넴 + 화합물 1보다 우수하고, 이미페넴/실라스타틴/설박탐/화합물 1의 사중 배합물은 에이. 바우마니에서의 메로페넴/설박탐/화합물 1의 것보다 활성에서 측정 가능하게 우수하다. 에이. 바우마니 및 피. 아에루기노사 결과의 그래프 디스플레이에 대해 각각 도 7 및 도 8을 참조한다.
실시예
9: 에이.
바우마니
ARC5081에
대한
이미페넴과
배합된
설박탐:화합물
1의
시험관내
강화작용
설계. 임상 관련 농도의 이미페넴 존재 및 부재 하에 OXA-94, OXA-23 및 AmpC를 함유하는 에이. 바우마니 단리물에 대해 설박탐:화합물 1의 시험관내 활성을 평가하였다. 24시간의 기간에 걸쳐 설박탐, 화합물 1 및 이미페넴의 다양한 노출에 대한 박테리아 반응을 평가하기 위해 시험관내 중공 섬유 감염 모델(Hollow-Fiber Infection Model; HFIM)에서 정상 상태 변동 유리 약물 농도를 모의하였다. 화합물은 1시간 점적주사를 통해 시스템에 투여되고, 2시간의 반감기로 유사용적측정으로 청소되었다. 모든 배합물에 대해 QID(q6h) 섭생을 평가하였다. 모든 배합물에 대한 MIC는 표 8에 요약되어 있다. 50% T>4㎍/㎖의 MIC의 PK/PD 종점을 달성하는 것과 일치하는 모든 설박탐 섭생에 10㎍/㎖의 목표 Cmax를 이용하였다(표 xy). 50% T>4㎍/㎖의 MIC의 PK/PD 종점을 달성하는 것과 일치하는 모든 이미페넴 섭생에 10㎍/㎖의 목표 Cmax를 또한 이용하였다. 모든 경우에, 임의의 하나의 물질의 노출은 Cmax 농도 초과 또는 근처의 개별 MIC로 단독으로 효능을 달성하기에 부적절하였다. 화합물 1은 각각의 실험의 용량 범위에 걸쳐 1 내지 8㎍/㎖로 적정되었다. 대략 15㎖의 박테리아(접종원 약 5x105 CFU/㎖)를 성장의 대수기 동안 개시된 화합물(들)의 용량 투여로 셀룰로스 중공 섬유 카트리지에서 성장시켰다. 실제 약물 노출 및 전체 박테리아 부담을 결정하기 위해 연속 샘플을 수집하였다. 24시간에, 내성 박테리아 집단을 결정하기 위해 약물 보충된 플레이트에 샘플을 또한 플레이팅하였다.
방법. 중공 섬유 카트리지를 실험의 기간 동안 항온처리기에서 37℃에서 유지시켰다. 다양한 시점에서 중공 섬유 카트리지의 초과 모세관 공간으로부터 샘플링(500㎕)함으로써 박테리아 부담(CFU/㎖)을 연속하여 평가하였다. 모든 실험에서 모의된 약물 노출을 결정하기 위해 24시간 기간에 걸쳐 연속 PK 샘플(200㎕)을 또한 수집하였다. 모의된 농도-시간 프로필을 확인하기 위해 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)에 의해 PK 샘플을 평가하였다. 박테리아 샘플을 희석(연속 10배 희석)하고, 전체 집단을 셈하기 위해 혈액 한천 플레이트에서 플레이팅하였다. 감소한 감수성의 상이한 규모를 가지는 단리물을 검출하기 위해, 한천 플레이트를 약물에 의해 보충하였다. 약물 비함유 혈액 한천 플레이트를 24시간 동안 항온처리하고, 약물 보충된 플레이트를 37℃에서 (필요한 경우) 72시간까지 동안 항온처리한 후 콜로니 형성 단위를 가시적으로 셈했다. 5% 양 혈청이 보충된 Mueller Hinton Agar을 사용하여 약물 보충된 혈액 한천 플레이트를 만들었다. 24시간 박테리아 샘플의 연속 10배 희석물을 약물 보충(4㎍/㎖ 설박탐, 4㎍/㎖ 화합물 1 및 8㎍/㎖ 이미페넴)된 혈액 한천 플레이트에서 플레이팅하고, 37℃에서 72시간 동안 항온처리하였다. 약물 보충된 플레이트로부터의 임의의 생성된 콜로니를 혈액 한천 플레이트에서 계대배양하고, 사중 배합물에 대해 MIC의 변화에 대해 시험하였다. 문헌 임상 및 실험실 표준 위원회(CLSI) 가이드라인의 가이드라인에 따라 브로쓰 미량희석 방법을 이용하여 각각의 단리물의 MIC를 결정하였다. Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically (10th Ed. (2015)) M07-A10.
결과. 설박탐:화합물 1 및 이미페넴:설박탐:화합물 1에 대한 노출 후 박테리아 부담 시간경과가 각각 도 9 및 도 10에 도시되어 있다. 10㎍/㎖ QID의 Cmax를 가지는 설박탐의 섭생은 최소 사멸을 발생시키고, 동등한 PK 노출에서 이미페넴의 첨가에 의해 크게 영향을 받지 않았다. 그러나, 화합물 1의 첨가는 24시간에 박테리아 재성장의 증거 없이 2㎍/㎖만큼 낮은 Cmax 농도에서 신속한 살균 반응을 발생시켰다. 관찰된 상승작용은 화합물 1 단독의 MIC보다 상당히 낮게(128㎍/㎖), 통상적으로 충분한 β-락타마제 저해에 필요한 것보다 낮은 농도에서 발생했다.
실시예
10:
설박탐
및 유나신(암피실린 및 설박탐의 2:1 배합물)은 에이. 바우마니에서와 동일한 정도로 이미페넴 및 화합물 1을 강화시킨다.
전체 게놈 서열분석에 의해 결정된 바대로 다양한 β-락타마제 함량을 가지는 에이. 바우마니의 20개의 다양한 최근의 균주를 이미페넴, 설박탐, 화합물 1 또는 유나신(UNA) 단독에 대해 또는 배합에서 민감도에 대해 시험하였다. 설박탐 및 유나신은 각각의 배합물에서 동일한 효과를 가졌다. 독특한 β-락타마제 함량을 가지는 20개의 균주를 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 MIC를 결정하였다. 결과(표 10)는 이것이 배합물의 활성에 영향을 미치는 유나신 생성물에서의 유일한 설박탐이라는 것을 보여주는데, 왜냐하면 이들이 둘 다 동등효력이고 유나신에서의 암피실린에 의해 이익이 얻어지지 않기 때문이다.
실시예
11:
엔테로박터라시아에아의
최근의 임상
단리물에서의
설박탐
+ 화합물 1 +
이미페넴의
상승작용 활성
전체 59개의 최근의 엔테로박테리아세아에 임상 단리물(실시예 7에 기재된 것과 동일한 단리물)에 대해 실시예 1에서의 절차에 따라 설박탐 + 화합물 1 + 이미페넴의 배합물에 대한 MIC를 결정하였다. 표 12에서 하기 요약된 바대로, 배합물은 단리물에 대해 0.008㎍/㎖의 MIC90을 가진다.
실시예
12: 다른 β-
락타마제
저해제 화합물 +
설박탐
+
이미페넴에
대한 설박탐 + 화합물 1 +
이미페넴의
배합물의
비교
MIC를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 이미페넴 + 설박탐 + 하기 β-락타마제 저해제 중 하나의 배합물에 대해 결정하였다:
이미페넴/실라스타틴, 설박탐 및 MK7655의 사중 배합물 또는 WO2013149121A1로부터의 전형 화합물을 아시네토박터 바우마니의 최근의 단리물의 큰 패널(n = 598)에 대해 시험하였다. 결과(표 13)는 화합물 1 + 설박탐 + 이미페넴/실라스타틴의 유일한 배합물이 에이. 바우마니 단리물의 패널에 대해 활성을 회복하는 데 효과적이라는 것을 보여준다.
Claims (103)
- 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물. - 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제로 본질적으로 이루어진 배합물. - 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 본질적으로 이루어진 배합물. - 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 배합물. - 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 이루어진 배합물. - 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 이루어진 배합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 나트륨염 또는 칼슘염의 형태인, 배합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐은 나트륨염의 형태인, 배합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 배합물.
- 제9항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(Unasyn)(등록상표), 세피나(Cefina)-SB(등록상표), 설퍼라존(Sulperazone)(등록상표), 설타미실린(Sultamicillin)(등록상표) 또는 박페라존(Bacperazone)(등록상표)인, 배합물.
- 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로 본질적으로 이루어진, 방법. - 제11항에 있어서, 유효량의 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로 이루어진, 방법. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 나트륨염의 형태인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 칼슘염의 형태인, 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐은 나트륨염의 형태인, 방법.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 항생제 배합물 제품 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 일부인, 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료에 내성인, 방법.
- 제11항 또는 제10항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 다중 약물 내성 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 아시네토박터 종(Acinetobacter spp .) 병원균, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 부르콜데리아 종(Burkholderia spp .) 병원균, 예컨대, 부르콜데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)에 의해 발생한, 방법.
- 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 아시네토박터 종, 피. 아에루기노사 또는 엔테로박테리아세아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 아시네토박터 종, 피. 아에루기노사 또는 엔테로박테리아세아에 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 아시네토박터 종, 피. 아에루기노사 또는 엔테로박테리아세아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제30항에 있어서, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 아시네토박터 종, 피. 아에루기노사 또는 엔테로박테리아세아에 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 감염은 아시네토박터 바우마니에 의해 발생한, 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 아시네토박터 종, 피. 아에루기노사 또는 엔테로박테리아세아에 감염은 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 병원균에 의해 발생한, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 하나 이상의 병원균은 하나 이상의 클래스 A, C 및/또는 D β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 본질적으로 이루어진 배합물. - 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 본질적으로 이루어진 배합물. - 제35항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진, 배합물. - 제37항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 이루어진, 배합물. - 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개의 투여를 위한 것인, 배합물.
- 제35항에 있어서, 상기 배합물은, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물인, 배합물. - 제40항에 있어서, 상기 배합물은, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 이루어진 약제학적 조성물인, 배합물. - 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 배합물.
- 제42항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)인, 배합물.
- 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항생제에 내성인 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것인, 배합물.
- 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 하나 이상의 박테리아는 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료에 내성인, 배합물.
- 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 감염은 하나 이상의 다중 약물 내성 박테리아에 의해 발생한, 배합물.
- 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 감염은 엔테로박테리아세아에 병원균에 의해 발생한, 배합물.
- 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 아시네토박터 종 병원균, 예컨대, 에이. 바우마니에 의해 발생한, 배합물.
- 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 피. 아에루기노사 병원균에 의해 발생한, 배합물.
- 제35항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 부르콜데리아 종 병원균, 예컨대, 비. 슈도말레이에 의해 발생한, 배합물.
- 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 배합물.
- 제51항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는, 배합물.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는, 배합물.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는, 배합물.
- 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 배합물. - 제55항에 있어서, 상기 배합물은 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물인, 배합물. - 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개의 투여를 위한 것인, 배합물.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 배합물.
- 제58항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 나트륨염 또는 칼슘염의 형태인, 배합물.
- 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐은 나트륨염의 형태인, 배합물.
- 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 배합물.
- 제61항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)인, 배합물.
- 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미페넴은 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 1수화물이고, 상기 실라스타틴은 나트륨(Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[(S)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미도]-2-헵타노에이트인, 배합물.
- 제63항에 있어서, 상기 이미페넴 및 실라스타틴은 배합물 제품 프리막신(Primaxin)(등록상표)의 형태인, 배합물.
- 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제65항에 있어서, 유효량의 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유효량의 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유효량의 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로 본질적으로 이루어진, 방법. - 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 나트륨염의 형태인, 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 칼슘염의 형태인, 방법.
- 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐은 나트륨염의 형태인, 방법.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 항생제 배합물 제품 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)의 일부인, 방법.
- 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미페넴은 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 1수화물이고, 상기 실라스타틴은 나트륨(Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[(S)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미도]-2-헵타노에이트인, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 항생제에 내성인 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료에 내성인, 방법.
- 제65항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 다중 약물 내성 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 아시네토박터 종 병원균, 예컨대, 아시네토박터 바우마니에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 부르콜데리아 종 병원균, 예컨대, 부르콜데리아 슈도말레이에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 엔테로박테리아세아에에 의해 발생한, 방법.
- 제65항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는, 방법.
- 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 배합물. - 제85항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 본질적으로 이루어진, 배합물. - 제85항에 있어서, 상기 배합물은, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물인, 배합물. - 제87항에 있어서, 상기 배합물은, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 하기 β-락타마제 저해제:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제, 및 임의로 암피실린 또는 세포페라존으로 이루어진 약제학적 조성물인, 배합물. - 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 상기 이미페넴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 실라스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 별개의 투여를 위한 것인, 배합물.
- 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 설박탐 + 암피실린 또는 세포페라존 배합물 제품의 일부인, 배합물.
- 제86항에 있어서, 상기 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 유나신(등록상표), 세피나-SB(등록상표), 설퍼라존(등록상표), 설타미실린(등록상표) 또는 박페라존(등록상표)인, 배합물.
- 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미페넴은 (5R,6S)-3-[[2-(폼이미도일아미노)에틸]티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 1수화물이고, 상기 실라스타틴은 나트륨(Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[(S)-2,2-다이메틸사이클로프로판카복스아미도]-2-헵타노에이트인, 배합물.
- 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항생제에 내성인 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한, 배합물.
- 제85항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 하나 이상의 박테리아는 β-락타마제 저해제의 부재 하에 설박탐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료에 내성인, 배합물.
- 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 감염은 하나 이상의 다중 약물 내성 박테리아에 의해 발생한, 배합물.
- 제95항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 아시네토박터 종 병원균, 예컨대, 아시네토박터 바우마니에 의해 발생한, 배합물.
- 제95항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 부르콜데리아 종 병원균, 예컨대, 비. 슈도말레이에 의해 발생한, 배합물.
- 제95항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 피. 아에루기노사에 의해 발생한, 배합물.
- 제95항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 엔테로박테리아세아에에 의해 발생한, 배합물.
- 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 하나 이상의 β-락타마제를 발현하는 하나 이상의 박테리아에 의해 발생한, 배합물.
- 제100항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 A β-락타마제를 발현하는, 배합물.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 C β-락타마제를 발현하는, 배합물.
- 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 박테리아는 하나 이상의 클래스 D β-락타마제를 발현하는, 배합물.
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