CN107108624A - 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 - Google Patents

用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及β‑内酰胺酶抑制剂与舒巴坦及任选的亚胺培南/西司他丁的组合。所述组合适用于治疗细菌感染，包括由包括多重耐药性病原体的耐药性生物体所引起的感染。更具体地说，本发明涉及β‑内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐的组合。

Description

用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法
相关申请
本申请要求2014年11月17日提交的较早申请的美国临时申请号62/080,667的权益。此临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氢盐(化合物1)与舒巴坦的一种新型组合、药物组合物及使用方法。本发明还涉及β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-2-氨基甲酰基-3-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸氢盐(化合物1)、舒巴坦、与亚胺培南/西司他丁的一种新型组合、药物组合物及使用方法。另外，本发明涉及用于治疗抗性细菌感染(包括抗性和多重耐药性感染)的治疗方法。
发明背景
国际微生物和感染性疾病学会一直以来对抗生素抗性的持续发展表示密切关注，其导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。这种现象的后果可导致相当高的发病率和死亡率。
目前可用疗法的有效性受到以下菌株的限制：高度抗性的感染性菌株如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)；和以下多重耐药性(MDR)菌株，绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌及其他肠杆菌属。这种抗性细菌是患者发病和死亡的主要原因。Helfand,β-lactams Against Emerging‘Superbugs’:Progress and Pitfalls,Expert Rev.Clin.Pharmacol.1(4):559-571(2008)。
鲍氏不动杆菌在全球出现作为许多严重感染的原因，如尿路感染、伤口和手术部位感染、菌血症、脑膜炎、及医院感染，包括呼吸机相关肺炎(VAP)。Lee等人,Impact ofAppropriate Antimicorbial Therapy on Mortality Associated with Acinetobacterbaumannii Bacteremia,Clinical Infectious Diseases,55(2):209-215(2012)；Yang等人,Nosocomial meningitis Caused by Acinetobacter baumannii:Risk Factors andTheir Impact on Patient Outcomes and Treatments,Future Microbiology,7(6):787-793(2012)。VAP是重病监护(ICU)患者中最常见的鲍氏不动杆菌感染，其死亡率是25-75％。Chaari等人,Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia:Epidemiology,Clinical Characteristics,and Prognosis Factors,Int.J.InfectiousDiseases,17(12):e1225-e1228(2013)。约63％的鲍氏不动杆菌分离株被认为是多重耐药性(MDR)的，其严重限制了治疗选择，且其导致了高死亡率。Karageorgopoulos等人,Current Control and Treatment of Multi-Drug Resistant AcinetobacterInfections,Lancet,8(12):751-762(2008)。
见于临床的MDR抗性的主要推动因素是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的日益流行。β-内酰胺酶是由一些细菌分泌并且可打开β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环且由此使其失活的酶。目前在Ambler分类中有四种类别的β-内酰胺酶，表示A类、B类、C类和D类。A类、C类和D类β-内酰胺酶为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，而B类β-内酰胺酶为金属-β-内酰胺酶(MBL)。Bush&Jacoby,Updated Functional Classification ofβ-Lactamases,AntimicrobialAgents and Chemotherapy,54(3):969-976(Mar.2010)；Ambler,R.P.,The Structure ofBeta-Lactamases,Philos.Trans.R.Soc.London B；289:321-331(May 1980)。
为了有助于提高β-内酰胺抗生素的有效性，已经开发了一些β-内酰胺酶抑制剂。然而，典型的β-内酰胺酶抑制剂在许多情况下不足以对抗β-内酰胺酶多样性的不断增加。大多数目前可用的β-内酰胺酶抑制剂具有针对某些A类酶的活性，这严重限制了它们的效用。另外，新型β-内酰胺酶抑制剂如阿维巴坦(2015年在美国经批准)和relebactam(MK-7655，仍在临床试验中)主要作用于A类和C类酶，对D类β-内酰胺酶有极低有效性。Bebrone等人,Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy:Focus onβ-LactamaseInhibition,Drugs,70(6):651-679(2010)。
舒巴坦是A类β-内酰胺酶抑制剂(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物。除了是β-内酰胺酶抑制剂之外，其还对几个病原体(包括鲍氏不动杆菌)具有内在活性。目前，在美国，舒巴坦可以与氨苄西林组合形式商购获得，其是以出售并且在美国被批准用于治疗皮肤、妇科及腹内感染；其在美国还以口服剂出售。Adnan等人,Ampicillin/Sulbactam:Its Potential Usein Treating Infections in Critically Ill Patients,Int.J.Antimicrobial Agents,42(5):384-389(2013)。临床上，已用于治疗VAP、菌血症及由鲍氏不动杆菌引起的其他医院感染，即使氨苄西林对病原体没有活性。然而，在临床中出现了显著的耐药性。Jones等人,Resistance Surveillance Program Report for Selected EuropeanNations,Diagnostic Microbiology&Infectious Disease,78(4):429-436(2011)。在世界的某些地区，舒巴坦还可以与头孢哌酮(cefoperasone)组合形式商购获得并且根据地理区域以或出售。
虽然舒巴坦本身是β-内酰胺酶抑制剂，但其除对大部分C类和D类β-内酰胺酶没有活性之外，对许多临床相关的β-内酰胺酶如TEM-1和肺炎克雷伯氏杆菌碳青霉烯酶(KPC)也不具有活性。参见表1。抗性的急剧上升意味着舒巴坦将对患有不动杆菌属感染的患者具有越来越低的临床功效。
亚胺培南/西司他丁是对包括但不限于以下的许多革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体具有活性的广谱抗生素：不动杆菌属、柠檬酸杆菌属、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏杆菌属、摩氏摩根氏菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、梭菌属、及双歧杆菌属等。然而，对亚胺培南出现耐药性，特别是在绿脓假单胞菌感染中。参见，例如Lautenbach等人,“ImipenemResistance in Pseudomonas aeruginosa:Emergence,Epidemiology and Impact onClinical and Economic Outcomes”,Infect.Control Hospital Epidemiol.,(2010)31(1):47-53。绿脓假单胞菌对碳青霉烯类如亚胺培南的抗性株不断增加，并且与更久的住院时间、增加的医疗花费及更高的死亡率有关。参见Liu等人,“Influence of CarbapenemResistance on Mortality of Patients with Pseudomonas aeruginosa Infection:aMeta-Analysis”,Nature:Scientific Reports(2015),5:11715。
对于由抗性(及MDR)细菌感染的治疗存在明确和迫切的需要，其一直具有高死亡率，并且将只会证明由于对当前治疗的抗性的增长而更加致命。
发明概要
本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合。所述组合适用于治疗不动杆菌属、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和/或伯克氏菌属，包括由耐药性菌株(包括MDR鲍氏不动杆菌)引起的感染。更具体地说，本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂化合物1，
或其药学上可接受的盐与舒巴坦：
或其药学上可接受的盐的组合。
本发明还涉及以下的组合：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其盐、及西司他丁或其盐。所述组合适用于治疗由以下病原体所引起的细菌感染：如不动杆菌属、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和/或伯克氏菌属，包括由耐药性菌株引起的感染。更具体地说，本发明涉及以下的组合：β-内酰胺酶抑制剂化合物1：
或其药学上可接受的盐；
舒巴坦：
或其药学上可接受的盐；
亚胺培南：
或其药学上可接受的盐；及
西司他丁：
或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1示出了舒巴坦与的比较。舒巴坦对一组最近的鲍氏不动杆菌临床分离株(n＝60；列在表1中)的活性比(舒巴坦与氨苄西林以1:2比率的组合)更大。
图2示出了舒巴坦+化合物1和+化合物1针对鲍氏不动杆菌分离株的MIC分布，其中所施用的舒巴坦的量对于两个测试组合是相同的。
图3示出了β-内酰胺抗生素+化合物1的不同组合针对196种鲍氏不动杆菌同代分离株的MIC90的差异。
图4示出了在中性白细胞减少的大腿和肺模型中以4:1恒定比率施用的化合物1实现的舒巴坦对MDR鲍氏不动杆菌的功效的恢复。
图5示出了在用环丙沙星、多西环素和舒巴坦:化合物1连续治疗6天之后，感染了致死剂量的类鼻疽伯克氏菌K96243的小鼠的存活百分比。
图6示出了化合物1向舒巴坦中的添加，此添加显示了针对一组59种含有已知β-内酰胺酶基因的最近的肠杆菌属临床分离株的显著协同作用。
图7示出了有或没有4μg/mL的化合物1或化合物1+舒巴坦(各自在4μg/mL下)的亚胺培南或美罗培南对鲍氏不动杆菌的最近的不同临床分离株的600个菌株的相对活性。
图8示出了有或没有4μg/mL的化合物1或化合物1+舒巴坦(各自在4μg/mL下)的亚胺培南或美罗培南对绿脓假单胞菌的最近的不同临床分离株的600个菌株的相对活性。
图9示出了在体外中空纤维测试中舒巴坦与变化剂量的化合物1的QID(q6h)方案之后，含有OXA-94、OXA-23及AmpC的鲍氏不动杆菌分离株(ARC5081)的细菌负荷时程。
图10示出了在体外中空纤维测试中舒巴坦和亚胺培南与变化剂量的化合物1的QID(q6h)方案之后，含有OXA-94、OXA-23及AmpC的鲍氏不动杆菌分离株(ARC5081)的细菌负荷时程。
发明详述
本发明提供一种组合，其包含、基本上由以下组成、或由以下组成：β-内酰胺酶抑制剂化合物1：
或其药学上可接受的盐、与舒巴坦或其药学上可接受的盐(在下文称为“二元组合”)。所述二元组合适用于治疗由包括但不限于以下的病原体所引起的细菌感染：不动杆菌属、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和/或伯克氏菌属，包括由耐药性菌株引起的感染。
本发明还涉及一种以下的组合：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐(在下文称为“四元组合”)。所述四元组合适用于治疗由包括但不限于以下的病原体所引起的细菌感染：不动杆菌属、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和/或伯克氏菌属，包括由耐药性菌株引起的感染。更具体地说，本发明涉及一种组合，其包含、基本上由以下组成、或由以下组成：β-内酰胺酶抑制剂化合物1：
或其药学上可接受的盐；舒巴坦或其药学上可接受的盐；亚胺培南或其药学上可接受的盐；及西司他丁或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，二元组合包含有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。在第二实施方案中，二元组合基本上是由有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。在第三实施方案中，二元组合基本上是由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、及有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。在第四实施方案中，二元组合是由有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。在第五实施方案中，二元组合是由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、及有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。在以上五个实施方案的任一个中，有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、组合的组分可以 或产品的形式提供，其中所述组合进一步含有氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。
在二元组合的任何实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐可单独或同时施用。化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的单独施用包括以任何施用顺序依次施用化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐。化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的同时施用包括化合物1和舒巴坦作为单一药物组合物的一部分或作为在总施用期的至少部分时间同时施用的两种药物组合物的共施用。
四元组合的一个实施方案包含有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。在第二实施方案中，四元组合基本上由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。在第三实施方案中，四元组合基本上由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。在第四实施方案中，四元组合是由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。在第五实施方案中，四元组合是由以下组成：有效量的化合物1或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。在以上五个实施方案的任一个中，有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、组合的组分可以 或产品形式提供，其中所述组合进一步含有氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐。另外，对于本段落中公开的任一实施方案，有效量的亚胺培南和有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐可以组合产品的形式存在。
在四元组合的任何实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐可单独或同时施用。化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐的单独施用包括一种或多种组分以任何施用顺序的依次施用。依次施用包括同时施用四种组分中的三种或三种以下，然后施用组合的剩余组分。化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐的同时施用包括化合物1、舒巴坦、亚胺培南及西司他丁作为单一药物组合物的一部分或作为在总施用期的至少部分时间同时施用的两种或更多种药物组合物的共施用。举例来说，化合物1和舒巴坦可在一种药物制剂中配制，而亚胺培南和西司他丁可在单独的药物制剂中一起配制，并且这两种制剂可以任一顺序依次施用，其中施用期对于一些或所有时间任选地重叠。通常，亚胺培南和西司他丁及其药学上可接受的盐是在单一药物组合物中配制并且共施用。
药学上可接受的-如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
有效量-如本文所用，短语“有效量”关于“化合物1”、“舒巴坦”和/或“亚胺培南”时意指足以显著并积极地缓解有待治疗的症状和/或病状(例如，提供阳性临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随以下因素而变：所治疗的具体病状、该病状的严重性、治疗持续时间、同时疗法的性质、所采用的具体活性成分、所用的具体药学上可接受的赋形剂/载体、以及主治医师的知识和经验内的类似因素。确切剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如Lloyd(1999)TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。“西司他丁的有效量”是足以预防组合的亚胺培南组分被肾脱氢肽水解酶降解以允许临床有效量的亚胺培南向患者施用所需的量。通常，“西司他丁的有效量”是西司他丁与所用的亚胺培南大致相同的重量。
舒巴坦-如本文所用，“舒巴坦”是指(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物，其是由以下结构表示的化学实体：
或其药学上可接受的盐，其呈任何物理形式，例如结晶或无定形。如本文所用的术语“舒巴坦”还包括商业相关的制剂，其含有(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸4,4-二氧化物钠盐，包括除氨苄西林或头孢哌酮或其盐之外还含有舒巴坦的组合产品，在本文中也称为“舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品”。为了避免疑义，术语“舒巴坦”和“舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品”包括但不限于 及
亚胺培南-如本文所用，“亚胺培南”是指(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其药学上可接受的盐和/或水合物，其呈任何物理形式，例如结晶或无定形。通常，术语“亚胺培南”是指结晶的(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，但无水形式也包括在该术语的含义内。术语“亚胺培南”还包括任何及所有商业相关的制剂，其含有(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其药学上可接受的盐和/或水合物，即除西司他丁之外还含有亚胺培南的组合产品。由于亚胺培南当单独施用时被肾酶脱氢肽水解酶1快速降解，所以其总是与西司他丁共施用，西司他丁是脱氢肽水解酶的抑制剂。因此，“亚胺培南”的商业相关制剂包括至少含有亚胺培南和西司他丁两者的产品，如及其一般等效物。
西司他丁-如本文所用，“西司他丁”是指(Z)-7-[[(R)-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚酸盐及其药学上可接受的盐，其呈任何物理形式，例如结晶或无定形。通常，西司他丁呈无定形钠盐的形式，但所有盐形式和/或水合形式都包括在该术语的含义内。
“亚胺培南/西司他丁”-如本文所用，是指亚胺培南或其药学上可接受的盐与西司他丁或其药学上可接受的盐的组合。其还包括至少含有亚胺培南和西司他丁两者的商业相关制剂，如及其一般等效物。
化合物1、舒巴坦、亚胺培南、和/或西司他丁可形成稳定的药学上可接受的酸或碱盐，并且在这种情况下，化合物作为盐的施用可为适宜的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、哌嗪、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基葡胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸酯、及十一烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，如铝、钙及镁盐；有机碱的盐，如二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等。而且，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基及丁基卤化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基卤化物；芳基烷基卤化物，如苄基溴等等。无毒的生理上可接受的盐是优选的，不过其他盐也可适用，如在分离或纯化产物时。
盐可通过传统方法形成，如通过使游离碱形式的产物与适当酸的一种或多种等效物在其中盐不溶的溶剂或介质或如水的溶剂中反应，将其在真空中除去或通过冷冻干燥或通过在适合的离子交换树脂上用另一阴离子交换现有盐的阴离子。
光学活性形式的合成可通过本领域中公知的有机化学的标准技术进行，例如通过由光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋形式。外消旋体可使用已知工序(参见，例如Advanced Organic Chemistry:第3版:作者J March,p104-107)分离成单个对映异构体。合适的工序包括通过外消旋物质与手性助剂反应形成非对映异构衍生物，接着例如通过色谱法分离非对映异构体，然后裂解辅助成分。类似地，上述活性可使用下文所提及的标准实验室技术评估。
立体异构体可使用常规技术，例如色谱法或分步结晶分离。对映异构体可通过分离外消旋体，例如通过分步结晶、拆分或HPLC来分离。非对映异构体可通过借助于非对映异构体的不同物理特性进行分离，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法来分离。或者，特定的立体异构体可通过在不会发生外消旋化或差向异构化的条件下由手性起始材料进行手性合成或用手性试剂进行衍生而制得。
当提供特定的立体异构体(不管是通过分离、通过手性合成或通过其他方法来提供)时，有利地提供大体上由同一化合物的其他立体异构体所分离的。一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立体异构体的混合物可含有小于30重量％、尤其小于20重量％、且更尤其小于10重量％的同一化合物的其他立体异构体。另一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立体异构体的混合物可含有小于6重量％、尤其小于3重量％、且更尤其小于2重量％的该化合物的其他立体异构体。另一方面，含有化合物1和/或舒巴坦的特定立体异构体的混合物可含有小于1重量％、尤其小于0.5重量％、且更尤其小于0.3重量％、且更加尤其小于0.1重量％的该化合物的其他立体异构体。
应理解的是，鉴于以上所定义的化合物1、舒巴坦、亚胺培南和/或西司他丁可以互变异构形式存在，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这种互变异构形式。因此，本发明涉及化合物1和/或舒巴坦的所有互变异构形式，不管本说明书中是否明确详述。
一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是妇科感染。另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是呼吸道感染(RTI)。仍另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是性传播疾病。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是尿路感染(UTI)。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是复杂尿路感染(cUTI)。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是慢性支气管炎急性发作期(ACEB)。仍又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是急性中耳炎。一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是急性鼻窦炎。另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是由耐药性细菌所引起的感染。仍另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是导管相关的败血症。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是软下疳。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是衣原体。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是社区获得性肺炎(CAP)。又再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。又再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是不复杂的皮肤和皮肤结构感染(SSSI)。另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是心内膜炎。仍另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是发热性中性粒细胞减少。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是淋菌性宫颈炎。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是淋菌性尿道炎。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是医院获得性肺炎(HAP)。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是呼吸机相关肺炎(VAP)。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是在免疫低下宿主中的感染，如肝脓肿、胆道感染和/或菌血症。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是菌血症。又一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是骨髓炎。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是败血症。仍再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是梅毒。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是腹内感染(IAI)。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是肺炎、败血病和/或黑死病。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是炭疽。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是鼻疽。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是类鼻疽。再一方面，术语“感染”和“细菌感染”可指的是兔热病。
在本发明的一个实施方案中，术语“感染”和“细菌感染”是指由革兰氏阴性细菌引起的感染，也称为“革兰氏阴性感染”。在此实施方案的一方面中，革兰氏阴性感染是对一种或多种抗生素有抗性的感染。在此实施方案的一方面中，革兰氏阴性感染是多重耐药性感染。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属，如鲍氏不动杆菌。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是伯克氏菌属。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是类鼻疽伯克氏菌。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是绿脓假单胞菌。在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是肠杆菌属。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是由表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是由表达一种或多种A类β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是由表达一种或多种C类β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是由表达一种或多种D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。
由“肠杆菌属”引起的感染是指在包括但不限于以下的此细菌家族中的革兰氏阴性细菌的任一种：物种如沙门氏菌属、大肠杆菌、鼠疫耶尔森氏菌、克雷伯氏杆菌属、志贺氏菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属及柠檬酸杆菌属。因此，由“肠杆菌属”引起的细菌感染的治疗包括由属于此家族的一部分的任何一种或多种细菌所引起的任何感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种沙门氏菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种大肠杆菌病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种鼠疫耶尔森氏菌病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种克雷伯氏杆菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种志贺氏菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种变形杆菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种肠杆菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种沙雷氏菌属病原体的细菌感染。在一个实施方案中，由“肠杆菌属”引起的细菌感染包括存在至少一种柠檬酸杆菌属病原体的细菌感染。
在某些实施方案中，术语“感染”和“细菌感染”是指由革兰氏阴性细菌引起的感染，其中革兰氏阴性细菌是表达一种或多种A类、B类、C类和/或D类β-内酰胺酶的肠杆菌属。在此实施方案的一方面中，革兰氏阴性细菌是表达至少一种B类β-内酰胺酶的肠杆菌属。
在某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达一种或多种β-内酰胺酶的不动杆菌属。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的鲍氏不动杆菌。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达一种或多种A类β-内酰胺酶的鲍氏不动杆菌。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达一种或多种C类β-内酰胺酶的鲍氏不动杆菌。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达一种或多种D类β-内酰胺酶的鲍氏不动杆菌。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌是表达TEM-1或KPC-2的鲍氏不动杆菌。
所有上述感染可由多种细菌引起，其可潜在地用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合治疗。
所有上述感染可由多种细菌引起，其可潜在地用有效量的组合治疗，所述组合包含化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
本公开提供治疗有此需要的受试者中的一种或多种以上列举的感染的某些方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向受试者施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。这些方法尤其旨在治疗性治疗动物，且更特别是人。
本公开提供治疗有此需要的受试者中的一种或多种以上列举的感染的某些方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向受试者施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。这些方法尤其旨在治疗性治疗动物，且更特别是人。
另一方面，提供一种在温血动物如男性中产生细菌肽聚糖抑制作用的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供一种在温血动物如男性中产生细菌肽聚糖抑制作用的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，提供一种治疗温血动物如男性中的革兰氏阴性细菌感染的方法，所述方法包括、由以下组成、或基本上由以下组成：向所述动物施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。在某些这种实施方案中，革兰氏阴性感染是对一种或多种抗生素有抗性的感染。在以上某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属，如鲍氏不动杆菌。在某些以上实施方案中，革兰氏阴性细菌是MDR鲍氏不动杆菌。
在又一实施方案中，提供一种治疗温血动物如男性中的革兰氏阴性细菌感染的方法，所述方法包括、由以下组成、或基本上由以下组成：向所述动物施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。在某些这种实施方案中，革兰氏阴性感染是对一种或多种抗生素有抗性的感染。在以上某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属，如鲍氏不动杆菌。在某些以上实施方案中，革兰氏阴性细菌是MDR鲍氏不动杆菌。
再一方面，提供一种治疗温血动物如男性中的细菌感染的方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向所述动物施用有效量的以下二元组合：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述组合的组分是单一药物组合物的一部分并且一起施用。或者，化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐被单独(依次或同时)配制和施用。
再一方面，提供一种治疗温血动物如男性中的细菌感染的方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向所述动物施用有效量的以下四元组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述四元组合的组分是单一药物组合物的一部分并且一起施用。或者，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐及西司他丁或其药学上可接受的盐是在两种或更多种单独的制剂中配制并施用，然后可依次或同时施用这些制剂。
仍再一方面，提供一种治疗温血动物如男性中的尿路感染(包括cUTI)、肺炎(包括VAP和HAP)、菌血症、脑膜炎和/或伤口和手术部位感染的方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向所述动物施用有效量的以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。在此实施方案的一方面中，感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起，仅舒巴坦不能有效地抑制所述病原体。
仍再一方面，提供一种治疗温血动物如男性中的尿路感染(包括cUTI)、肺炎(包括VAP和HAP)、菌血症、和/或皮肤和皮肤结构感染(SSSI)(又名急性细菌皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI))的方法，所述方法包括、基本上由以下组成、或由以下组成：向所述动物施用有效量的以下四元组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。在此实施方案的一方面中，感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起，仅舒巴坦不能有效地抑制所述病原体。
在本发明的一个实施方案中，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于治疗一种或多种以上列举的感染。
在本发明的一个实施方案中，提供以下组合用于治疗一种或多种以上列举的感染的用途：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于治疗革兰氏阴性细菌感染。在某些这种实施方案中，革兰氏阴性感染是对一种或多种抗生素有抗性的感染。在某些实施方案中，革兰氏阴性感染是由革兰氏阴性细菌引起，所述革兰氏阴性细菌在另外的β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦的治疗有抗性。在以上某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属，如鲍氏不动杆菌。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种A类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种C类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。
另一方面，提供一种以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于治疗革兰氏阴性细菌感染。在某些这种实施方案中，革兰氏阴性感染是对一种或多种抗生素有抗性的感染。在某些实施方案中，革兰氏阴性感染是由革兰氏阴性细菌引起，所述革兰氏阴性细菌在另外的β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦的治疗有抗性。在以上某些实施方案中，革兰氏阴性细菌是不动杆菌属，如鲍氏不动杆菌。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种A类、C类和/或D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种A类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种C类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。在这些实施方案的任一个中，革兰氏阴性感染是来自表达一种或多种D类β-内酰胺酶的一种或多种病原体。
另一方面，提供以下组合用于制造供治疗温血动物如男性中的细菌感染用的药剂的用途：化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供以下组合用于制造供治疗温血动物如男性中的细菌感染用的药剂的用途：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
仍另一方面，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于治疗温血动物如男性中的尿路感染(包括cUTI)、肺炎(包括VAP和HAP)、菌血症、脑膜炎和/或伤口和手术部位感染。在此实施方案的一方面中，感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起，仅舒巴坦不能有效地抑制所述病原体。
仍另一方面，提供以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于治疗温血动物如男性中的尿路感染(包括cUTI)、肺炎(包括VAP和HAP)、菌血症、和/或皮肤和皮肤结构感染。在此实施方案的一方面中，感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起，仅舒巴坦不能有效地抑制所述病原体。
又再一方面，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于在温血动物如男性中产生细菌肽聚糖抑制作用。
又再一方面，提供一种以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于在温血动物如男性中产生细菌肽聚糖抑制作用。
在本发明的一方面中，提供一种产生肽聚糖抑制作用并且抑制一种或多种β-内酰胺酶的方法，所述方法包括向有此需要的动物施用化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是丝氨酸β-内酰胺酶。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是选自由A类、C类和D类组成的组。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是A类酶。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是C类酶。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是D类酶。再一方面，所述一种或多种β-内酰胺酶是D类酶及A类和C类酶中的一种或多种。
一方面，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于治疗温血动物如男性中的细菌感染。
一方面，提供一种以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于治疗温血动物如男性中的细菌感染。
另一方面，提供化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合，其是用于治疗温血动物如男性中的尿路感染、肺炎(包括HAP和VAP)、菌血症、脑膜炎和/或伤口和手术部位感染。
又一方面，提供一种以下组合：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于治疗温血动物如男性中的尿路感染、肺炎(包括HAP和VAP)、菌血症、和/或皮肤和皮肤结构感染。
在一个实施方案中，本发明为化合物1或其药学上可接受的盐，其是用于治疗细菌感染，其中所述治疗是与舒巴坦或其药学上可接受的盐组合在未用以下任何另外的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂治疗的患者中执行：例如像氨基糖苷类、壮观霉素、大环内酯、酮内酯、链阳性菌素、噁唑烷酮、四环素、氟喹诺酮类、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽类、硝基咪唑类、安沙霉素、利胆醇、莫匹罗星(mupirocyn)、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、他唑巴坦、阿维巴坦、克拉维酸、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880(Baselea)和/或relebactam(MK7655)。
在一个实施方案中，本发明为舒巴坦或其药学上可接受的盐，其是用于治疗细菌感染，其中所述治疗是与化合物1或其药学上可接受的盐组合在未用以下任何另外的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂治疗的患者中执行：例如像氨基糖苷类、壮观霉素、大环内酯、酮内酯、链阳性菌素、噁唑烷酮、四环素、氟喹诺酮类、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽类、硝基咪唑类、安沙霉素、利胆醇、莫匹罗星、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、他唑巴坦、阿维巴坦、克拉维酸、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880(Baselea)和/或relebactam(MK7655)。
在一个实施方案中，本发明为化合物1或其药学上可接受的盐，其是用于治疗细菌感染，其中所述治疗是与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组合在未用以下任何另外的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂治疗的患者中执行：例如像氨基糖苷类、壮观霉素、大环内酯、酮内酯、链阳性菌素、噁唑烷酮、四环素、氟喹诺酮类、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽类、硝基咪唑类、安沙霉素、利胆醇、莫匹罗星、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、他唑巴坦、阿维巴坦、克拉维酸、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880(Baselea)和/或relebactam(MK7655)。
化合物1或其药学上可接受的盐可通过若干不同施用途径中的任一种施用于受试者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是全身施用于受试者。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是局部施用于受试者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是胃肠外施用于受试者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是静脉内施用于受试者。
在一些实施方案中，舒巴坦或其药学上可接受的盐是全身施用于受试者。在其他实施方案中，舒巴坦或其药学上可接受的盐是局部施用于受试者。在一些实施方案中，舒巴坦或其药学上可接受的盐是胃肠外施用于受试者。在一些实施方案中，舒巴坦或其药学上可接受的盐是静脉内施用于受试者。在这些实施方案的任一个中，有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐是通过施用组合或的量而获得，所述组合的量提供有效剂量的舒巴坦。组合产品 或中的任一个的施用途径是针对每个而批准。
在一些实施方案中，亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是全身施用于受试者。在其他实施方案中，亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是局部施用于受试者。在一些实施方案中，亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是胃肠外施用于受试者。在一些实施方案中，亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是静脉内施用于受试者。在这些实施方案的任一个中，有效量的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是通过施用组合的量而获得，所述组合的量提供有效剂量的亚胺培南和西司他丁两者。产品的施用途径可为其目前所批准的任何及所有途径。
化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、任选地与亚胺培南/西司他丁组合的静脉内递送可提供最大的给药灵活性，其中将发生最小的后勤障碍(logistical barrier)。举例来说，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁的静脉内给药可滴定以起效或(如果具体的患者经历副作用的话)撤消。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁是在受试者身体的一个部位处施用并且在受试者身体的不同部位处观察到抗细菌作用(例如，在递送之后观察全身作用)。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等在本文中一般用于意指与革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌感染有关或由其引起的任何症状的改善。如本文所用，“治疗”可指的是以下任一项的改善：发热、发炎、肿胀、呕吐、疲劳、痉挛、咳嗽、打喷嚏、呼吸道疾病、腹泻、脑膜炎、头疼、关节疼痛、身体痛、水泡、皮疹、恶心、寒战、眩晕、嗜眠、失眠、作呕、皮肤刺激、过多粘液产生(例如，在眼、胃肠道、窦、或呼吸系统中)、溃疡、胃肠不适、皮肤脱落、毛发脱落、坏死、及器官功能障碍。这些病状中的任一个的改善可根据本领域中已知的标准方法和技术容易地评价。通过疾病方法治疗的受试者群体包括患有不希望有的病状或疾病的受试者以及处于患上病状或疾病的风险中的受试者。
“抗细菌反应”是以下症状的任一个中的任何可检测的改善：发热、发炎、肿胀、呕吐、疲劳、痉挛、咳嗽、打喷嚏、呼吸道疾病、腹泻、脑膜炎、头疼、关节疼痛、身体痛、水泡、皮疹、恶心、寒战、眩晕、嗜眠、失眠、作呕、皮肤刺激、过多粘液产生(例如，在眼、胃肠道、窦、或呼吸系统中)、溃疡、皮肤脱落、毛发脱落、坏死、及器官功能障碍。在一些实施方案中，抗细菌反应在施用一至四个每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐如本文所述持续整个治疗时期之后在患有细菌感染的受试者中实现。患有细菌感染的受试者或健康对照受试者可在用化合物1或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合治疗之前和之后，通过使用本领域普通技术人员采用的众多不同标准或尺度的任一种或组合来评价。用于测试本文所公开的方法的有效性的标准或尺度的实例包括评估体温、体重、实验室评分、前降钙素水平、循环白细胞水平、坏死性筋膜炎的实验室风险指标(LRINEC)评分、粘液水平、尿素呼气试验、或取自受试者的样品中存在的细菌水平(例如血液、血清、粘液、皮肤、粪便、尿液、痰液、唾液、精液或活组织检查样品)。
在第一实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是同时施用于患有细菌感染的受试者。在第二实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是在向患有细菌感染的受试者施用至少第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐之后的时间点向所述受试者施用。在第三实施方案中，第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐是在向患有细菌感染的受试者施用至少第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐之后的时间点向所述受试者施用。在第四实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是在实现与施用至少第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐有关的抗细菌反应之后施用。在这些实施方案的任一个中，舒巴坦可作为组合 或的一部分施用。在第二、第三或第四实施方案的任一个中，亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐可与化合物1或舒巴坦一起施用，或可在化合物1或舒巴坦之前或之后或者在这两者之间施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐是同时施用于患有细菌感染的受试者。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐是依次施用于患有细菌感染的受试者，其中四种中的至少一种组分是在递送四元组合的其他组分之前或之后递送。在这些实施方案的任一个中，舒巴坦可作为组合 或的一部分施用。
在一些实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在患有细菌感染的受试者已经展现出与细菌感染有关的体征或症状之后施用于所述受试者。在其他实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在患有细菌感染的受试者展现出与细菌感染有关的任何体征或症状之前但所述患者已经或据信已经感染了相关致病菌株之后施用于所述受试者。在其他实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在患有细菌感染的受试者展现出与细菌感染有关的任何体征或症状之前但在所述患者已在医疗环境中潜在地暴露于致病菌株之后施用于所述受试者，如在手术过程之后预防性施用所述组合。与细菌感染有关的体征或症状的实例包括：发热、发炎、肿胀、呕吐、疲劳、痉挛、咳嗽、打喷嚏、呼吸道疾病、腹泻、脑膜炎、头疼、关节疼痛、身体痛、水泡、皮疹、恶心、寒战、眩晕、嗜眠、失眠、作呕、皮肤刺激、过多粘液产生(例如，在眼、胃肠道、窦、或呼吸系统中)、溃疡、皮肤脱落、毛发脱落、坏死、及器官功能障碍。
治疗方法包括根据给药方案向患有细菌感染的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，给药方案包括根据单剂量或多剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。多剂量包括以规定的时间间隔，如每天一次(每约24小时一次)、每天两次(每约12小时一次)、每天三次(每约8小时一次)或每天四次(每约6小时一次)施用化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐至少每8小时一次施用于患有细菌感染的受试者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐至少每12小时一次施用于患有细菌感染的受试者。在其他实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐直到所述受试者无细菌感染的症状。在一个实施方案中，约300mg至约1000mg化合物1或其药学上可接受的盐、约500mg至约1500mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选约250mg至约500mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约250mg至约500mg西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者。在一个实施方案中，约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、约500mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约500mg西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者。在一个实施方案中，约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选约1000mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约1000mg西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者。
“由……组成”的组合或药物组合物意指其中唯一的药学活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦及其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐。由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的所述组合和组合物可任选进一步包含药学非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可含有以如下舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，如或
“基本上由……组成”的组合或药物组合物意指其中存在的唯一β内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、和舒巴坦或其药学上可接受的盐。基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的所述组合和组合物可任选地进一步包含不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)以及非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可含有以如下舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，如或
在一个实施方案中，基本上由β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成或由其组成的组合可任选含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮。
“由以下组成”的组合或药物组合物意指其中唯一的药学活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的所述组合和组合物可任选进一步包含药学非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可含有以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐；和/或可含有以产品形式的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。
“基本上由……组成”的组合或药物组合物意指其中存在的唯一β内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐以及一定量的西司他丁或其药学上可接受的盐以允许亚胺培南具有足够抗细菌作用的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的所述组合和组合物可任选进一步包含不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)以及非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可含有以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐；和/或可含有以产品形式的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，基本上由以下组成或由以下组成的组合可任选地含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
“基本上由……组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法意指施用其中存在的唯一β内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐。通过施用基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可任选地包括施用不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)。通过施用基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可提供：舒巴坦或其药学上可接受的盐以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的形式施用。
“由……组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法意指施用其中向患者施用的唯一药学活性剂是β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐且具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐。任何药学活性剂的施用都需要在适当的药物组合物中施用它们，这通常包括施用为配制所需的非活性成分。“由以下组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法包括施用为配制活性剂所需的任何及所有非活性成分：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐。通过施用“由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可提供：舒巴坦或其药学上可接受的盐以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式施用。
“基本上由……组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法意指施用其中存在的唯一β-内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐、和亚胺培南或其药学上可接受的盐、以及一定量的西司他丁以允许亚胺培南实现所需抗细菌作用的组合和药物组合物：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。通过施用基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可任选包括施用不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)。通过施用基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可提供：舒巴坦或其药学上可接受的盐以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的形式施用；和/或可提供以产品形式的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。
“由……组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法意指施用其中向患者施用的唯一药学活性剂是β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐且具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐和亚胺培南或其药学上可接受的盐以及一定量的西司他丁或其药学上可接受的盐以允许亚胺培南实现所需抗细菌作用的组合和药物组合物：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。任何药学活性剂的施用都需要在适当的药物组合物中施用它们，这通常包括施用为配制所需的非活性成分。“由……组成”的治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法包括施用为配制活性剂所需的任何及所有非活性成分：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。通过施用“由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法可提供：舒巴坦或其药学上可接受的盐以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式施用；和/或可提供以产品形式的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。
用于治疗细菌感染的“由β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成”的组合或药物组合物包括其中唯一的药学活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦及其药学上可接受的盐的组合和药物组合物。用于治疗任何疾病的任何化合物的使用需要所有药学活性剂存在于适当的药物组合物中，这通常还包括为配制所需的任何及所有非活性成分。用于治疗细菌感染的“由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物因此包括存在于化合物1和舒巴坦的制剂中的任何非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲液、表面活性剂等等。用于治疗细菌感染的“由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物任选地包括以如下舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，如或
用于治疗细菌感染的“基本上由……组成”的组合或药物组合物意指其中存在的唯一β内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐且存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、和舒巴坦或其药学上可接受的盐。用于治疗细菌感染的“基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物的使用可任选地包含不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)以及非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。用于治疗细菌感染的基本上由化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可包括以如下舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，如 或
用于治疗细菌感染的“由β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合或药物组合物意指其中唯一的药学活性成分是化合物1或其药学上可接受的盐舒巴坦和其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐的组合和药物组合物。用于治疗任何疾病的任何化合物的使用需要所有药学活性剂存在于适当的药物组合物中，这通常包括为配制所需的任何及所有非活性成分。用于治疗细菌感染的“由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物因此包括存在于化合物1、舒巴坦、亚胺培南及西司他丁的制剂中的任何非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲液、表面活性剂等等。用于治疗细菌感染的“由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物包括以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，并且还可进一步包括以产品形式的亚胺培南/西司他丁。
用于治疗细菌感染的“基本上由……组成”的组合或药物组合物意指其中存在的唯一β内酰胺酶抑制剂是化合物1或其药学上可接受的盐，存在的唯一具有抗菌活性的化合物是舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐联合有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐以允许亚胺培南具有足够抗细菌作用的组合和药物组合物：β-内酰胺酶抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。用于治疗细菌感染的“基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合和组合物的使用可任选地包含不为β-内酰胺酶抑制剂的其他药学活性剂或具有抗菌活性的化合物(例如，抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎化合物等)以及非活性成分，如赋形剂、稀释剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、表面活性剂等等。用于治疗细菌感染的基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐组成的组合和组合物可包括以如 或的舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品形式的舒巴坦或其药学上可接受的盐，并且还可进一步包括以产品形式的亚胺培南/西司他丁。
在一个实施方案中，“基本上由化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐组成”的组合或药物组合物不能含有任何另外的抗生素剂或β-内酰胺酶抑制剂，如氨基糖苷类、壮观霉素、大环内酯、酮内酯、链阳性菌素、噁唑烷酮、四环素、氟喹诺酮类、香豆素抗生素、糖肽、脂糖肽类、硝基咪唑类、安沙霉素、利胆醇、莫匹罗星(mupirocyn)、磷霉素、托普霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、他唑巴坦、阿维巴坦、克拉维酸、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880(Baselea)和/或relebactam(MK-7655)。
仍另一方面，提供一种包含以下组合的药物组合物：化合物1或其药学上可接受的盐、及舒巴坦或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。仍另一方面，提供一种包含以下组合的药物组合物：约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、及约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
仍另一方面，提供一种包含以下组合的药物组合物：化合物1或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。仍另一方面，提供一种包含以下组合的药物组合物：约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、约500mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约500mg西司他丁或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。仍另一方面，提供一种包含以下组合的药物组合物：约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、约1000mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约1000mg西司他丁或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
各种递送系统是已知的并且可用于施用本公开的化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南西司他丁或其药学上可接受的盐，例如，各种制剂、用脂质体、微颗粒、微胶囊包裹、能够表达化合物的重组细胞、受体介导的胞吞(参见，例如Wu和Wu,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。引入方法可为肠内或胃肠外，包括但不限于皮内、经皮、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、肺、鼻内、眼内、硬膜外、及经口(举例来说作为片剂、糖锭、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、吸入(举例来说作为精细分散的粉剂或液体气溶胶)、吹入(举例来说作为精细分散的粉剂)。在具体的实施方案中，胃肠外引入包括肌内、皮下、静脉内、血管内、用于直肠给药的栓剂、以及心包内施用。
施用可为全身的或局部的。本公开提供以下各物的一个或多个剂量的全身递送：本公开的化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐。全身递送包括例如皮下、静脉内或肌内。
化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐可通过任何适宜途径，例如通过输注或弹丸注射来施用。
在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是通过静脉内输注来施用。在某些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约五分钟至约四小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约一小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约两小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约三小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约五分钟至约三十分钟的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约三十分钟至约一小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约两小时至约三小时的时期内输注。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐、和/或舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选的亚胺培南/西司他丁或其药学上可接受的盐是在约两个半小时至约三小时的时期内输注。
在一个实施方案中，约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、和/或约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者，其中所述输注是在大约3小时的时期内施用。
在一个实施方案中，约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、约500mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约500mg西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者，其中所述输注是在大约3小时的时期内施用。
在一个实施方案中，约500mg化合物1或其药学上可接受的盐、约1000mg舒巴坦或其药学上可接受的盐、约1000mg亚胺培南或其药学上可接受的盐、及约1000mg西司他丁或其药学上可接受的盐至少每6小时一次施用于患有细菌感染的受试者，其中所述输注是在大约3小时的时期内施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是在同一制剂中施用。在其他实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是在单独的制剂中施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是同时向患有细菌感染的受试者施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是依次向患有细菌感染的受试者施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是经由相同的施用途径施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和舒巴坦或其药学上可接受的盐是以不同给药方案和/或经由不同施用途径施用。在一些实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是在向患有细菌感染的受试者施用至少第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐之后的时间点向所述受试者施用。在其他实施方案中，第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐是在向患有细菌感染的受试者施用至少第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐之后的时间点向所述受试者施用。在一些实施方案中，第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐是在取得与施用至少第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐有关的初始抗细菌反应之后施用。在其他实施方案中，第一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是在取得与施用至少第一剂量的舒巴坦或其药学上可接受的盐有关的初始抗细菌反应之后施用。
在任一以上实施方案中，所要求保护的组合的舒巴坦组分或其药学上可接受的盐可通过施用作为或出售的组合产品来施用。
本发明组合物可通过常规方法，使用本领域中公知的常规药物赋形剂获得。因此，打算口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
药物组合物还可呈无菌可注射水性或油性混悬液的形式，其可根据已知工序使用一种或多种如上所述的适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然将随所治疗的宿主和具体的施用途径而变化。举例来说，打算施用于人的制剂一般含有例如0.5mg至4g活性剂，混合有适当且适宜量的赋形剂，所述赋形剂可在约5至约98重量％的总组合物之间变化。单位剂型一般将含有约1mg至约1000mg活性成分。关于施用途径和剂量方案的更多信息，读者请参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board),Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
如上所述，治疗性或预防性治疗具体的疾病病况所需的剂量大小必然将根据所治疗的宿主、施用途径及所治疗疾病的严重性而变化。优选采用在1-50mg/kg范围内的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的专业人员来确定。
如上所列的化合物1可通过本领域中公知的方法获得。例如，化合物1的合成列于WO 13/150296的实施例10中，其内容以引用的方式并入本文。舒巴坦及其药学上可接受的盐可以组合 或的形式商购获得。舒巴坦的合成也是本领域中公知的。参见，例如Volkmann等人,EfficientPreparation of 6,6-dihalopenicillanic acids.Synthesis of Penicillanic Acid S,S-dixoide(Sulbactam),J.Org.Chem.,47(17):3344-3345(1982)，其内容以引用的方式并入本文。
实施例
实施例1：舒巴坦对 的生物活性
根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南，通过肉汤微量稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)。临床实验室标准协会：Methods for Dilution Antimicrobial SusceptabilityTests for Bacteria That Grow Aerobically(第10版(2015))M07-A10。评价舒巴坦针对一组鲍氏不动杆菌(n＝60)临床分离株的活性。这些组富含β-内酰胺抗性分离株，归因于所有类别(A、B、C及D)的多种β-内酰胺酶。根据CLSI指南测定MIC，并且计算分离群体的MIC50和MIC90值。培育之后，记录防止可见生长的药物的最小浓度作为MIC。通过利用实验室质量对照菌株和可商购获得的具有限定的MIC谱的对照化合物，根据CLSI指南监控测定性能。
测试来自最近的(2006年后)医院感染的60个地区不同的鲍氏不动杆菌菌株对仅舒巴坦、(比率1:2的舒巴坦:氨苄西林)及五种对照化合物的敏感性。如表1所示，舒巴坦针对这些菌株的固有抗细菌活性在0.5至>64μg/ml范围内。的有效性要低大致两倍，活性范围在1至>32μg/ml内。这证明了Unasyn的抗细菌活性是归因于舒巴坦组分，与早先的研究一致，如所示当完成易感菌株针对在各测试浓度下的任一种药物的数量比较时(图1)。
表1.舒巴坦示出了针对最近的鲍氏不动杆菌临床菌株的广泛活性。示出了以下每种化合物以μg/mL为单位的最小抑菌浓度(MIC)：SUL＝舒巴坦，UNA＝Unasyn，氨苄西林与舒巴坦的2:1组合，MEM＝美罗培南，COL＝粘菌素，LEVO＝左氧氟沙星，GENT＝庆大霉素以及TET＝四环素。
§鲍氏不动杆菌/醋酸钙不动杆菌复合体家族的成员
*表示基因编码所示β-内酰胺酶家族的密切相关的变体
实施例2：在 对仅舒巴坦的情况下氨苄西林对MIC的作用
根据实施例1中所述的方法，测定舒巴坦+化合物1和与氨苄西林组合的舒巴坦+化合物1的MIC。确定的剂量以便在两个组合中施用的舒巴坦的总量是等效的。结果显示的活性仅取决于舒巴坦组分的有效性，而氨苄西林对治疗鲍氏不动杆菌的功效没有影响。参见图2。
实施例3：在最近的临床分离株中舒巴坦+化合物1的MIC的减小
根据实施例1中的工序测定舒巴坦+化合物1的组合对于总共825种最近的鲍氏不动杆菌临床分离株的MIC。如下所示，所述组合对于所有分离株具有4μg/mL的MIC90，这是预期的转折点。
表2：
实施例4：对于鲍氏不动杆菌感染的舒巴坦+化合物1的最佳组合搭配
测定许多常见抗生素+化合物1的组合针对一组196种鲍氏不动杆菌的同代临床分离株的MIC90。如表3所示，舒巴坦+化合物1是唯一具有低于CLSI转折点的MIC90的测试组合。注意，基于2的氨苄西林:舒巴坦(2:1)转折点预测舒巴坦+化合物1的转折点。
表3：
Β-内酰胺+化合物1(4μg/mL) MIC90(μg/mL) CLSI(S)转折点
舒巴坦 2 4
头孢他啶 32 8*
头孢吡肟 32 8*
亚胺培南 16 4*
美罗培南 16 4*
哌拉西林 32 16*
氨曲南 >64 无*
*超过转折点
关于每个测试组合的MIC的图解分析，参见图3。
实施例5：体内活性
鲍氏不动杆菌中性白细胞减少的感染模型。在中性白细胞减少小鼠的大腿和肺感染模型中研究化合物1恢复对鲍氏不动杆菌的活性的能力。简单说来，通过实验感染之前4天(150mg/kg体重)和1天(100mg/kg)腹膜内注射环磷酸酰胺致使CD-1小鼠中性白细胞减少。用中-对数期培养物感染小鼠以对大腿模型实现1×106CFU的目标接种或对于肺模型实现1×107CFU。从感染之后2h开始，每组五只动物各自接受仅舒巴坦或4:1比率的舒巴坦+化合物1的皮下注射，以q3h方案，每天八次。治疗开始之后24h测定功效。取出组织，称重，匀化并且将等分试样铺于含有5％绵羊血/50μg/mL庆大霉素的大豆胰蛋白酶琼脂板上并在37℃下培育过夜用于CFU测定。
化合物1显示恢复对鲍氏不动杆菌分离株的活性，在仅舒巴坦的情况下未能显示出功效，即使当在两个模型系统中舒巴坦血浆暴露超过体外MIC持续24小时。如图4所示，组合对含有AmpC、OXA-66、OXA-72、及TEM-1的鲍氏不动杆菌分离株的功效显示为平均ΔlogCFU±平均标准误差。
实施例6：针对伯克氏菌属的功效
在类鼻疽的急性鼠科模型中，评价舒巴坦:化合物1针对类鼻疽伯克氏菌临床分离株(菌株K96243，舒巴坦:化合物1MIC＝1mg/L)的体内活性。向Balb/c小鼠鼻内施用K96243的致死攻击并且在攻击后4小时开始治疗，接着连续给药6天(表4)。仅接受媒介物的动物一般在研究的头3天内死于感染(图3)。监测残存者持续给药之后39天以评估潜在的复发并且采集组织以证实病原体的根除。对于所有研究，多西环素和环丙沙星充当阳性功效对照。在不存在舒巴坦:化合物1针对此威胁因子病原体的任何PK/PD理解下，在中性白细胞减少的大腿模型中建立针对MDR鲍氏不动杆菌的基于初始暴露效应关系选择的剂量。在大于2.5mg/L极限浓度之时靶向化合物1暴露持续40％的给药间隔时间并且滴定舒巴坦剂量以实现大于组合的MIC(1mg/L)的40-60％时间的浓度范围。如图5所示，具有舒巴坦:化合物1的两个治疗组对类鼻疽伯克氏菌K96243比多西环素和环丙沙星更有效，实现60％存活率对比多西环素和环丙沙星分别的40％和30％。参见图5。
表4.在类鼻疽急性模型中环丙沙星、多西环素和舒巴坦:化合物1针对类鼻疽伯克氏菌K96243的给药方案
SC＝皮下IP＝腹膜内IN＝鼻内
实施例7：在最近的肠杆菌属临床分离株中舒巴坦+化合物1的MIC的减小
根据实施例1中的工序测定舒巴坦+化合物1的组合对于总共59种最近的肠杆菌属临床分离株的MIC。每个单独菌株如以下表5所示并且概述于表6中，组合对于所有分离株具有≤0.125μg/mL的MIC90。参见图6。
表5：肠杆菌属的单独结果
表6：肠杆菌属结果的概述
实施例8：舒巴坦+化合物1+亚胺培南/西司他丁或美罗培南在铜绿假单胞菌和鲍 氏不动杆菌的600种最近的临床分离株中的协同活性
测试600种地区不同的鲍氏不动杆菌或绿脓假单胞菌菌株(每种病原体的200个菌株分别来自2012年、2013年和2014年)对以下的敏感性：亚胺培南/西司他丁(IPM)或仅美罗培南(MER)；在4μg/mL化合物1存在下亚胺培南/西司他丁或美罗培南；或在化合物1和舒巴坦的组合(各自4μg/mL)存在下亚胺培南/西司他丁或美罗培南。如表7所示，亚胺培南或美罗培南的固有抗细菌活性通过在鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌两者中添加化合物1而得以极大改善并且通过向鲍氏不动杆菌中添加舒巴坦和化合物1两者而显著提高，而向亚胺培南/化合物1或美罗培南/化合物1中添加舒巴坦不改变二元组合对铜绿假单胞菌的活性。对于两种细菌物种，亚胺培南/西司他丁+化合物1的二元组合优于美罗培南+化合物1，并且亚胺培南/西司他丁/舒巴坦/化合物1的四元组合在鲍氏不动杆菌中显著优于美罗培南/舒巴坦/化合物1的活性。关于鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌结果的图形显示，分别参见图7和8。
表7：
实施例9：舒巴坦:化合物1与亚胺培南组合针对鲍氏不动杆菌ARC5081的体外增效 作用
设计.评价在有和没有临床相关浓度的亚胺培南存在下舒巴坦:化合物1针对含有OXA-94、OXA-23及AmpC的鲍氏不动杆菌分离株的体外活性。在体外中空纤维感染模型(HFIM)中模拟稳态波动的游离药物浓度以评估在24h期间内对于舒巴坦、化合物1及亚胺培南的不同暴露的细菌反应。经由1小时输注将化合物施用于系统并且以2h的半衰期等容清除。评估所有组合的QID(q6h)方案。所有组合的MIC概述于表8中。10μg/mL的目标Cmax用于所有舒巴坦方案-与实现4ug/mL的50％T>MIC的PK/PD终点一致(表xy)。10μg/mL的目标Cmax也用于所有亚胺培南方案-与实现4μg/mL的50％T>MIC的PK/PD终点一致。在所有情况下，任一种试剂的暴露都不足以在超过或接近Cmax浓度的个别MIC下自身实现功效。在每个实验的剂量范围内从1至8μg/mL滴定化合物1。大约15mL细菌(接种物～5X105CFU/mL)在纤维素中空纤维药筒中生长，其中在对数期生长期间开始化合物的给药。收集连续样品以确定实际的药物暴露和总细菌负荷。在24h时，将样品还铺于药物补充板上以确定耐药性细菌群落。
表8.亚胺培南、舒巴坦、和化合物1及选择的组合针对含有OXA-94、OXA-23及AmpC的鲍氏不动杆菌分离株(ARC5081)的MIC(μg/mL)
表9.评估舒巴坦、化合物1和亚胺培南的组合针对含有OXA-94、OXA-23及AmpC的鲍氏不动杆菌分离株(ARC5081)的实验系列的HFIM研究设计
a峰值浓度
方法.将中空纤维药筒保持在37℃下在培养箱中持续整个实验。通过在各个时间点从中空纤维药筒的毛细管外空间采样(500μl)连续评价细菌负荷(CFU/mL)。还在24h时期内收集连续的PK样品(200μl)以确定所有实验中的模拟药物暴露。通过液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)分析PK样品以证实模拟浓度-时间曲线。将细菌样品稀释(连续10倍稀释)并铺于血琼脂板上以计数总群落。为了检测具有不同程度的降低的敏感性的分离株，向琼脂板补充以药物。将无药物的血琼脂板培育24h并且在37℃下培育药物补充板高达72h，之后目测计数集落形成单位。使用补充有5％绵羊血的Mueller Hinton琼脂制成药物补充的血琼脂板。将24h细菌样品的连续10倍稀释液铺于药物补充的(4μg/mL舒巴坦、4μg/mL化合物1及8μg/mL亚胺培南)血琼脂板上，在37℃下培育72h。使来自药物补充板的任何生成的集落在血琼脂板上传代并且测试针对四元组合的MIC的变化。根据文件临床和实验室标准协会(CLSI)指南，使用肉汤微量稀释法测定每个分离株的MIC。临床实验室标准协会：Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptability Tests for Bacteria That GrowAerobically(第10版(2015))M07-A10。
结果.暴露于舒巴坦:化合物1和亚胺培南:舒巴坦:化合物1之后的细菌负荷时程分别示于图9和10中。具有10μg/mL QID的Cmax的舒巴坦方案导致最小杀死并且基本上地不受在同等的PK暴露下添加亚胺培南的影响。然而，化合物1的添加在低至2μg/mL的Cmax浓度下造成快速杀菌反应，截至24小时没有细菌再生长的证据。观察到的协同作用出现在远低于仅化合物1的MIC(128μg/mL)并且在低于足够的β-内酰胺酶抑制通常所需的浓度下。
实施例10：舒巴坦和Unasyn(氨苄西林与舒巴坦的2:1组合)在鲍氏不动杆菌中以 相同程度强化亚胺培南和化合物1
测试具有如通过全基因组测序所测定的各种β-内酰胺酶内容物的鲍氏不动杆菌的20种不同的、最近菌株针对单独或以组合形式的亚胺培南、舒巴坦、化合物1或Unasyn(UNA)的敏感性。舒巴坦和Unasyn在每个组合中具有相同作用。使用具有独特的β-内酰胺酶内容物的20个菌株，根据实施例1的工序测定MIC。结果(表10)显示在Unasyn产品中仅舒巴坦影响组合的活性，因为它们都是等效的并且氨苄西林在Unasyn中没有增加优势。
表10：
实施例11：在肠杆菌属的最近临床分离株中舒巴坦+化合物1+亚胺培南的协同活 性
根据实施例1中的工序测定舒巴坦+化合物1+亚胺培南的组合对于总共59种最近的肠杆菌属临床分离株(与实施例7所示的相同分离株)的MIC。如下表12中所概述，组合对于分离株具有0.008μg/mL的MIC90。
表12：
实施例12：舒巴坦+化合物1+亚胺培南的组合与其他β-内酰胺酶抑制剂化合物+舒 巴坦+亚胺培南的比较
根据实施例1中所述的方法测定亚胺培南+舒巴坦+以下β-内酰胺酶抑制剂中的一种的组合的MIC：
针对一大组(n＝598)最近的鲍氏不动杆菌分离株测试亚胺培南/西司他丁、舒巴坦和MK7655或来自WO2013149121A1的示例性化合物的四元组合。结果(表13)显示仅化合物1+舒巴坦+亚胺培南/西司他丁的组合在恢复对该组鲍氏不动杆菌分离株的活性上是有效的。
表13：

Claims (103)

1.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。
2.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组成。
3.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。
4.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成。
5.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。
6.一种组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐或钙盐的形式。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
10.如权利要求9所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或
11.一种治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法，所述方法基本上是由以下组成：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，所述方法是由以下组成：向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈其药学上可接受的盐形式。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐形式。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钙盐形式。
16.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+抗生素组合产品或的一部分。
19.如权利要求11或12所述的方法，其中所述细菌感染是由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起。
20.如权利要求11或12所述的方法，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。
21.如权利要求11-10中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。
22.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由肠杆菌属引起。
23.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。
24.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由绿脓假单胞菌引起。
25.如权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。
26.如权利要求11-25中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。
29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。
30.一种治疗有此需要的受试者中的不动杆菌属、铜绿假单胞菌或肠杆菌属感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐和有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的方法，其进一步包括向有此需要的受试者施用有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐和有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述感染是由鲍氏不动杆菌引起。
33.如权利要求30或31所述的方法，其中所述不动杆菌属、铜绿假单胞菌或肠杆菌属感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种病原体引起。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种病原体表达一种或多种A类、C类、和/或D类β-内酰胺酶。
35.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成，所述组合是用于治疗细菌感染。
36.一种组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成，所述组合是用于治疗细菌感染。
37.根据权利要求35所述的组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐组成，所述组合是用于治疗细菌感染。
38.根据权利要求37所述的组合，其是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成，所述组合是用于治疗细菌感染。
39.如权利要求35-38所述的的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐和所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是单独施用。
40.如权利要求35所述的组合，其中所述组合是基本上由所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。
41.如权利要求40所述的组合，其中所述组合是由所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐与舒巴坦或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。
42.如权利要求35-41中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
43.如权利要求42所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或
44.如权利要求35-43中任一项所述的组合，其是用于治疗由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起的细菌感染。
45.如权利要求35-44中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。
46.如权利要求35-45中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。
47.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由肠杆菌属病原体引起。
48.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。
49.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由铜绿假单胞菌病原体引起。
50.如权利要求35-46中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。
51.如权利要求35-50中任一项所述的组合，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。
52.如权利要求51所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。
53.如权利要求51或52所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。
54.如权利要求51-53中任一项所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。
55.一种组合，其包含所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求55所述的组合，其中所述组合是包含所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、及舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮或其药学上可接受的盐的药物组合物。
57.如权利要求55-56所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐、所述舒巴坦或其药学上可接受的盐、及亚胺培南或其药学上可接受的盐及西司他丁或其药学上可接受的盐是单独施用。
58.如权利要求55或56所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈药学上可接受的盐形式。
59.如权利要求58所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐或钙盐的形式。
60.如权利要求55-59中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。
61.如权利要求55-60中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
62.如权利要求61所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或
63.如权利要求55-62中任一项所述的组合，其中所述亚胺培南是(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物且所述西司他丁是(Z)-7-[[(R)-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚酸钠。
64.如权利要求63所述的组合，其中所述亚胺培南和西司他丁呈组合产品的形式。
65.一种治疗有此需要的受试者中的细菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求65所述的方法，其基本上是由以下组成：向有此需要的受试者施用有效量的所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、有效量的舒巴坦或其药学上可接受的盐、有效量的亚胺培南或其药学上可接受的盐、及有效量的西司他丁或其药学上可接受的盐。
67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈其药学上可接受的盐形式。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钠盐形式。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂呈钙盐形式。
70.如权利要求65-69中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦呈钠盐形式。
71.如权利要求65-70中任一项所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+抗生素组合产品或的一部分。
73.如权利要求65-72中任一项所述的方法，其中所述亚胺培南是(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物且所述西司他丁是(Z)-7-[[(R)-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚酸钠。
74.如权利要求65或66所述的方法，其中所述细菌感染是由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起。
75.如权利要求65或66所述的方法，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。
76.如权利要求65-75中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。
77.如权利要求65或66所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。
78.如权利要求65或66所述的方法，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。
79.如权利要求65或66所述的方法，其中所述细菌感染是由绿脓假单胞菌引起。
80.如权利要求65或66所述的方法，其中所述细菌感染是由肠杆菌属引起。
81.如权利要求65-80中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。
85.一种组合，其包含β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐，所述组合是用于治疗细菌感染。
86.根据权利要求85所述的组合，其基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成，所述组合是用于治疗细菌感染。
87.如权利要求85所述的组合，其中所述组合基本上是由β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。
88.如权利要求87所述的组合，其中所述组合是由所述β-内酰胺酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、舒巴坦或其药学上可接受的盐、亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐、及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂、及任选的氨苄西林或头孢哌酮组成的药物组合物，所述组合是用于治疗细菌感染。
89.如权利要求85-88中任一项所述的组合，其中所述β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐、所述舒巴坦或其药学上可接受的盐、所述亚胺培南或其药学上可接受的盐、及西司他丁或其药学上可接受的盐是单独施用。
90.如权利要求85-89中任一项所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是舒巴坦+氨苄西林或头孢哌酮组合产品的一部分。
91.如权利要求86所述的组合，其中所述舒巴坦或其药学上可接受的盐是或
92.如权利要求85-91中任一项所述的组合，其中所述亚胺培南是(5R,6S)-3-[[2-(亚氨代甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物且所述西司他丁是(Z)-7-[[(R)-2-氨基-2-羧乙基]硫代]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚酸钠。
93.如权利要求85-92中任一项所述的组合，其是用于治疗由对一种或多种抗生素有抗性的一种或多种细菌引起的细菌感染。
94.如权利要求85-93中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述一种或多种细菌在β-内酰胺酶抑制剂不存在下对舒巴坦或其药学上可接受的盐的治疗有抗性。
95.如权利要求81-90中任一项所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述感染是由一种或多种多重耐药性细菌引起。
96.如权利要求95所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由不动杆菌属病原体，如鲍氏不动杆菌引起。
97.如权利要求95所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由伯克氏菌属病原体，如类鼻疽伯克氏菌引起。
98.如权利要求95所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由铜绿假单胞菌引起。
99.如权利要求95所述的组合，其是用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染是由肠杆菌属引起。
100.如权利要求85-99中任一项所述的组合，其中所述细菌感染是由表达一种或多种β-内酰胺酶的一种或多种细菌引起。
101.如权利要求100所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种A类β-内酰胺酶。
102.如权利要求100或101所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种C类β-内酰胺酶。
103.如权利要求100-102中任一项所述的组合，其中所述一种或多种细菌表达一种或多种D类β-内酰胺酶。
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