BR112017010132B1 - Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes - Google Patents
Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes Download PDFInfo
- Publication number
- BR112017010132B1 BR112017010132B1 BR112017010132-7A BR112017010132A BR112017010132B1 BR 112017010132 B1 BR112017010132 B1 BR 112017010132B1 BR 112017010132 A BR112017010132 A BR 112017010132A BR 112017010132 B1 BR112017010132 B1 BR 112017010132B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- sulbactam
- compound
- imipenem
- Prior art date
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 133
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 132
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 553
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims abstract description 309
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 309
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 63
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims abstract description 55
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 112
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 claims description 94
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 claims description 83
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 48
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 35
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 35
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims description 26
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 26
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 15
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 15
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 15
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract description 240
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 105
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 110
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 56
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 229940020930 unasyn Drugs 0.000 description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 27
- -1 Primaxin® Chemical compound 0.000 description 25
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 24
- WIKQLQXZUYAZQC-KYNIKAHCSA-N (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(6r,7r)-7-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabic Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 WIKQLQXZUYAZQC-KYNIKAHCSA-N 0.000 description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 description 22
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 18
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 14
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 12
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 12
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 12
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 11
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 11
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound O.O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NC1CCNCC1 TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 6
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 5
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 5
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 5
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 5
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229950011310 relebactam Drugs 0.000 description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- ACQFJWSLWQLLIA-PLWQYUFKSA-N (1e,5s,8as,8br)-1-ethylidene-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydroazeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1CCC[C@@H]2[C@@H]3C(=C\C)/C(=O)N3C(C(O)=O)=C12 ACQFJWSLWQLLIA-PLWQYUFKSA-N 0.000 description 4
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 4
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 4
- 108010004718 Lipoglycopeptides Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 4
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 4
- SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NC1CCNCC1 SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 4
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 4
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 4
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 4
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 4
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 4
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 4
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 4
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- RFSWVJXWZXQOSW-ZDFSRXSCSA-M sodium;(5r,6z)-6-(6,8-dihydro-5h-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1COCC2=NC(/C=C3/C(=O)N4[C@@H]3SC=C4C(=O)[O-])=CN21 RFSWVJXWZXQOSW-ZDFSRXSCSA-M 0.000 description 4
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 4
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 4
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 4
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 3
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 3
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000027499 body ache Diseases 0.000 description 3
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 2
- 241000423294 Burkholderia pseudomallei K96243 Species 0.000 description 2
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- BISPBXFUKNXOQY-RITPCOANSA-N [(2s,5r)-2-carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)[C@@H]1C(C)=C[C@H]2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 BISPBXFUKNXOQY-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(O)C(O)=O RUVFIDKLDALOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034950 Acinetobacter Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029329 Acinetobacter infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008326 Cervicitis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059482 Neutropenic infection Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010058889 Plague sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010439 acute gonococcal cervicitis Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 208000028320 gonococcal cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009430 pneumonic plague Diseases 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 201000008011 septicemic plague Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A presente invenção refere-se a combinações de um inibidor de β-lactamase com sulbactam e, opcionalmente, imipenem/cilastatina. As combinações são úteis para o tratamento de infecções bacterianas, incluindo infecções causadas por organismos resistentes a fármacos, incluindo patógenos resistentes a múltiplos fármacos. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação do composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente imipenem/cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 62/080.667, depositado em 17 de novembro de 2014. O conteúdo do pedido provisório é incorporado por referência em sua totalidade neste documento.
[0002] A presente invenção refere-se a uma nova combinação do inibidor de β-lactamase (2S,5R)-2-carbamoil-3-metil-7-oxo-1,6- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-il sulfato de hidrogênio (composto 1) e sulbactam, composições farmacêuticas e métodos de uso. A presente invenção refere-se também a uma nova combinação do inibidor de β- lactamase (2S,5R)-2-carbamoil-3-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 3-en-6-il sulfato de hidrogênio (composto 1), sulbactam, e imipenem/cilastatina, composições farmacêuticas e métodos de uso. Além disso, a presente invenção refere-se a métodos terapêuticos para o tratamento de infecções bacterianas resistentes, incluindo infecções resistentes e multirresistentes a fármacos.
[0003] A comunidade internacional de doenças microbiológicas e infecciosas continua a expressar sérias preocupações de que a evolução contínua da resistência antibacteriana pode resultar em cepas bacterianas contra as quais os agentes antibacterianos atualmente disponíveis serão ineficazes. Tal ocorrência poderia resultar em considerável morbidade e mortalidade.
[0004] A eficácia das terapias atualmente disponíveis é limitada por cepas infecciosas altamente resistentes, tais como Staphylococcus aureus (MRSA) resistente à meticilina e as cepas multirresistentes a fármacos (MDR) de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, e outras Enterobacteriaceae. Tais bactérias resistentes são as principais causas de morbidade e mortalidade de pacientes. Helfand, β-lactams Against Emerging ‘Superbugs’: Progress and Pitfalls, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 1(4):559-571 (2008).
[0005] Acinetobacter baumannii tem emergido globalmente como causa de muitas infecções graves, tais como infecções do trato urinário, infecção de feridas e de área cirúrgica, bacteremia, meningite e infecções nosocomiais, incluindo pneumonia associada à ventilação mecânica (VAP). Lee, et al., Impact of Appropriate Antimicorbial Therapy on Mortality Associated with Acinetobacter baumannii Bacteremia, Clinical Infectious Diseases, 55(2):209-215 (2012); Yang, et al., Nosocomial meningitis Caused by Acinetobacter baumannii: Risk Factors and Their Impact on Patient Outcomes and Treatments, Future Microbiology, 7(6):787-793 (2012). A VAP é a mais frequente infecção por A. baumannii em pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI), com uma taxa de mortalidade de 25-75%. Chaari, et al., Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia: Epidemiology, Clinical Characteristics, and Prognosis Factors, Int. J. Infectious Diseases, 17(12):e1225-e1228 (2013). Cerca de 63% dos isolados de A. baumannii são considerados multirresistentes a fármacos (MDR), o que limita severamente as opções de tratamento e impulsiona a alta taxa de mortalidade. Karageorgopoulos, et al., Current Control and Treatment of Multi-Drug Resistant Acinetobacter Infections, Lancet, 8(12):751-762 (2008).
[0006] Um dos principais fatores da resistência dos MDR observado na clínica é a crescente prevalência de beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs). β-lactamases são enzimas que são secretadas por algumas bactérias e podem abrir o anel e-lactâmico de um antibiótico β- lactâmico e, assim, desativá-lo. Existem atualmente quatro classes de β-lactamases, denominadas Classe A, Classe B, Classe C e Classe D, na classificação de Ambler. β-lactamases de Classe A, Classe C e Classe D são inibidoras de serina- β-lactamase, enquanto as β- lactamases de Classe B são metalo-β-lactamases (MBLs). Bush & Jacoby, Updated Functional Classification of β-lactamases, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3):969-976 (Mar. 2010); Ambler, R.P., The Structure of Beta-Lactamases, Philos. Trans. R. Soc. London B; 289:321-331 (May 1980).
[0007] Para ajudar a melhorar a eficácia dos antibióticos β- lactâmicos, alguns inibidores deβ-lactamase foram desenvolvidos. No entanto, inibidores típicos de β-lactamase são, em muitos casos, insuficientes para combater a crescente diversidade de β-lactamases. A maior parte dos inibidores de β-lactamase atualmente disponíveis apresentam atividade principalmente contra certas enzimas de classe A, o que limita severamente sua utilidade. Além disso, novos inibidores de β-lactamase, tais como avibactam (aprovado nos EUA em 2015) e relebactam (MK-7655, ainda em ensaios clínicos) funcionam primariamente contra enzimas de Classe A e C, com mínima eficácia contra β-lactamases de Classe D. Bebrone, et al., Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy: Focus on β-lactamase Inhibition, Drugs, 70(6):651-679 (2010).
[0008] Sulbactam é o inibidor β-lactamase de Classe A 4,4-dióxido de ácido (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-thia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxílico. Além de ser um inibidor de β-lactamase, este também apresenta atividade intrínseca contra alguns agentes patogênicos, incluindo Acinetobacter baumannii. Atualmente, o sulbactam encontra- se comercialmente disponível nos Estados Unidos em combinação com ampicilina, comercializado sob o nome de Unasyn® e aprovado nos EUA para tratamento de infecções cutâneas, ginecológicas e intra- abdominais; também é vendido nos EUA como um agente oral Sultamicillin®. Adnan, et al., Ampicillin/Sulbactam: Its Potential Use in Treating Infections in Critically Ill Patients, Int. J. Antimicrobial Agents, 42(5):384-389 (2013). Clinicamente, Unasyn® tem sido usado para tratar VAP, bacteremia e outras infecções nosocomiais causadas por A. baumannii, embora a ampicilina não possua atividade contra o patógeno. No entanto, uma resistência significativa está emergindo na clínica. Jones, et al., Resistance Surveillance Program Report for Selected European Nations, Diagnostic Microbiology & Infectious Disease, 78(4): 429-436 (2011). Sulbactam também encontra-se comercialmente disponível em certas regiões do mundo em combinação com cefoperasona e é vendido como Cefina-SB®, Sulperazone® ou Bacperazone®, dependendo da região geográfica.
[0009] Embora o sulbactam seja ele próprio um inibidor de β- lactamase, este não apresenta atividade contra diversas β-lactamases clinicamente relevantes tais como TEM-1 e Klebsiella pneumonia carbapenemases (KPCs), além de não apresentar atividade contra a maior parte das β-lactamases de Classe C e Classe D. Vide Tabela 1. Este aumento da resistência significa que o sulbactam terá cada vez menos eficácia clínica para infecções por Acinetobacter spp..
[0010] Imipenem/cilastatina é um antibiótico de largo espectro com atividade contra muitos organismos Gram-negativos e Gram-positivos, inclusos, mas não limitados a, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Escheriachia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Clostridium spp., e Bifidobacterium spp., entre outros. Contudo, é crescente a resistência ao imipenem, especialmente em infecções por Pseudomonas aeruginosa. Vide, por exemplo, Lautenbach, et al., “Imipenem Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Emergence, Epidemiology and Impact on Clinical and Economic Outcomes”, Infect. Control Hospital Epidemiol., (2010) 31(1):47-53. Cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenêmicos tais como imipenem têm aumentado, e são associadas a estadias hospitalares mais longas, aumento nas despesas de saúde e maior mortalidade. Vide Liu et al., “Influence of Carbapenem Resistance on Mortality of Patients with Pseudomonas aeruginosa Infection: a MetaAnalysis”, Nature: Scientific Reports (2015), 5:11715.
[0011] Há uma necessidade clara e urgente de um tratamento para infecções causadas por infecções bacterianas resistentes e multirresistentes, que já apresentam elevada taxa de mortalidade e que se mostrarão ainda mais mortais à medida que a resistência aos tratamentos atuais crescer.
[0012] A presente invenção é relacionada a uma combinação de um inibidor de β-lactamase, composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A combinação é útil para o tratamento de Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e/ou Burkholderia spp., inclusas as infecções causadas por cepas resistentes a fármacos, incluindo A. baumannii multirresistente. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação do composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] A presente invenção é também relacionada a uma combinação de um inibidor de β-lactamase, composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A combinação é útil para o tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes patogênicos tais como Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e/ou Burkholderia spp., inclusas as infecções causadas por cepas resistentes aos medicamentos. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação do composto 1 inibidor de β-lactamase: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sulbactam: u um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; imipenem: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e cilastatina: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0014] A Figura 1 mostra uma comparação de sulbactam com Unasyn®. O sulbactam é mais ativo do que o Unasyn® (uma combinação de sulbactam e ampicilina em uma razão de 1: 2) contra um quadro de isolados clínicos de A. baumannii (n = 60, listados na Tabela 1).
[0015] A Figura 2 mostra a distribuição de MIC de isolados de A. baumannii para sulbactam + composto 1 e Unasyn® + composto 1, em que a quantidade de sulbactam administrada é a mesma para ambas as combinações testadas.
[0016] A Figura 3 mostra a diferença de MIC90 para diferentes combinações de antibiótico β-lactam + composto 1 contra 196 isolados contemporâneos de A. baumannii.
[0017] A Figura 4 mostra a restauração da eficácia do sulbactam com o composto 1 administrado em uma razão constante de 4: 1 em modelos neutropênicos de coxa e pulmão contra A. baumannii multirresistente.
[0018] A Figura 5 mostra o percentual de sobrevivência de camundongos infectados com uma dose letal de B. pseudomallei K96243 após 6 dias consecutivos de tratamento com ciprofloxacina, doxiciclina e sulbactam:composto 1.
[0019] A Figura 6 mostra que a adição do composto 1 ao sulbactam apresenta significativa sinergia em comparação a um painel de 59 isolados clínicos recentes de Enterobacteriaceae que contêm genes β- lactamase conhecidos.
[0020] A Figura 7 mostra a atividade relativa de imipenem ou meropenem com ou sem composto 1 a 4 μg/mL ou composto 1 + sulbactam (cada um a 4 μg/mL) contra 600 cepas de isolados clínicos recentes e diversos de Acinetobacter baumannii.
[0021] A Figura 8 mostra a atividade relativa de imipenem ou meropenem, com ou sem composto 1 a 4 μg/mL ou composto 1 + sulbactam (cada um a 4 μg/mL) contra 600 cepas de isolados clínicos recentes e diversas de Pseudomonas aeruginosa.
[0022] A Figura 9 mostra o tempo de carga bacteriana de um isolado de A.baumannii que contém OXA-94, OXA-23 e AmpC (ARC5081) seguindo um regime QID (q6h) de sulbactam com doses variadas de composto 1 em teste de fibra oca in vitro.
[0023] A Figura 10 mostra o tempo de carga bacteriana de um isolado de A.baumannii que contém OXA-94, OXA-23, e AmpC (ARC5081) seguido de um regime de QID (q6h) de sulbactam e imipenem com doses variadas de composto 1 em teste de fibra oca in vitro.
[0024] A presente invenção fornece uma combinação que compreende, consiste essencialmente de, ou consiste de, o composto 1 inibidor de β-lactamase: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui em diante referido como "a combinação dupla"). A combinação dupla é útil para o tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes patogênicos que incluem, mas não estão limitados a, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e/ou Burkholderia spp., inclusas as infecções causadas por cepas resistentes aos medicamentos.
[0025] A presente invenção é também relacionada a uma combinação de um inibidor de β-lactamase, composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (daqui em diante referida como "a combinação quádrupla"). A combinação quádrupla é útil para o tratamento de infecções bacterianas causadas por agentes patogênicos que incluem, mas não estão limitados a, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae e/ou Burkholderia spp., inclusas as infecções causadas por variedades resistentes aos medicamentos. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação que compreende, consiste essencialmente de, ou consiste do composto 1 inibidor de β-lactamase: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0026] Em uma modalidade, a combinação dupla compreende uma quantidade eficaz do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma segunda modalidade, a combinação dupla consiste essencialmente de uma quantidade eficaz do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma terceira modalidade, a combinação dupla consiste essencialmente de uma quantidade eficaz do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Em uma quarta modalidade, a combinação dupla consiste de uma quantidade eficaz do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma quinta modalidade, a combinação dupla consiste de uma quantidade eficaz do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Em qualquer uma das cinco modalidades acima, a quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, componente da combinação pode ser provida na forma de um produto de Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, em que a combinação contém ainda ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0027] Em qualquer modalidade da combinação dupla, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados separadamente ou concomitantemente. A administração separada do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inclui a administração sequencial do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer ordem administração. A administração concomitante do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inclui a coadministração do composto 1 e de sulbactam como parte de uma única composição farmacêutica, ou como duas composições farmacêuticas administradas simultaneamente durante pelo menos parte do período total de administração.
[0028] Uma modalidade da combinação quádrupla compreende uma quantidade eficaz de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma segunda modalidade, a combinação quádrupla consiste essencialmente de uma quantidade eficaz de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma terceira modalidade, a combinação quádrupla consiste essencialmente de uma quantidade eficaz do composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de imipenem ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Em uma quarta modalidade, a combinação quádrupla consiste de uma quantidade eficaz de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma quinta modalidade, a combinação quádrupla consiste de uma quantidade eficaz do composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma quantidade eficaz de imipenem ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Em qualquer uma das cinco modalidades acima, a quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, componente da combinação pode ser provida na forma de um produto de Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, em que a combinação contém ainda ampicilina ou cefoperazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Adicionalmente, para qualquer uma das modalidades descritas no presente parágrafo, a quantidade eficaz de imipenem e a quantidade eficaz de cilastatina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem estar presentes na forma do produto combinado Primaxin®.
[0029] Em qualquer modalidade da combinação quádrupla, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem ser administrados separadamente ou concomitantemente. A administração separada do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, inclui a administração sequencial de um ou mais componentes, em qualquer ordem de administração. A administração sequencial inclui administrar três ou menos de quatro componentes simultaneamente, seguida da administração dos demais componentes da combinação. A administração simultânea de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, inclui a coadministração do composto 1, sulbactam, imipenem e cilastatina como parte de uma única composição farmacêutica, ou como duas ou mais composições farmacêuticas que são administradas simultaneamente por pelo menos parte do período total de administração. Por exemplo, o composto 1 e o sulbactam podem ser formulados em uma formulação farmacêutica, e o imipenem e cilastatina podem ser formulados em conjunto em uma formulação farmacêutica separada e as duas formulações podem ser administradas sequencialmente, em qualquer ordem, com o período de administração opcionalmente sobreposto por um período, ou durante todo o tempo. Tipicamente, imipenem e cilastatina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são formulados em uma única composição farmacêutica e são administrados conjuntamente.
[0030] Farmaceuticamente Aceitável - A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que são, no âmbito da avaliação médica, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica, ou outro problema ou complicação, de maneira condizente com uma relação risco/benefício razoável.
[0031] Quantidade Eficaz - Conforme aqui empregada, a expressão "quantidade eficaz" em respeito ao "composto 1", "sulbactam" e/ou "imipenem" significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente para modificar significa e positivamente os sintomas e/ou condições a serem tratados (por exemplo, para fornecer uma resposta clínica positiva). A quantidade eficaz de um ingrediente ativo para utilização em uma composição farmacêutica variará com a condição particular a ser tratada, com a gravidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante, o(s) ingrediente(s) ativo(s) empregado(s), o(s) excipiente(s)/veículo(s) farmaceuticamente aceitáveis utilizados, e fatores semelhantes dentro do âmbito do conhecimento e especialidade do médico responsável. A dose exata vai depender da finalidade do tratamento e será determinável por um versado na técnica utilizando-se técnicas conhecidas (ver, por exemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding). Uma "quantidade eficaz de cilastatina" é a quantidade necessária para prevenir suficientemente a degradação do componente imipenem da combinação por enzimas deidropeptidase renais, de modo a permitir que uma quantidade eficaz de imipenem seja administrada ao paciente. Tipicamente, uma "quantidade eficaz de cilastatina" é aproximadamente o mesmo peso de cilastatina que o imipenem utilizado.
[0032] Sulbactam - Conforme utilizado neste documento, “sulbactam” refere-se a (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-ácido carboxílico 4,4-dióxido, que é a entidade química representada pela estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma física, como, por exemplo, cristalina ou amorfa. O termo “sulbactam” conforme utilizado neste documento inclui também as formulações comercialmente relevantes que contêm (2S,5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4- thia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-ácido carboxílico 4,4-dióxido, sal de sódio, incluindo produtos combinados que contêm sulbactam e ampicilina ou cefoperazona, ou sais dos mesmos, também referidos neste documento como “produto combinado de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona”. Para evitar dúvidas, os termos "sulbactam" e "produto combinado de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona" incluem, mas não estão limitados a, Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® e Bacperazone®.
[0033] Imipenem - conforme empregado neste documento, “imipenem” refere-se a ácido (5R,6S)-3-[[2-(formimidoilamino)etil]tio]-6- [(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, ou um sal e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em qualquer forma física, como, por exemplo, cristalina ou amorfa. Tipicamente, o termo "imipenem" refere-se a ácido (5R,6S)-3-[[2- (formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico monoidratado cristalino, mas sua forma anidra também está incluída no significado do termo. O termo "imipenem" também inclui quaisquer e todas as formulações comercialmente relevantes que contêm ácido (5R,6S)-3-[[2- (formimidoilamino)etil]tio]-6-[(R)-1-hidroxietil]-7-oxo-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, ou um sal e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, notadamente produtos combinados que contêm imipenem em adição a cilastatina. Posto que o imipenem é rapidamente degradado pela enzima renal desidropeptidase 1 quando administrado sozinho, este é sempre coadministrado com cilastatina, que é um inibidor da desidropeptidase. Assim, formulações comercialmente relevantes de "imipenem" incluem produtos que contêm pelo menos tanto imipenem como cilastatina, tais como Primaxin®, e equivalentes genéricos do mesmo.
[0034] Cilastatina - Tal como empregado neste documento, “cilastatina” refere-se a (Z)-7-[[(R)-2-amino-2-carboxietil]tio]-2-[(S)-2,2- dimetilciclopropanecarboxamido]-2-heptanoato, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em qualquer forma física, como, por exemplo, cristalina ou amorfa. Tipicamente, a cilastatina encontra-se na forma de um sal de sódio amorfo, mas todas as formas de sal e/ou formas hidratadas estão incluídas no do significado do termo.
[0035] “Imipenem/cilastatina” - conforme aqui empregado, refere-se à combinação de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Inclui também formulações comercialmente relevantes que contêm pelo menos tanto imipenem quanto cilastatina, tal como Primaxin®, e seus equivalentes genéricos.
[0036] O composto 1, sulbactam, imipenem e/ou cilastatina podem formar sais ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis estáveis e, nesses casos, a administração de um composto como um sal pode ser apropriada. Exemplos de sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, camnforsulfonato, colina, citrato, ciclo- hexil-sulfamato, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-nafthalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato, and undecanoato. Exemplos de sais básicos incluem sais de amônio; sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo- hexilamina e sais de N-metil-D-glucamina; e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina e assim por diante. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquil inferiores, tais como haletos de metilo, etilo, propilo e butil; sulfatos de dialquil, tais como sulfatos de dimetil, dietil, dibutil e diamil; sulfatos de diamil; haletos de cadeia longa, tais como haletos de decil, lauril, miristil e estearil; haletos de arialquil, tais como brometo de benzil e outros. Sais não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis são preferíveis, embora outros sais possam ser usados, por exemplo, no isolamento ou purificação do produto.
[0037] Os sais podem ser formados por meios convencionais, como, por exemplo, por reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal seja insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removidain vacuo, ou por liofilização ou troca dos ânions de um sal existente para outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
[0038] A síntese de formas oticamente ativas pode ser realizada por meio de técnicas convencionais de química orgânica bem conhecidas na técnica, como, por exemplo, por síntese a partir de matérias primas oticamente ativas ou por resolução de uma forma racêmica. Os racematos podem ser separados em enantiômeros individuais, utilizando-se procedimentos conhecidos (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: 3a Edição: autor J March, p104-107). Um procedimento adequado envolve a formação de derivados diastereoméricos por reação do material racêmico com um auxiliar quiral, seguida de separação, por exemplo, por cromatografia, dos diastereômeros e subsequente clivagem da espécie auxiliar. De forma semelhante, a atividade supracitada pode ser avaliada utilizando-se as técnicas de laboratório padrão referidas a seguir.
[0039] Os estereoisômeros podem ser separados utilizando-se técnicas convencionais, como, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser isolados por separação de um racemato, por exemplo, por cristalização fracionada, resolução ou HPLC. O diastereoisômeros podem ser isolados por separação em virtude das diferentes propriedades físicas do diastereoisômeros, por exemplo, por cristalização fracionada, HPLC ou cromatografia flash. Alternativamente, estereoisômeros particulares podem ser feitos por meio de síntese quiral de matérias-primas quirais em condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivatização, com um reagente quiral.
[0040] Quando um estereoisômero específico é fornecido (seja por separação, por síntese quiral ou por outros métodos), este é favoravelmente fornecido de forma substancialmente isolada a partir de outros estereoisômeros do mesmo composto. Em um aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular do composto 1 e/ou sulbactam pode conter menos de 30%, particularmente menos de 20%, e mais particularmente menos de 10% em peso de outros estereoisômeros do mesmo composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular do composto 1 e/ou sulbactam pode conter menos de 6%, particularmente menos de 3%, e mais particularmente menos de 2% em peso de outros estereoisômeros do composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular do composto 1 e/ou sulbactam pode conter menos de 1%, particularmente menos de 0,5%, mais particularmente menos de 0,3%, e ainda mais particularmente menos de 0,1% em peso de outros estereoisômeros do composto.
[0041] Deve ser entendido que, na medida em que o composto 1, sulbactam, impenem e/ou cilastatina definidos acima podem existir em formas tautoméricas, a invenção inclui em sua definição qualquer forma tautomérica que possua a atividade acima mencionada. Deste modo, a invenção refere-se a todas as formas tautoméricas do composto 1 e/ou sulbactam, quer explicitamente detalhadas na especificação, quer não.
[0042] Em um aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção ginecológica. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção do trato respiratório (RTI). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem se referir a uma doença sexualmente transmissível. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem se referir a uma infecção do trato urinário (ITU). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção complicada do trato urinário (cUTI). Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a exacerbação aguda de bronquite crônica (ACEB). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a otite média aguda. Em um aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a sinusite aguda. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção causada por bactérias resistentes a fármacos. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se à sepse relacionada ao cateter. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a cancro mole. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a clamídia. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a infecção complicada da pele e da estrutura da pele (cSSSI). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção bacteriana aguda da pele e da estrutura da pele (ABSSSI). Em um aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a infecção não complicada da pele e da estrutura da pele (SSSI). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a endocardite. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a neutropenia febril. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a cervicite gonocócica. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uretrite gonocócica. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a pneumonia adquirida no hospital (PAH). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a pneumonia associada a ventilação mecânica (PAV). Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a infecções em um hospedeiro imunocomprometido, tais como abcessos hepáticos, infecções do trato biliar e/ou bacteremia. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a bacteremia. Ainda em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a osteomielite. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a sepse. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a sífilis. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a uma infecção intra-abdominal (IAI). Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a peste pneumônica, septicêmica e/ou bubônica. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a antraz. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a mormo. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a melioidose. Em outro aspecto, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" podem referir-se a tularemia.
[0043] Em uma modalidade da invenção, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" referem-se a uma infecção causada por bactérias Gram-negativas, também referidas como "infecção Gram-negativa". Em um aspecto desta modalidade, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a um ou mais antibióticos. Em um aspecto desta modalidade, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a múltiplos fármacos. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp.. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp., tal como Acinetobacter baumannii. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Burkholderia spp.. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Burkholderia pseudomallei. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Pseudomonas aeruginosa. Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Enterobacteriaceae. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou mais β-lactamase. Em qualquer destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamase de Classe A, Classe C e/ou Classe D. Em qualquer destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou patógeno que expressa um ou mais anticorpos de β-lactamase de Classe A. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe C. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe D.
[0044] Uma infecção causada por "Enterobacteriaceae" refere-se a qualquer uma das bactérias Gram-negativas nesta família de bactérias que inclui, mas não se limita a, espécies tais como Salmonella spp., Escherichia coli, Yersinia pestis, Klebsiella spp., Shigella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., eCitrobacter spp.. Assim, o tratamento de uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui qualquer infecção causada por uma ou mais bactérias que fazem parte desta família. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Salmonella spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Escherichia coli presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Yersinia pestis presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Klebsiella spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Shigella spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Proteus spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Enterobacter spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Serratia spp presente. Em uma modalidade, uma infecção bacteriana causada por "Enterobacteriaceae" inclui infecções bacterianas que têm pelo menos um patógeno de Citrobacter spp presente.
[0045] Em certas modalidades, os termos "infecção" e "infecção bacteriana" referem-se a uma infecção causada por bactérias Gram- negativas, em que a bactéria Gram-negativa é uma Enterobacteriaceae que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe A, Classe B, Classe C e/ou Classe D. Em um aspecto desta modalidade, a bactéria Gram- negativa é uma Enterobacteriaceae que expressa pelo menos uma β- lactamase de Classe B.
[0046] Em certas modalidades, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp. que expressa uma ou mais β-lactamases. Em uma modalidade, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter baumannii que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe A, Classe C e/ou Classe D. Em uma modalidade, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter baumannii que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe A. Em uma modalidade, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter baumannii que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe C. Em uma modalidade, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter baumannii que expressa uma ou mais β-lactamase de Classe D. Em uma modalidade, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter baumannii que expressa TEM-1 ou KPC-2.
[0047] Todas as infecções acima mencionadas podem ser causadas por uma variedade de bactérias que podem potencialmente ser tratadas com uma quantidade eficaz da combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0048] Todas as infecções acima mencionadas podem ser causadas por uma variedade de bactérias que potencialmente podem ser tratadas com uma quantidade eficaz da combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0049] A presente divulgação proporciona certos métodos de tratar uma ou mais das infecções acima listadas em um indivíduo com tal necessidade, que compreendem, consistem essencialmente de, ou consistem de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estes métodos são particularmente voltados a tratamentos terapêuticos de animais e, mais particularmente, seres humanos.
[0050] A presente divulgação proporciona certos métodos de tratar uma ou mais das infecções acima listadas em um indivíduo com tal necessidade, que compreendem, consistem essencialmente de, ou consistem de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Estes métodos são particularmente voltados a tratamentos terapêuticos de animais e, mais particularmente, seres humanos.
[0051] Em outro aspecto, é fornecido um método para produzir um efeito inibitório de peptidoglicano bacteriano em um animal de sangue quente tal como um homem, em que tal método compreende a administração a tal animal de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] Em outro aspecto, é fornecido um método para produzir um efeito inibitório de peptidoglicano bacteriano em um animal de sangue quente tal como um homem, em que tal método compreende a administração a tal animal de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0053] Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que tal método compreende, consiste ou consiste essencialmente em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas de tais modalidades, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a um ou mais antibióticos. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp. , tal como Acinetobacter baumannii. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram- negativa é MDR A. baumannii.
[0054] Em uma outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que tal método compreende, consiste ou consiste essencialmente em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas de tais modalidades, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a um ou mais antibióticos. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp., tal como Acinetobacter baumannii. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram-negativa é MDR A. baumannii.
[0055] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de infecções bacterianas em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que tal método compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz da dupla combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Em uma modalidade, os componentes da combinação são parte de uma única composição farmacêutica e são administrados em conjunto. Alternativamente, o composto 1, ou seu farmaceuticamente aceitável deste, e o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são formulados e administrados separadamente, sequencialmente ou concomitantemente.
[0056] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que tal método compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz da combinação quádrupla do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, os componentes da combinação quádrupla são parte de uma única composição farmacêutica e são administrados em conjunto. Alternativamente, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma são formulados e administrados em duas ou mais formulações separadas, que podem então ser administradas sequencialmente ou concomitantemente.
[0057] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método para tratar infecções do trato urinário (incluindo cUTI), pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia, meningite e/ou infecções de feridas e área cirúrgica, em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que o referido método compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto desta modalidade, a infecção é causada por um ou mais agentes patogênicos que expressam uma ou mais β-lactamases que o sulbactam isoladamente não é capaz de inibir de maneira eficaz.
[0058] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método para tratar infecções do trato urinário (incluindo cUTI), pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia e/ou infecções da pele e da estrutura da pele (SSSI) (também conhecidas como infecções bacterianas agudas da pele e da estrutura da pele (ABSSSI)), em um animal de sangue quente, tal como o homem, em que o referido método compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em administrar ao referido animal uma quantidade eficaz da combinação quádrupla do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em um aspecto desta modalidade, a infecção é causada por um ou mais agentes patogênicos que expressam uma ou mais β-lactamases que o sulbactam isoladamente não é capaz de inibir de maneira eficaz.
[0059] Em uma modalidade desta invenção, encontra-se a combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em tratamento de uma ou mais das infecções acima listadas.
[0060] Em uma modalidade da invenção, encontra-se a utilização de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de uma ou mais das infecções acima listadas.
[0061] Em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas. Em algumas de tais modalidades, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a um ou mais antibióticos. Em certas modalidades, a infecção Gram- negativa é causada por uma bactéria Gram-negativa que é resistente ao tratamento com sulbactam na ausência de um inibidor deβ- lactamase adicional. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram-negativa é Acinetobacter spp., tal como Acinetobacter baumannii. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe A, Classe C e/ou Classe D.Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe A. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe C. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou mais β-lactamases de Classe D.
[0062] Em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas. Em algumas de tais modalidades, a infecção Gram-negativa é uma infecção resistente a um ou mais antibióticos. Em certas modalidades, a infecção Gram-negativa é causada por uma bactéria Gram-negativa que é resistente ao tratamento com sulbactam na ausência de um inibidor de β-lactamase adicional. Em certas modalidades das anteriores, a bactéria Gram- negativa é Acinetobacter spp., tal como Acinetobacter baumannii. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ- lactamases. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram- negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe A, Classe C e/ou Classe D. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ- lactamases de Classe A. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou maisβ-lactamases de Classe C. Em qualquer uma destas modalidades, a infecção Gram-negativa provém de um patógeno ou de um patógeno que expressa uma ou mais β-lactamases de Classe D.
[0063] Em outro aspecto, é fornecido o uso uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0064] Em outro aspecto, é fornecido o uso de uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0065] Ainda em outro aspecto, é fornecida a combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de infecções do trato urinário (incluindo cUTI), pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia, meningite e/ou infecções de feridas e área cirúrgica, num animal de sangue quente tal como o homem. Em um aspecto desta modalidade, a infecção é causada por um ou mais agentes patógenos que expressam uma ou mais β-lactamases que não são inibidas de maneira eficaz pelo sulbactam sozinho.
[0066] Ainda em outro aspecto, é fornecida a combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de infecções do trato urinário (incluindo cUTI), pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia, e/ou infecções da pele e da estrutura da pele, em um animal de sangue quente tal como o homem. Em um aspecto desta modalidade, a infecção é causada por um ou mais agentes patógenos que expressam uma ou mais β- lactamases que não são inibidas de maneira eficaz pelo sulbactam sozinho.
[0067] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização na produção de um efeito inibitório de peptidoglicano bacteriano em um animal de sangue quente tal como o homem.
[0068] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização na produção de um efeito inibitório de peptidoglicano bacteriano em um animal de sangue quente tal como o homem.
[0069] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de produção de um efeito inibidor de peptidoglicano e inibição de uma ou mais enzimas β-lactamase que compreende administrar uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um animal com tal necessidade. Em outro aspecto, a uma ou mais enzimas β-lactamase é uma enzima serina-β-lactamase. Em outro aspecto, a uma ou mais enzimas β-lactamase são selecionadas do grupo que consiste de Classe A, Classe C e Classe D. Ainda em outro aspecto, a uma ou mais enzimasβ-lactamase são enzimas de Classe A. Em outro aspecto, a uma ou mais enzimas β-lactamase são enzimas de Classe C. Em outro aspecto, a uma ou mais enzimas β-lactamase são enzimas de Classe D. Em outro aspecto, a uma ou mais enzimasβ- lactamase são enzimas de Classe D e uma ou mais enzimas de Classe A e C.
[0070] Em um aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0071] Em um aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como o homem.
[0072] Em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de infecções do trato urinário, pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia, meningite e/ou infecções de feridas e área cirúrgica, num animal de sangue quente tal como o homem.
[0073] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de infecções do trato urinário, pneumonia (incluindo VAP e HAP), bacteremia, e/ou infecções da pele e da estrutura da pele, em um animal de sangue quente tal como o homem.
[0074] Em uma modalidade, a invenção é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que o tratamento é realizado em combinação com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um paciente que não está sendo tratado com nenhum outro antibiótico ou inibidor de β-lactamase adicional, tal como, por exemplo, aminoglicósidos, espectinomicinas, macrólidos, cetolidas, estreptograminas, oxazolidinonas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, antibióticos cumarínicos, glicopeptídeos, lipoglicopeptídeos, nitroimidazóis, ansamicinas, fenicóis, mupirocina, fosfomicina, tobramicina, linezolida, daptomicina, vancomicina, tazobactam, avibactamm ácido clavulônico, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489 (Pfizer/Wyeth), BAL0029880 (Baselea) e/ou relebactam (MK7655).
[0075] Em uma modalidade, a invenção é sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que o tratamento é realizado em combinação com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um paciente que não está sendo tratado com nenhum outro antibiótico ou inibidor de β-lactamase adicional, tal como, por exemplo, aminoglicósidos, espectinomicinas, macrólidos, cetolidas, estreptograminas, oxazolidinonas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, antibióticos cumarínicos, glicopeptídeos, lipoglicopeptídeos, nitroimidazoles, ansamicinas, fenicóis, mupirocina, fosfomicina, tobramicina, linezolida, daptomicina, vancomicina, tazobactam, avibactamm ácido clavulônico, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489 (Pfizer/Wyeth), BAL0029880 (Baselea) e/ou relebactam (MK7655).
[0076] Em uma modalidade, a invenção é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que o tratamento é realizado em combinação com sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em um paciente que não está sendo tratado com nenhum outro antibiótico ou inibidor de β-lactamase adicional, tal como, por exemplo, aminoglicósidos, espectinomicinas, macrólidos, cetolidas, estreptograminas, oxazolidinonas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, antibióticos cumarínicos, glicopeptídeos, lipoglicopeptídeos, nitroimidazoles, ansamicinas, fenicóis, mupirocina, fosfomicina, tobramicina, linezolida, daptomicina, vancomicina, tazobactam, avibactamm ácido clavulônico, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489 (Pfizer/Wyeth), BAL0029880 (Baselea) e/ou relebactam (MK7655).
[0077] O composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a um indivíduo por qualquer uma de várias vias de administração diferentes. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado sistemicamente a um indivíduo. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado localmente a um indivíduo. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo por via parenteral. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo por via intravenosa.
[0078] Em algumas modalidades, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado sistemicamente a um indivíduo. Em outras modalidades, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado localmente a um indivíduo. Em algumas modalidades, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo por via parenteral. Em algumas modalidades, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo por via intravenosa. Em qualquer destas modalidades, uma quantidade eficaz de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é obtida por meio da administração de uma quantidade da combinação Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, que proporciona uma dose eficaz de sulbactam. A via de administração para qualquer um dos produtos de combinação Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone® é conforme aprovado para cada um destes.
[0079] Em algumas modalidades, imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados sistemicamente a um indivíduo. Em outras modalidades, imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados localmente a um indivíduo. Em algumas modalidades, imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados a um indivíduo por via parenteral. Em algumas modalidades, imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são administrados a um indivíduo por via intravenosa. Em qualquer uma destas modalidades, uma quantidade eficaz de imipenem/cilastatina, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é obtida por administração de uma quantidade da combinação Primaxin®, que proporcione uma dose eficaz tanto de imipenem como de cilastatina. A via de administração para o produto Primaxin® pode ser qualquer uma e todas as vias atualmente aprovadas para este.
[0080] A administração intravenosa do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com imipenem/cilastatina, pode proporcionar maior flexibilidade na dosagem com menos barreiras logísticas ao desenvolvimento. Por exemplo, a dosagem do composto 1 intravenoso, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, imipenem/cilastatina, pode ser titulada para efeito, ou removida, se um paciente em particular experimentar um efeito colateral. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, imipenem/cilastatina é administrado em um local do corpo de um indivíduo e o efeito antibacteriano é observado em um local diferente do corpo do indivíduo (por exemplo, efeitos sistêmicos são observados após o fornecimento).
[0081] Os termos "tratamento", "tratar" e semelhantes são utilizados neste documento para significar, em geral, melhoria em quaisquer sintomas associados ou causados por uma infecção bacteriana Gram- positiva ou Gram-negativa. "Tratamento", conforme utilizado neste documento, pode referir-se a uma melhoria em qualquer um dos seguintes: febre, inflamação, inchaço, vômitos, fadiga, cólicas, tosse, espirros, doenças respiratórias, diarreia, meningite, dores de cabeça, dores nas articulações, dores no corpo, bolhas, erupções cutâneas, náusea, arrepios, tonturas, sonolência, insônia, ânsia de vômito, irritação cutânea, produção excessiva de muco (por exemplo, nos olhos, trato gastrointestinal, sinus ou sistema respiratório), úlceras, desconforto gastrointestinal, descamações de pele, queda de cabelo, necrose, e disfunção orgânica. As melhorias em qualquer uma destas condições podem ser facilmente avaliadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos pela técnica. A população de sujeitos tratada pelos métodos da doença inclui os sujeitos que sofrem da condição ou doença indesejável, bem como os sujeitos com risco de desenvolver a condição ou doença.
[0082] Uma "resposta antibacteriana" é uma melhoria perceptível em qualquer um dos seguintes sintomas: febre, inflamação, inchaço, vômitos, fadiga, cólicas, tosse, espirros, doenças respiratórias, diarreia, meningite, dores de cabeça, dores nas articulações, dores no corpo, bolhas, erupções cutâneas, náusea, arrepios, tonturas, sonolência, insônia, ânsia de vômito, irritação cutânea, produção excessiva de muco (por exemplo, nos olhos, trato gastrointestinal, sinus ou sistema respiratório), úlceras, descamações de pele, queda de cabelo, necrose, e disfunção orgânica. Em algumas modalidades, uma resposta antibacteriana é obtida em um sujeito que sofre de uma infecção bacteriana após a administração de menos do que ou igual a uma a quatro doses diárias do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como descrito neste documento, durante a duração do tratamento. Os indivíduos que sofrem de uma infecção bacteriana, ou indivíduos de controle saudáveis, podem ser avaliados antes e depois do tratamento com uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, utilizando-se qualquer um dos, ou uma combinação de, numerosos padrões ou escalas diferentes empregadas por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica. Exemplos de padrões ou escalas para testar a eficácia dos métodos aqui divulgados incluem a avaliação da temperatura corporal, do peso corporal, da pontuação de Lab-Score, dos níveis de procalcitonina, dos níveis de glóbulos brancos em circulação, da pontuação de Fasciíte Necrosante (LRINEC), dos níveis de muco, teste respiratório de ureia, ou níveis de bactérias presentes em uma amostra colhida de um indivíduo (por exemplo, sangue, soro, muco, pele, fezes, urina, escarro, saliva, sêmen ou amostra de biópsia).
[0083] Em uma primeira modalidade, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados concomitantemente a um indivíduo com uma infecção bacteriana. Em uma segunda modalidade, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada a um indivíduo com uma infecção bacteriana em um momento após a administração de pelo menos uma primeira dose de sulbactam, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em uma terceira modalidade, a primeira dose do sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada a um indivíduo com uma infecção bacteriana em um momento após a administração de pelo menos uma primeira dose de composto 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em uma quarta modalidade, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada após a obtenção de uma resposta antibacteriana associada à administração de pelo menos uma primeira dose de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em qualquer destas modalidades, o sulbactam pode ser administrado como parte da combinação Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®. Em qualquer uma dentre segunda, terceira ou quarta modalidades, imipenem/cilastatina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados seja com o composto 1, seja com o sulbactam, ou podem ser administrados antes ou depois da administração do composto 1 ou sulbactam, ou entre as duas.
[0084] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados concomitantemente a um sujeito com uma infecção bacteriana. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados sequencialmente a um sujeito com uma infecção bacteriana, em que pelo menos um componente dos quatro é administrado antes ou depois do fornecimento dos outros componentes da combinação quádrupla. Em qualquer destas modalidades, o sulbactam pode ser administrado como parte da combinação Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0085] Em algumas modalidades, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um /sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é administrada a um indivíduo com uma infecção bacteriana após o indivíduo apresentar sinais ou sintomas associados à infecção bacteriana. Em outras modalidades, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são administrados a um sujeito com uma infecção bacteriana antes que o indivíduo exiba quaisquer sinais ou sintomas associados com a infecção bacteriana, mas depois que o paciente foi, ou se acredita ter sido, infectado com cepa(s) bacteriana(s) patogênica(s) relevante(s). Em outras modalidades, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são administrados a um sujeito com uma infecção bacteriana antes que o indivíduo exiba quaisquer sinais ou sintomas associados com a infecção bacteriana, mas depois que o paciente foi potencialmente exposto a cepa(s) bacteriana(s) patogênica(s) em um contexto de tratamento médico, tal como uma administração profilática da combinação após um procedimento cirúrgico. Exemplos de sinais ou sintomas associados a uma infecção bacteriana incluem febre, inflamação, inchaço, vômitos, fadiga, cólicas, tosse, espirros, doenças respiratórias, diarreia, meningite, dores de cabeça, dores nas articulações, dores no corpo, bolhas, erupções cutâneas, náusea, arrepios, tonturas, sonolência, insônia, ânsia de vômito, irritação cutânea, produção excessiva de muco (por exemplo, nos olhos, trato gastrointestinal, sinus ou sistema respiratório), úlceras, descamações de pele, queda de cabelo, necrose, e disfunção orgânica.
[0086] Os métodos de tratamento incluem a administração do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um indivíduo com uma infecção bacteriana, de acordo com um regime de dosagem. Em algumas modalidades, o regime de dosagem envolve a administração do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenen/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com uma dose única ou doses múltiplas. As doses múltiplas incluem administrar o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenen/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a intervalos especificados, tal como uma vez por dia (uma vez a cada 24 horas), duas vezes por dia (uma vez a cada doze horas), três vezes por dia (uma vez a cada oito horas) ou quatro vezes por dia (uma vez a cada 6 horas). Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenen/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados ao sujeito com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada oito horas. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenen/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados ao sujeito com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenen/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados ao sujeito com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada doze horas. Em outras modalidades, os métodos aqui descritos compreendem administrar o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, até que o sujeito esteja assintomático para infecção(ões) bacteriana(s). Em uma modalidade, cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 500 mg a cerca de 1500 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, cerca de 250 mg a cerca de 500 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 250 mg a cerca de 500 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados ao indivíduo com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas. Em uma modalidade, cerca de 500 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 500 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 500 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados ao indivíduo com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas. Em uma modalidade, cerca de 500 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente cerca de 1000 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1000 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados ao indivíduo com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas.
[0087] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo em" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa combinações e composições farmacêuticas em que os únicos ingredientes farmaceuticamente ativos são o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais combinações e composições que consistem em composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem facultativamente compreender ingredientes farmaceuticamente inativos tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem em composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem conter o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0088] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo essencialmente em" o composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor de β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o único composto com atividade antibiótica presente é sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Essas combinações e composições, que consistem essencialmente em composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem facultativamente compreender outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam um inibidor de β-lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti-inflamatórios, etc.), bem como ingredientes inativos, tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem conter o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina- SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0089] Em uma modalidade, uma combinação que consiste essencialmente de, ou consiste em, o composto 1 inibidor da β- lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode opcionalmente conter um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente ampicilina ou cefoperazona.
[0090] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo em" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, significa combinações e composições farmacêuticas em que os únicos ingredientes farmaceuticamente ativos são o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Tais combinações e composições que consistem em composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem facultativamente compreender ingredientes farmaceuticamente inativos tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem em composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem conter o sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e/ou podem conter imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sob a forma do produto Primaxin®.
[0091] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo essencialmente de" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, significa combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor da β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que os únicos compostos com atividade antibiótica presentes são o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para permitir que o imipenem possua um efeito antibiótico suficiente. Essas combinações e composições, que consistem essencialmente em composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem facultativamente compreender outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam um inibidor de β-lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti- inflamatórios, etc.), bem como ingredientes inativos, tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem conter o sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e/ou podem conter imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sob a forma do produto Primaxin®.
[0092] Em uma modalidade, uma combinação que consiste essencialmente de, ou consiste em, o composto 1 inibidor da β- lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode opcionalmente conter um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente ampicilina ou cefoperazona.
[0093] Métodos para tratar uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade, “consistindo essencialmente de” administrar ao sujeito com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor da β-lactamase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significam administrar combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor de β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o único composto com atividade antibiótica presente é sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em sujeitos com tal necessidade por administração de combinações e composições que consistem essencialmente do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem opcionalmente incluir a administração de outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam inibidores de β- lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti-inflamatórios, etc.). Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em sujeitos com necessidade do mesmo por meio de combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem estabelecer que o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja administrado sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0094] Métodos para tratar uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade, “consistindo de” administrar ao sujeito com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor da β- lactamase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significam administrar combinações e composições farmacêuticas em que o único agente farmaceuticamente ativo administrado ao paciente é o composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o único composto com atividade antibiótica é o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A administração de qualquer agente farmaceuticamente ativo requer sua administração em uma composição farmacêutica apropriada, que tipicamente inclui a administração de ingredientes inativos necessários para formulação. Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo com tal necessidade, "consistindo de" administrar ao indivíduo com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inclui a administração de todo e qualquer ingrediente inativo seja necessário para a formulação dos ingredientes ativos. Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em sujeitos com necessidade do mesmo por meio de combinações e composições que "consistem de" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem estabelecer que o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja administrado sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina- SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0095] Métodos para tratar uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade, “consistindo essencialmente de” administrar ao sujeito com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, significam administrar combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor de β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os únicos compostos com atividade antibiótica presentes são sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade de cilastatina que permite que o imipenem alcance o efeito antibacteriano desejado. Os métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em sujeitos com tal necessidade por administração de combinações e composições que consistem essencialmente do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem opcionalmente incluir a administração de outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam inibidores de β-lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti-inflamatórios, etc.). Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade por meio da administração de combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem estabelecer que o sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável seja administrado sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e/ou podem estabelecer que imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sejam administrados sob a forma do produto Primaxin®.
[0096] Métodos para tratar uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade, “consistindo de” administrar ao sujeito com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor da β- lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, significam administrar combinações e composições farmacêuticas em que os únicos agentes farmaceuticamente ativos administrados ao paciente sejam o composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os únicos compostos com atividade antibiótica sejam sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que permita que o imipenem alcance o efeito antibacteriano desejado. A administração de qualquer agente farmaceuticamente ativo requer sua administração em uma composição farmacêutica apropriada, que tipicamente inclui a administração de ingredientes inativos necessários para formulação. Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo com tal necessidade, "consistindo de" administrar ao indivíduo com tal necessidade uma quantidade eficaz do composto 1 inibidor de β- lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, incluem a administração de todo e qualquer ingrediente inativo seja necessário para a formulação dos ingredientes ativos. Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito com tal necessidade por meio da administração de combinações e composições que "consistem de" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem estabelecer que o sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável seja administrado sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e/ou podem estabelecer que imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sejam administrados sob a forma do produto Primaxin®.
[0097] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo em" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, inclui combinações e composições farmacêuticas em que os únicos ingredientes farmaceuticamente ativos são o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A utilização de qualquer composto para o tratamento de qualquer doença requer a presença de todos os agentes farmaceuticamente ativos em uma composição farmacêutica apropriada, que tipicamente também inclui qualquer e todo ingrediente inativo necessários para a formulação. As combinações e composições que "consistem em" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana incluem, portanto, quaisquer ingredientes inativos tais como excipientes, diluentes, estabilizantes, solubilizadores, tampões, surfactantes e similares presentes na formulação do composto 1 e do sulbactam. Combinações e composições que "consistem em" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, incluem o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0098] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo essencialmente em" o composto 1 inibidor de β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de infecções bacterianas, significa combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor de β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o único composto com atividade antibiótica presente é sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O uso de combinações e composições, que "consistem essencialmente em" composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de infecções bacterianas, podem ainda compreender opcionalmente outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam um inibidor de β-lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti-inflamatórios, etc.), bem como ingredientes inativos, tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de infecções bacterianas, podem incluir o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sob a forma de um produto de combinação de sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[0099] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo em" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, significa combinações e composições farmacêuticas em que os únicos ingredientes farmaceuticamente ativos são o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A utilização de qualquer composto para o tratamento de qualquer doença requer a presença de todos os agentes farmaceuticamente ativos em uma composição farmacêutica apropriada, que tipicamente inclui qualquer e todo ingrediente inativo necessários para a formulação. As combinações e composições que "consistem em" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana incluem, portanto, quaisquer ingredientes inativos tais como excipientes, diluentes, estabilizantes, solubilizadores, tampões, surfactantes e similares presentes na formulação do composto 1, do sulbactam, do imipenem e da cilastatina. Combinações e composições que "consistem de" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de infecções bacterianas, incluem sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina- SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e podem incluir ainda imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sob a forma do produto Primaxin®.
[00100] Uma combinação ou composição farmacêutica "consistindo essencialmente de" o composto 1 inibidor da β-lactamase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, significa combinações e composições farmacêuticas em que o único inibidor da β-lactamase presente é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os únicos compostos com atividade antibiótica presentes são o sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de eficaz cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para permitir que o imipenem possua um efeito antibacteriano suficiente. O uso de combinações e composições, que "consistem essencialmente em" composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para o tratamento de infecções bacterianas, podem ainda compreender opcionalmente outros agentes farmaceuticamente ativos que não sejam um inibidor de β-lactamase ou compostos com atividade antibiótica (por exemplo, agentes antifúngicos, anistiminas, compostos anti-inflamatórios, etc.), bem como ingredientes inativos, tais como excipientes, diluentes, estabilizadores, solubilizantes, tampões, surfactantes e similares. Combinações e composições que consistem essencialmente de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de infecções bacterianas, podem incluir sulbactam ou seu sal farmaceuticamente aceitável sob a forma de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona, tal como Unasyn®, Cefina- SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®, e podem incluir ainda imipenem/cilastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sob a forma do produto Primaxin®.
[00101] Em uma modalidade, a combinação ou composição farmacêutica que "consiste essencialmente de" composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, pode não conter nenhum agente antibiótico ou inibidores da β-lactamase adicionais tais como aminoglicosídeos, espectinomicinas, macrolídeos, cetolidas, estreptograminas, oxazolidinonas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, antibióticos da cumarina, glicopeptídeos, lipoglicopeptídeos, nitroimidazóis, ansamicinas, fenicóis, mupirocina, fosfomicina, tobramicina, linezolida, daptomicina, vancomicina, tazobactam, avibactam, ácido clavulínico, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489 (Pfizer/Wyeth), BAL0029880 (Baselea) e/ou relebactam (MK-7655).
[00102] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de cerca de 500 mg do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00103] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma combinação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de cerca de 500 mg do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 500 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 500 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um transportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de cerca de 500 mg do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1000 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00104] Vários sistemas de administração são conhecidos e podem ser utilizados para administrar o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da divulgação, por exemplo, várias formulações, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capazes de expressar o composto, endocitose mediada por receptor (ver, por exemplo, Wu e Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Os métodos de introdução podem ser enterais ou parenterais, inclusos, mas não se limitados a, intradérmico, transdérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutâneo, pulmonar, intranasal, intraocular, epidural e oral (por exemplo, comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido). Em modalidades particulares, a introdução parenteral inclui intramuscular, subcutânea, intravenosa, intravascular, como um supositório para administração retal, e administração intrapericárdica.
[00105] A administração pode ser sistêmica ou local. A presente divulgação fornece a administração sistêmica de uma ou mais doses do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A administração sistêmica inclui, por exemplo, subcutânea, intravenosa ou intramuscular.
[00106] O composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bólus.
[00107] Em certas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados por fusão intravenosa. Em certas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de cinco minutos a cerca de quatro horas. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de uma hora. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de duas horas. Em certas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de três horas. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de cinco a cerca de trinta minutos. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de trinta minutos a cerca de uma hora. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de duas horas a cerca de três horas. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente imipenem/cilastatina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são infundidos por um período de cerca de duas horas e meia a cerca de três horas.
[00108] Em uma modalidade, cerca de 500 mg do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo com uma infecção bacteriana ao menos uma vez a cada seis horas, em que a infusão é administrada ao longo de um período de aproximadamente três horas.
[00109] Em uma modalidade, cerca de 500 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 500 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 500 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados ao indivíduo com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas, em que a infusão é administrada ao longo de um período de aproximadamente três horas.
[00110] Em uma modalidade, cerca de 500 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 1000 mg de imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 1000 mg de cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados ao indivíduo com uma infecção bacteriana pelo menos uma vez a cada seis horas, em que a infusão é administrada ao longo de um período de aproximadamente três horas.
[00111] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados na mesma formulação. Em outras modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em formulações separadas. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados concomitantemente a um indivíduo que sofre de uma infecção bacteriana.
[00112] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados consecutivamente a um indivíduo que sofre de uma infecção bacteriana. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados por meio da mesma via de administração. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados em diferentes esquemas de dosagem e/ou por diferentes vias de administração. Em algumas modalidades, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada a um indivíduo que sofre de uma infecção bacteriana em um momento após a administração de pelo menos uma primeira dose de sulbactam, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em outras modalidades, a primeira dose do sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada a um indivíduo que sofre de uma infecção bacteriana em um momento após a administração de pelo menos uma primeira dose de composto 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, a primeira dose de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada após a obtenção de uma resposta antibacteriana inicial associada à administração de pelo menos uma primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, a primeira dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada após a obtenção de uma resposta antibacteriana inicial associada à administração de pelo menos uma primeira dose de sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00113] Em qualquer das modalidades acima, o componente sulbactam da combinação reivindicada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado por administração do produto combinado comercializado como Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®.
[00114] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[00115] As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando-se um ou mais dos agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão apropriados, previamente mencionados. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.
[00116] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com os um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem unitária irá necessariamente variar de acordo com o hospedeiro tratado e a via específica de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração em seres humanos irá conter, geralmente, por exemplo, entre 0,5 mg e 4 g de agente ativo misturado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de um ingrediente ativo. Para mais informações sobre as vias de administração e os regimes de dosagem, consulte o Capítulo 25.3 do Volume 5 da Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.
[00117] Conforme referido acima, o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particular irá variar necessariamente de acordo com o hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. De preferência, uma dose diária na faixa de 1-50 mg/kg é empregada. Consequentemente, a dosagem ideal pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente em particular.
[00118] O composto 1 conforme acima descrito pode ser obtido por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a síntese do composto 1 é apresentada no exemplo 10 do documento WO 13/150296, cujo conteúdo é incorporado por referência neste documento. Sulbactam e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis encontram-se comercialmente disponíveis na forma das combinações Unasyn®, Cefina-SB®, Sulperazone®, Sultamicillin® ou Bacperazone®. A síntese de sulbactam é também bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Volkmann, et al., Efficient Preparation of 6,6- dihalopenicillanic acids. Synthesis of Penicillanic Acid S,S-dixoide (Sulbactam), J. Org. Chem., 47(17):3344-3345 (1982), cujo conteúdo é incorporado por referência neste documento.
[00119] As Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) foram determinadas pelo método de microdiluição em caldo de acordo com as diretrizes do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically (10th Ed. (2015)) M07-A10. A atividade de sulbactam foi avaliada em comparação a um painel de isolados clínicos de A. baumannii (n=60). Os painéis foram enriquecidos com isolados resistentes a β-lactam, causados por uma variedade de β-lactamases de todas as classes (A, B, C, e D). As MICs foram determinadas de acordo com as diretrizes do CLSI e os valores de MIC50 e MIC90 foram calculados para as populações de isolados. Após a incubação, a concentração mais baixa do fármaco que impediu o crescimento visível foi registada como MIC. O desempenho do ensaio foi monitorado por meio da utilização de cepas de controle de qualidade de laboratório e compostos de controle comercialmente disponíveis com espectros de MIC definidos, de acordo com as diretrizes do CLSI.
[00120] Sessenta cepas geograficamente diversas de A. baumannii de infecções nosocomiais recentes (pós-2006) foram testadas quanto a sua susceptibilidade a sulbactam sozinho, Unasyn® (sulbactam:ampicilina a uma razão de 1:2) e cinco compostos de controle. Conforme mostrado na Tabela 1, a atividade antibacteriana inerente do sulbactam contra estas cepas variou de 0,5 a >64 μg/ml. Unasyn® mostrou-se cerca de duas vezes menos eficaz em um intervalo de atividade de 1 a >32 μg/ml. Isto demonstra que a atividade antibacteriana de Unasyn é devida ao componente sulbactam, de acordo com estudos anteriores, conforme ilustrado quando foi feita uma comparação do número de cepas suscetíveis a qualquer um dos fármacos em cada concentração testada (Figura 1). Tabela 1. Sulbactam mostra um largo intervalo de atividade contra cepas clínicas recentes de A. baumanii. Concentração inibitória mínima (MIC) μg/mL de cada um dos seguintes compostos é mostrada: SUL = sulbactam, UNA = Unasyn, uma combinação 2: 1 de ampicilina e sulbactam, MEM = meropenem, COL = colistina, LEVO = levofloxacina, GENT = gentamicina e TET = tetraciclina.
§Membro do A. baumannii/calcoaceticus Família complexa *Indica que o gene codifica uma variante estreitamente relacionada da família β-lactamase EXEMPLO 2: Efeito da Ampicilina sobre MIC para Unasyn® versus Sulbactam sozinho
[00121] As MICs foram determinadas para sulbactam + composto 1 e sulbactam em combinação com ampicilina (Unasyn®) + composto 1, de acordo com o método descrito no Exemplo 1. A dose de Unasyn® foi determinada de modo que a quantidade total de sulbactam administrada em ambas as combinações fosse equivalente. Os resultados mostram que a atividade de Unasyn® é exclusivamente dependente do componente de sulbactam para a eficácia e a ampicilina não tem efeito sobre a eficácia no tratamento A. baumannii. Ver Figura 2. EXEMPLO 3: Redução de MIC para Sulbactam + Composto 1 em Isolados Clínicos Recentes
[00122] As MICs para a combinação de sulbactam + composto 1 foram determinadas de acordo com o procedimento do Exemplo 1 para um total de 825 isolados clínicos recentes de A. baumannii. Conforme mostrado abaixo, a combinação tem um MIC90 De 4 μg/mL para todos os isolados, que é o ponto de interrupção esperado. EXEMPLO 4: Sulbactam 1 + Composto 1 Melhor Parceiro de Combinação para infecções por A. baumannii'
[00123] MIC90s foram determinados pela combinação de vários antibióticos comuns + composto 1 contra um conjunto de 196 isolados clínicos contemporâneos de A. baumannii. Conforme mostrado na tabela 3, o sulbactam + 1 composto foi a única combinação testada que tinha um MIC90 abaixo do ponto de interrupção do CLSI. Observe que o ponto de interrupção de sulbactam + composto 1 foi previsto com base no ponto de interrupção de ampicilina: sulbactam (2:1), de 2.
*Ultrapassa ponto de interrupção Ver Figura 3 para uma análise gráfica da MIC para cada combinação testada. EXEMPLO 5: Atividade In Vivo
[00124] Acinetobacter baumannii Modelos de infecção neutropênica. A capacidade do composto 1 para recuperar atividade versus A. baumannii foi estudada em modelos neutropênicos de infecção de coxa e pulmão de camundongos. Resumidamente, os camundongos CD-1 foram tornados neutropênicos por injeção intraperitoneal de ciclofosfamida por 4 dias (150 mg/kg de peso corporal) e 1 dia (100 mg/kg) antes da infecção experimental. Os camundongos foram infectados com culturas em meio mid-log para atingir um inóculo alvo de 1x106 CFU para o modelo de coxa ou 1 x io7 CFU para o modelo pulmonar. Grupos de cinco animais receberam injeções subcutâneas de sulbactam sozinho ou sulbactam + composto 1 numa proporção de 4: 1 oito vezes por dia num regime q3h começando 2h após a infecção. A eficácia foi determinada 24 horas após o início do tratamento. O tecido foi removido, pesado, homogeneizado e alíquotas foram plaqueadas em placas de TSA que continham 5% de sangue de ovelha/50 μg/mL de gentamicina e incubadas a 37°C durante a noite para determinação de CFU.
[00125] Verificou-se que o Composto 1 recupera a atividade de isolados de A. baumannii, que não mostrou eficácia com sulbactam sozinho, mesmo quando as exposições plasmáticas de sulbactam estavam acima de MIC in vitro durante 24 horas em ambos os sistemas de modelo. Mostrado na Figura 4, a eficácia da combinação versus um isolado de A. baumannii contendo AmpC, OXA-66, OXA-72 e TEM-1 mostrou como média de delta log CFU ± erro padrão da média. EXEMPLO 6: Eficácia contra Burkholderia
[00126] A atividade in vivo do sulbactam:composto 1 foi avaliada contra um isolado clínico de B. pseudomallei (cepa K96243, sulbactam: composto 1 MIC = 1 mg/L) num modelo de murino agudo de melioidose. Foi administrado um desafio letal de K96243 por via intranasal a ratos Balb/c e iniciou-se a terapia 4 horas após o desafio seguido por seis dias consecutivos de dosagem (Tabela 4). Os animais que receberam apenas o veículo sucumbiram à infecção, geralmente, nos primeiros 3 dias do estudo (Figura 3). Os sobreviventes são monitorados durante 39 dias após a dosagem para avaliar a possível recaída bem como a coleta de tecidos para confirmar a erradicação do patógeno. Para todos os estudos, a doxiciclina e a ciprofloxacina serviram como controle de eficácia positivo. Na ausência de qualquer entendimento de PK/PD de sulbactam: composto 1 contra este agente patogênico de ameaça biológica, doses selecionadas com base nas relações iniciais de efeito de exposição estabelecidas num modelo de coxa neutropênica vs. MDR Acinetobacter baumannii. A exposição ao composto 1 foi alvejada em um tempo > uma concentração de limiar de 2,5 mg/L para 40% do intervalo de dosagem e a dose de sulbactam foi titulada para atingir um intervalo de concentração de 40-60% de tempo> a MIC da combinação (1 mg/L). Como mostrado na Figura 5, ambos os grupos de tratamento com sulbactam:compound 1 foram mais eficazes contra b. pseudomallei K96243 do que doxiciclina e ciprofloxacina com 60% de sobrevivência alcançada vs. 40% e 30% para a doxiciclina e a ciprofloxacina, respectivamente. Ver a Figura 5. Tabela 4. Plano de dosagem de ciprofloxacina, doxicilina e sulbactam:compound 1 vs K96243 B pseudomallei em modelo de melioidose agudo SC = subcutânea IP = intraperitonea IN = intranasal EXEMPLO 7: Redução de MIC para Sulbactam + Composto 1 em Isolados Clínicos Recentes de Enterobacteraciaea
[00127] As MICs para a combinação de sulbactam + composto 1 foram determinadas de acordo com o procedimento do Exemplo 1 para um total de 59 isolados clínicos recentes de Enterobacteriaceae. Como mostrado abaixo na tabela 5 para cada cepa individual, e resumidos na tabela 6, a combinação tem um MIC90 de <0,125 μg/mL para todos os isolados. Ver Figura 6. Tabela 5: Resultados individuais para Enterobacteriaceae
Tabela 6: Resumo dos resultados para Enterobacteriaceae EXEMPLO 8: Atividade Sinérgica de Sulbactam + Composto 1 + Imipenem/Cilastatina ou Meropenem em 600 Isolados Clínicos Recentes de P. aeruginosa e A. baumannii'
[00128] Seiscentas cepas geograficamente diversas de Acinetobacter baumannii ou Pseudomonas aeruginosa (200 cepas de cada patógeno de cada um de 2012, 2013 e 2014) foram testados quanto à sua susceptibilidade ao imipenem/cilastatina (IPM) ou meropenem (MER) sozinho; Imipenem/cilastatina ou meropenem na presença de 4 μg/mL de composto 1; ou imipenem/cilastatina ou meropenem na presença de uma combinação do composto 1 e sulbactam cada um a 4 μg/mL. Como mostrado em Tabela 7, a atividade antibacteriana inerente de imipenem ou meropenem foi muito melhorada pela adição do composto 1 em A.baumannii e P. aeruginosa e significativamente aumentada pela adição de ambos sulbactam e composto 1 em A. baumannii, enquanto a adição de sulbactam a imipenem/composto 1 ou meropenem/composto 1 não alterou a atividade da combinação dupla vs. P. aeruginosa. A combinação dupla de imipenem/cilastatina + composto 1 é superior ao meropenem + composto 1 versus ambas as espécies bacterianas e a quad de imipenem/cilastatina/sulbactam/composto 1 é mensuravelmente superior em atividade do que a de meropenem/sulbactam/composto 1 em A. baumannii. Ver Figuras 7 e 8, respectivamente, para uma exibição gráfica dos resultados de A. baumannii e P. aeruginosa. EXEMPLO 9: Potencia ização in vitro de su bactam: composto 1 em combinação com imipenem contra A. baumannii ARC5081
[00129] Projeto. A atividade in vitro do sulbactam: o composto 1 foi avaliada contra A. baumannii isolado contendo OXA-94, OXA-23 e AmpC com e sem concentrações clinicamente relevantes de imipenem. As concentrações de fármaco livre em estado flutuante estacionário foram simuladas num Modelo in vitro de Infecção por Fibra Oca (HFIM) para avaliar a resposta bacteriana a exposições variadas de sulbactam, composto 1 e imipenem ao longo de um período de 24h. Compostos foram administrados ao sistema através de uma infusão de 1 hora e isovolumetricamente limpos com uma meia-vida de 2h. Um regime QID (q6h) foi avaliado para todas as combinações. MICs para todas as combinações estão resumidas na Tabela 8. Um alvo Cmax de 10 μg/mL foi usado para todos os regimes de sulbactam - consistentes com alcançar um ponto de critério de avaliação de PK/PD 50% T > MIC de 4 ug/mL (Tabela xy). Um alvo Cmáximo de 10 μg/mL também foi utilizado para todos os regimes de imipenem - consistentes com alcançar um ponto de critério de avaliação de PK/PD 50% T > MIC de 4 μg/mL. Em todos os casos, exposição sozinha de qualquer agente foi insuficiente para alcançar a eficácia com MICs individuais acima ou perto das concentrações Cmax. Composto 1 foi titulado de 1 a 8 μg/mL durante os intervalos de dose de cada experimento. Aproximadamente 15 mL de bactérias (inóculo ~ 5 X105 UFC/mL) foram cultivadas em cartuchos celulósicos de fibra oca com a administração de dose de composto(s) iniciada durante a fase de registo de crescimento. Amostras seriais foram colhidas para determinar a exposição de droga real e carga bacteriana total. Às 24h, as amostras foram também plaqueadas em placas suplementadas com fármaco para determinar a população bacteriana resistente. Tabela 8. MIC (μg/mL) de imipenem, sulbactam e composto 1 e combinações selecionadas contra um isolado de A.baumannii Isolado contendo OXA-94, OXA-23 e AmpC (ARC5081) Tabela 9. Projeto de estudo HFIM para a série experimental, avaliando a combinação de sulbactam, composto 1 e imipenem contra um isolado de A.baumannii que contém OXA-94, OXA-23 e AmpC (ARC5081) aConcentração de pico
[00130] Metódos. O cartucho de fibra oca foi mantido a 37°C numa incubadora durante a duração da experiência. A carga bacteriana (UFC/mL) foi avaliada em série por amostragem (500 μl) a partir do espaço extracapilar do cartucho de fibra oca em vários pontos de tempo. Amostras de PK em série (200 μl) foram também recolhidas ao longo de um período de tempo de 24 horas para determinar a exposição de fármaco simulada em todas as experiências. As amostras de PK foram analisadas por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC- MS/MS) para confirmar o perfil de concentração-tempo simulado. As amostras de bactérias foram diluídas (diluições de 10 vezes em série) e placa em placas de ágar de sangue para enumerar a população total. Para detectar isolados com diferentes magnitudes de susceptibilidade reduzida, as placas de ágar foram suplementadas com fármaco. Incubaram-se placas de ágar de sangue isento de fármaco durante 24 h e incubaram-se as placas suplementadas com fármaco durante até 72 h (se necessário) a 37°C antes das unidades formadoras de colônias serem enumeradas visualmente. As placas de ágar de sangue suplementadas com fármaco foram feitas utilizando Mueller Hinton Agar suplementado com 5% de sangue de ovelha. As diluições em série de 10 vezes das amostras bacterianas de 24h foram colocadas em placas de ágar de sangue de 4 μg/mL suplementadas com fármaco (4 μg/mL de composto 1 e 8 μg/mL de imipenem) e incubadas a 37°C durante 72 horas. Quaisquer colônias resultantes das placas suplementadas com fármaco foram passadas em placas de ágar de sangue e foram testadas quanto a alteração no MIC contra a combinação de quad. O MIC de cada isolado foi determinado utilizando o método de microdiluição de caldo de cultura seguindo as diretrizes do documento de diretrizes do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Clinical Laboratory Standards Institute: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That Grow Aerobically (10a Ed. (2015)) M07-A10.
[00131] Resultados. O tempo de carga bacteriana após exposição a sulbactam: composto 1 e imipenem: sulbactam: composto 1 são mostrados nas Figuras 9 e 10, respectivamente. Um regime de sulbactam com um Cmax de 10 μg/mL QID resultou em morte mínima e foi em grande medida não afetado pela adição de imipenem a uma exposição equivalente de PK. A adição do composto 1, no entanto, resultou numa resposta rápida e cidal em concentrações Cmax tão baixas quanto 2 μg/mL sem evidência de novo crescimento bacteriano por 24 horas. A sinergia observada ocorreu bem abaixo do MIC do composto 1 sozinho (128 μg/mL) e em concentrações abaixo do que é tipicamente requerido para uma inibição suficiente de β-lactamase. EXEMPLO 10: Sulbactam e Unasyn (2:1 a combinação de ampicilina e sulbactam) potenciam imipenem e compostos 1 na mesma medida em a. baumannii.
[00132] Vinte (20) cepas diversas e recentes de A. baumannii com vários conteúdos de β-lactamase, como determinado por sequenciamento do genoma completo, foram testadas quanto à sensibilidade contra imipenem, sulbactam, composto 1 ou Unasyn (UNA) sozinho ou em combinação. Sulbactam e Unasyn tiveram o mesmo efeito em cada combinação. MICs foram determinados de acordo com o procedimento do Exemplo 1, usando 20 cepas com conteúdo exclusivo de β-lactamase. Resultados (tabela 10) mostram que é apenas o sulbactam no produto Unasyn que afeta a atividade da combinação, na medida em que ambos são equipotentes e nenhuma vantagem se ganha com a ampicilina no Unasyn. Tabela 10:
EXEMPLO 11: Atividade sinergética de Sulbactam + Composto 1 em Isolados Clínicos Recentes de Enterobacteraciaea
[00133] MICs para a combinação de compostos 1 + sulbactam + imipenem foram determinadas de acordo com o procedimento do Exemplo 1, para um total de 59 isolados clínicos Enterobacteriaceae recentes (os mesmos isolados mostrado no exemplo 7). Como resumido abaixo na Tabela 12, a combinação tem um MIC90 de 0,008 μg/mL para os isolados.
[00134] EXEMPLO 12: Comparação da combinação de Sulbactam + composto 1 + Imipenemn contra outros Compostos Inibidores de β-lactamases + Sulbactam + Imipenem
[00135] MICs foram determinados para combinações de imipenem + sulbactam + um dos inibidores de β-lactamase a seguir:
[00136] De acordo com o método descrito no exemplo 1. As combinações quad de imipenem/cilastatina, sulbactam e MK7655 ou um composto exemplar de WO2013149121A1 foram testadas contra um painel grande (n = 598) de isolados recentes de Acinetobacter baumanni. Resultados (Tabela 13) mostram que a única combinação de composto 1 + sulbactam + imipenem/cilastatina era eficaz em restaurar a atividade contra o painel de isolados de A. baumannii .
Claims (12)
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona.
3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de β-lactamase está na forma de um sal de sódio.
5. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais veículos, e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, ampicilina ou cefoperazona, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana.
6. Combinação, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor de β-lactamase está na forma de um sal de sódio.
7. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, sendo que a infecção bacteriana é causada por um patógeno Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., P. aeruginosa, ou Burkholderia spp.
8. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de β-lactamase: um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
9. Combinação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor de β-lactamase está na forma de um sal de sódio.
10. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o inibidor de β-lactamase: um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sulbactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; imipenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cilastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso no tratamento de uma infecção bacteriana.
11. Combinação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma infecção bacteriana, sendo que a infecção bacteriana é causada por um patógeno Acinetobacter spp., um patógeno Burkholderia spp., P. aeruginosa, ou Enterobacteriaceae.
12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é parte de um produto de combinação sulbactam + ampicilina ou cefoperazona.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462080667P | 2014-11-17 | 2014-11-17 | |
US62/080,667 | 2014-11-17 | ||
PCT/US2015/061076 WO2016081452A1 (en) | 2014-11-17 | 2015-11-17 | Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112017010132A2 BR112017010132A2 (pt) | 2018-01-02 |
BR112017010132B1 true BR112017010132B1 (pt) | 2023-02-14 |
Family
ID=54704148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112017010132-7A BR112017010132B1 (pt) | 2014-11-17 | 2015-11-17 | Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9968593B2 (pt) |
EP (1) | EP3221313B1 (pt) |
JP (1) | JP6764862B2 (pt) |
KR (1) | KR102542392B1 (pt) |
CN (1) | CN107108624B (pt) |
AU (1) | AU2015350128B2 (pt) |
BR (1) | BR112017010132B1 (pt) |
CA (1) | CA2966632C (pt) |
CY (1) | CY1121384T1 (pt) |
DK (1) | DK3221313T3 (pt) |
EA (1) | EA033829B1 (pt) |
ES (1) | ES2717776T3 (pt) |
HK (1) | HK1244798B (pt) |
HR (1) | HRP20190580T1 (pt) |
HU (1) | HUE044061T2 (pt) |
IL (1) | IL251979B (pt) |
LT (1) | LT3221313T (pt) |
ME (1) | ME03357B (pt) |
MX (1) | MX2017006383A (pt) |
MY (1) | MY196240A (pt) |
NZ (1) | NZ731601A (pt) |
PH (1) | PH12017500852A1 (pt) |
PL (1) | PL3221313T3 (pt) |
PT (1) | PT3221313T (pt) |
RS (1) | RS58429B1 (pt) |
SG (1) | SG11201703633TA (pt) |
SI (1) | SI3221313T1 (pt) |
TR (1) | TR201905233T4 (pt) |
TW (1) | TWI690317B (pt) |
WO (1) | WO2016081452A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201703245B (pt) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107108624B (zh) | 2014-11-17 | 2020-01-07 | 恩塔西斯治疗有限公司 | 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 |
WO2017203266A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Entasis Therapeutics Limited | Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections |
LT3512851T (lt) * | 2016-09-16 | 2022-10-25 | Entasis Therapeutics Limited | Beta-laktamazės inhibitorių junginiai |
EP3301094A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-04 | Mutabilis | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections |
EA037916B1 (ru) * | 2017-02-08 | 2021-06-07 | Энтасис Терапеутикс Лимитед | Соединения-ингибиторы бета-лактамаз |
ES2907858T3 (es) | 2017-05-08 | 2022-04-26 | Entasis Therapeutics Inc | Compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas |
CN109422765B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-08-28 | 香港理工大学深圳研究院 | C类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用 |
RS64455B1 (sr) * | 2018-03-13 | 2023-09-29 | Sepsia Therapeutics S L | Peptidi koji vezuju bakterije, za lečenje infektivnih bolesti i povezanih inflamatornih procesa |
US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
CN111658642A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 广州新创忆药物临床研究有限公司 | 一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的组合物 |
TWI715397B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-01-01 | 高雄榮民總醫院 | 根據領先標準將同儕數據繪製為圖表的方法、電腦程式產品及電腦可讀取媒體 |
WO2021198715A1 (en) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Regimen for treating a neisseria gonorrhoeae infection with gepotidacin |
WO2022157259A1 (en) * | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Entasis Therapeutics Limited | Fixed dosage antibiotic compositions |
WO2023206580A1 (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Entasis Therapeutics Limited | Durlobactam crystalline forms |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL179435B1 (pl) | 1993-12-29 | 2000-09-29 | Pfizer | Diazabicykliczni antagonisci neurokininy PL |
FR2812635B1 (fr) | 2000-08-01 | 2002-10-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens |
FR2825705B1 (fr) * | 2001-06-08 | 2005-05-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens |
FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
FR2848210B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2007-10-19 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases |
FR2914923B1 (fr) | 2007-04-12 | 2013-06-14 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
CA2712783C (en) * | 2008-01-18 | 2013-03-19 | Timothy A. Blizzard | Beta-lactamase inhibitors |
FR2930553B1 (fr) | 2008-04-29 | 2010-05-21 | Novexel | Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamases |
EP2921559A1 (en) | 2008-06-19 | 2015-09-23 | Astra Zeneca Holding France | Use of (1r,2s,5r) 1,6-diazabicyclo [3.2.1]octane-2-carboxamide, 7-oxo-6-(sulfooxy)-, monosodium salt as a diagnostic reagent for detecting serine beta-lactamases |
FR2936798B1 (fr) | 2008-10-03 | 2012-09-28 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens. |
FR2936951B1 (fr) * | 2008-10-10 | 2010-12-03 | Novexel | Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments |
FR2937034B1 (fr) | 2008-10-10 | 2012-11-23 | Novexel | Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens |
FR2951171A1 (fr) | 2009-10-09 | 2011-04-15 | Novexel | Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation |
CA2842777C (en) | 2011-07-26 | 2015-12-29 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising sulbactam and beta-lactamase inhibitor |
BR112013032770A2 (pt) * | 2011-07-26 | 2017-02-07 | Wockhardt Ltd | composições farmacêuticas compreendendo antibiótico beta-lactama, sulbactama e inibidor de beta-lactamase |
CN103619843B (zh) | 2011-08-27 | 2017-01-11 | 沃克哈特有限公司 | 1,6‑二氮杂双环[3,2,1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
AU2012303693B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-07-03 | Wockhardt Limited | 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan- 7 - one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections |
AU2012310136B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-07-07 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
US8796257B2 (en) | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
EP2814483A2 (en) * | 2012-02-15 | 2014-12-24 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
TW201343645A (zh) | 2012-03-30 | 2013-11-01 | Cubist Pharm Inc | 1,3,4-□二唑及1,3,4-噻二唑β-內醯胺酶抑制劑 |
US8916709B2 (en) | 2012-03-30 | 2014-12-23 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole β-lactamase inhibitors |
US8969570B2 (en) | 2012-03-30 | 2015-03-03 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
EP2831069B1 (en) | 2012-03-30 | 2017-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoxazole beta-lactamase inhibitors |
AR090539A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Astrazeneca Ab | COMPUESTOS INHIBIDORES DE b LACTAMASA |
AR091222A1 (es) | 2012-05-30 | 2015-01-21 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | INHIBIDOR DE b-LACTAMASA Y PROCESO PARA PREPARARLO |
KR101946107B1 (ko) | 2012-08-25 | 2019-02-08 | 욱크하르트 리미티드 | 1,6-디아자비시클로〔3,2,1〕옥탄-7-온 유도체 및 세균 감염의 치료에서의 이의 용도 |
CA2889793C (en) * | 2012-09-03 | 2017-09-26 | Wockhardt Limited | Antibacterial compositions |
CN104994860A (zh) * | 2013-02-06 | 2015-10-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗医院性肺炎的组合疗法 |
WO2014141132A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Naeja Pharmaceutical Inc. | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS |
CN107108624B (zh) | 2014-11-17 | 2020-01-07 | 恩塔西斯治疗有限公司 | 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 |
-
2015
- 2015-11-17 CN CN201580062519.5A patent/CN107108624B/zh active Active
- 2015-11-17 BR BR112017010132-7A patent/BR112017010132B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-17 KR KR1020177016295A patent/KR102542392B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-17 MY MYPI2017000670A patent/MY196240A/en unknown
- 2015-11-17 AU AU2015350128A patent/AU2015350128B2/en active Active
- 2015-11-17 CA CA2966632A patent/CA2966632C/en active Active
- 2015-11-17 JP JP2017526516A patent/JP6764862B2/ja active Active
- 2015-11-17 RS RS20190328A patent/RS58429B1/sr unknown
- 2015-11-17 EP EP15801091.8A patent/EP3221313B1/en active Active
- 2015-11-17 DK DK15801091.8T patent/DK3221313T3/en active
- 2015-11-17 TR TR2019/05233T patent/TR201905233T4/tr unknown
- 2015-11-17 SG SG11201703633TA patent/SG11201703633TA/en unknown
- 2015-11-17 NZ NZ731601A patent/NZ731601A/en unknown
- 2015-11-17 ME MEP-2019-80A patent/ME03357B/me unknown
- 2015-11-17 ES ES15801091T patent/ES2717776T3/es active Active
- 2015-11-17 HU HUE15801091A patent/HUE044061T2/hu unknown
- 2015-11-17 SI SI201530648T patent/SI3221313T1/sl unknown
- 2015-11-17 PT PT15801091T patent/PT3221313T/pt unknown
- 2015-11-17 MX MX2017006383A patent/MX2017006383A/es active IP Right Grant
- 2015-11-17 TW TW104137939A patent/TWI690317B/zh active
- 2015-11-17 WO PCT/US2015/061076 patent/WO2016081452A1/en active Application Filing
- 2015-11-17 US US15/527,091 patent/US9968593B2/en active Active
- 2015-11-17 EA EA201791069A patent/EA033829B1/ru unknown
- 2015-11-17 PL PL15801091T patent/PL3221313T3/pl unknown
- 2015-11-17 LT LTEP15801091.8T patent/LT3221313T/lt unknown
-
2017
- 2017-04-27 IL IL251979A patent/IL251979B/en active IP Right Grant
- 2017-05-08 PH PH12017500852A patent/PH12017500852A1/en unknown
- 2017-05-10 ZA ZA2017/03245A patent/ZA201703245B/en unknown
-
2018
- 2018-03-26 HK HK18104155.3A patent/HK1244798B/zh unknown
- 2018-04-09 US US15/947,959 patent/US10376499B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-18 CY CY20191100315T patent/CY1121384T1/el unknown
- 2019-03-25 HR HRP20190580TT patent/HRP20190580T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10376499B2 (en) | Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections | |
BR112015018360B1 (pt) | Combinação de ceftazidima, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e avibactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de pneumonia nosocomial | |
WO2017203266A1 (en) | Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections | |
ES2690725T3 (es) | Composiciones que comprenden cefepima y tazobactam | |
WO2016151543A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
US20180243274A1 (en) | Antibacterial compositions | |
TW201632177A (zh) | 有效對抗包括抗藥性微生物類之微生物群的組合治療 | |
US9789097B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
US9827235B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
US20170000775A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
US20170065566A1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising antibacterial agents | |
US20160287571A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents | |
KR20160130824A (ko) | 세페파임 또는 술박탐을 포함하는 제약학적 조성물 | |
WO2018193368A1 (en) | Antibacterial compositions | |
BR112017003444B1 (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo ertapenem e um composto de fórmula (i) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ENTASIS THERAPEUTICS LIMITED (GB) |
|
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B09X | Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/11/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |