CN104684924B - 含有主链环化肽的组合 - Google Patents
含有主链环化肽的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104684924B CN104684924B CN201380041531.9A CN201380041531A CN104684924B CN 104684924 B CN104684924 B CN 104684924B CN 201380041531 A CN201380041531 A CN 201380041531A CN 104684924 B CN104684924 B CN 104684924B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- infection
- dab
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 claims description 26
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 24
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 17
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 17
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 16
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 16
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-GSVOUGTGSA-N D-2,4-diaminobutyric acid Chemical group NCC[C@@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical group NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 6
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 36
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000023783 Genitourinary tract disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 abstract 1
- GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N Thr-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N 0.000 abstract 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 81
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 15
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 14
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 12
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 12
- -1 Ser Serines Chemical class 0.000 description 10
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 7
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 6
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 6
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 6
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 6
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 3
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 3
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 2
- 108010070741 Tachypleus tridentatus tachyplesin peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N tachyplesin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZJQFYZCNRTZAIM-PMXBASNASA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- XDDMZVMWZMSAMX-JHNJPSDUSA-N (2s,3s)-2-azanyl-3-methyl-pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O XDDMZVMWZMSAMX-JHNJPSDUSA-N 0.000 description 1
- RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N (3R,9S,12S,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S,36S,39S,42S,45S)-15,18,24,27,33-pentakis(2-aminoethyl)-30-(3-aminopropyl)-36-[(2S)-butan-2-yl]-42-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9-(hydroxymethyl)-21,39-bis(1H-indol-3-ylmethyl)-12-methyl-1,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43-tetradecazatricyclo[43.3.0.03,7]octatetracontane-2,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44-tetradecone Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O RIDRXGOBXZLKHZ-NZUANIILSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 208000034598 Caecitis Diseases 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100026992 Dermcidin Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101000911659 Homo sapiens Dermcidin Proteins 0.000 description 1
- 101000708766 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008551 L-threonines Chemical class 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000004387 Typhlitis Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006154 adenylylation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940072174 amphenicols Drugs 0.000 description 1
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- KAFGYXORACVKTE-UEDJBKKJSA-N chembl503567 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N1)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KAFGYXORACVKTE-UEDJBKKJSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097572 chloromycetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000798 isepamicin Drugs 0.000 description 1
- UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N isepamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](O)CN UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108010036341 murepavadin Proteins 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
一种新的组合,其包含下式的β‑发夹肽模拟物环(‑Thr‑Trp‑Ile‑Dab‑Orn‑DDab‑Dab‑Trp‑Dab‑Dab‑Ala‑Ser‑DPro‑Pro)(I),和另一种具有抗生素活性的化合物,所述组合能够在比任一种单独施用的化合物更低的各种化合物剂量治疗性地控制人或动物中的特定细菌感染。所述组合可以用作药物以治疗例如皮肤或软组织感染;眼、耳、血流或腹内感染;与呼吸系统疾病、骨疾病、心血管疾病、生殖泌尿道疾病或胃肠道疾病有关的感染。
Description
本发明提供了多种化合物的组合,所述组合能够在比任一种单独施用的化合物更低的各种化合物剂量治疗性地控制人或动物中的特定细菌感染。所述化合物之一是病原体特异性的抗生素主链环化肽,其包含与模板(其为β-发夹样构象提供特殊结构约束(structural constraint))连接的12个α-氨基酸残基的链,所述肽表现出高效力和生物利用度以及显著更长的体内半衰期。
日益增长的微生物对确定抗生素的耐药性的问题已经刺激了开发具有新作用模式的新的抗微生物剂的强烈兴趣(H.Breithaupt,Nat.Biotechnol.1999,17,1165-1169)。一类新出现的抗生素是基于天然存在的阳离子肽(T.Ganz,R.I.Lehrer,Mol.MedicineToday 1999,5,292-297;R.M.Epand,H.J.Vogel,Biochim.Biophys.Acta 1999,1462,11-28)。这些包括二硫键连接的β-发夹和β-折叠肽(诸如protegrins[O.V.Shamova,H.A.Korneva,R.I.Lehrer,FEBS Lett.1993,327,231-236]、中国鲎肽[T.Nakamura,H.Furunaka,T.Miyata,F.Tokunaga,T.Muta,S.Iwanaga,M.Niwa,T.Takao,Y.Shimonishi,Y.J.Biol.Chem.1988,263,16709-16713]和防卫素[R.I.Lehrer,A.K.Lichtenstein,T.Ganz,Annu.Rev.Immunol.1993,11,105-128]、两亲的α-螺旋肽(例如杀菌肽、皮抑菌肽、爪蟾抗菌肽和蜂毒素[A.Tossi,L.Sandri,A.Giangaspero,Biopolymers 2000,55,4-30])、以及其它直链和环结构肽。尽管尚未充分理解抗微生物阳离子肽的作用机制,它们的主要相互作用部位是微生物的细胞膜(H.W.Huang,Biochemistry 2000,39,8347-8352)。在暴露于这些药剂后,细胞膜经历透化,继之以快速的细胞死亡。但是,不可排除更复杂的作用机制,例如,涉及受体介导的信号传递(M.Wu,E.Maier,R.Benz,R.E.Hancock,Biochemistry1999,38,7235-7242;M.Scocchi,A.Tossi,R.Gennaro,Cell.Mol.Sci.2011,68,2317-2330)。
这些阳离子肽中的许多的抗微生物活性经常与它们的优选二级结构有关,所述二级结构在水溶液中或在膜样环境中观察到(N.Sitaram,R.Nagaraj,Biochim.Biophys.Acta1999,1462,29-54)。通过核磁共振(NMR)光谱法进行的结构研究已经证实,由于两个二硫键的限定作用,阳离子肽诸如protegrin 1(A.Aumelas,M.Mangoni,C.Roumestand,L.Chiche,E.Despaux,G.Grassy,B.Calas,A.Chavanieu,A.Eur.J.Biochem.1996,237,575-583;R.L.Fahrner,T.Dieckmann,S.S.L.Harwig,R.I.Lehrer,D.Eisenberg,J.Feigon,J.Chem.Biol.1996,3,543-550)和中国鲎肽I(K.Kawano,T.Yoneya,T.Miyata,K.Yoshikawa,F.Tokunaga,Y.Terada,S.J.Iwanaga,S.J.Biol.Chem.1990,265,15365-15367)呈现非常确定的β-发夹构象。但是,高溶血活性阻碍它们作为抗生素的广泛应用。最近通过NMR进行的结构研究已经指示,高溶血活性似乎与该环状β-发夹样分子的高度两亲性质相关联,但是通过调节构象和两亲性可能使抗微生物活性和溶血活性解离(L.H.Kondejewski,M.Jelokhani-Niaraki,S.W.Farmer,B.Lix,M.Kay,B.D.Sykes,R.E.Hancock,R.S.Hodges,J.Biol.Chem.1999,274,13181-13192;C.McInnesL.H.Kondejewski,R.S.Hodges,B.D.Sykes,J.Biol.Chem.2000,275,14287-14294)。
最近,分别在WO2007079605和WO2007079597中公开了遵循这些设计标准的一系列抗生素化合物,它们将特异性地针对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的高效力与低血毒效应相组合。该系列遵循在WO2002070547和WO2004018503中介绍这些概念的先前公开内容。利用其中描述的化合物,介绍了一种新策略来稳定主链环状阳离子肽模拟物(peptide mimetics)中的β-发夹构象,所述肽模拟物表现出选择性的高抗微生物活性。这涉及将阳离子的和疏水的发夹序列移植到模板上,所述模板的功能是将肽环主链限制成为发夹几何形状。
还已经在文献中描述了这类模板结合的发夹模拟物肽(D.Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68;J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441),并且已经确立了使用组合的和平行的合成方法制备β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang,K.Moehle,B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112)。
消除日益增加的多药耐药性细菌的流行和传播的一个替代方案是,从常用种类(例如氨基糖苷类、β-内酰胺类、喹诺酮类或大环内酯类)修饰和进一步开发抗生素物质:
氨基糖苷类已经作为有效的广谱抗生素起重要作用。自从链霉素的发现以来,已经开发了几种其它的天然产物衍生的、半合成的氨基糖苷,诸如新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、西梭霉素、阿米卡星、异帕米星、奈替米星和阿贝卡星(I.R.Hooper,Aminoglycoside Antibiotics,H.Umezawa,I.R.Hooper编,SpringerVerlag,Berlin,1982;P.Dozzo,H.E.Moser,Expert Opin.Ther.Patents,2010,20,1321)。例如,阿米卡星经常用于治疗多药耐药性的革兰氏阴性细菌诸如肠杆菌属(Enterobacter)和甚至铜绿假单胞菌的医院获得性感染(E.M.Scholar,W.B.Pratt,The AntimicrobialDrugs,第2版,Oxford University Press,Inc.New York,2000,150)。但是,通过甲基化、N-乙酰化、O-磷酸化或O-腺苷酰化来修饰分子从而将氨基糖苷类灭活的有效细菌流出泵和/或酶,仍然构成2种重要的耐药性机制(P.Dozzo,H.E.Moser,Expert Opin.Ther.Patents,2010,20,1321)。
由于青霉素G的广泛治疗用途,已经设计和开发了许多改进的β-内酰胺抗生素(K.Bush,M.J.Macielag,Expert Opin.Ther.Patents,2010,20,1277)。β-内酰胺抗生素包含青霉烷(青霉素)、青霉烯、碳青霉烯、头孢烯(头孢菌素类)、碳头孢烯和单酰胺菌素亚家族。厄他培南(碳青霉烯亚家族的一个成员)对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌是有效的(L.L.Estes,J.W.Wilson,Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine BoardReview,A.K.Gosh编,Oxford University Press,Inc.,2010,565),而注意到青霉素G具有主要针对革兰氏阳性生物的有效性(L.L.Estes,J.W.Wilson,Antimicrobials in MayoClinic Internal Medicine Board Review,A.K.Gosh编,Oxford University Press,Inc.,2010,560)。对β-内酰胺的耐药性的一种重要机制是,β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解。不同种类的β-内酰胺酶的出现已经变成一个严重的问题,特别是在对抗革兰氏阴性细菌的斗争中。正在后期临床开发(III期)中或被销售的更近的β-内酰胺抗生素包括2种抗-甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)头孢菌素头孢比罗和头孢洛林(ceftaroline)(K.Bush,M.J.Macielag,Expert Opin.Ther.Patents,2010,20,1277)。但是,它们没有克服产生广谱β-内酰胺酶(ESBL)的革兰氏阴性细菌的耐药性(M.G.P.Page,Curr.Opin.Pharmacol.,2006,6,480;K.M.Amsler,T.A.Davies,W.Shang等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2008,52,3418)。
喹诺酮类是在过去的50年中鉴别出的最重要的抗生素种类之一。由于它们的优良广谱活性(包括革兰氏阴性病原体),作为第二代喹诺酮抗生素的荧光喹诺酮类的发现构成二十世纪八十年代的一个突破。环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星已经变成重要的药物产品,其中环丙沙星始终是对革兰氏阴性细菌最有效的喹诺酮,对鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌的许多敏感菌株是有效的,但是喹诺酮耐药性持续增加(J.A.Wiles,B.J.Bradbury,M.J.Pucci,Expert Opin.Ther.Patents,2010,20,1295)。
世界上销售最好的抗生素之一,即阿奇霉素是作为大环内酯抗生素亚类的氮杂环内酯。它具有与红霉素和克拉霉素类似的谱,但是对某些革兰氏阴性细菌更有效(L.L.Estes,J.W.Wilson,Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine BoardReview,编A.K.Gosh,Oxford University Press,Inc.,2010,568-569)。但是,认为铜绿假单胞菌具有阿奇霉素耐药性(T.Wagner,G.Soong,S.Sokol,L.Saiman,A.Prince,Chest,2005,128,912)。
从上面呈现的例子可以看出,即使一些最普及的广谱抗生素的治疗用途也是不甚完美,留下低应答病原体(例如铜绿假单胞菌)的漏洞。因此,联合使用2种或更多种(例如窄谱和广谱)抗生素药物的概念可能产生更有效和稳健的药物,所述药物具有例如更低的细菌耐药性形成发生率。
在历史上,采用不同的方法来表征单独的和组合的两种药学活性成分的生物学效应(E.Jawetz,Antimicrob.Agents Chemother.,1967;203-209;T.-C.Chou,P.Talalay,Adv.Enzyme Regul.,1984,22,27-55)。同时,关于观察到的药物-药物相互作用的分类,特别是对于抗生素,达到了广泛的同意。根据该术语,如果两种活性组分性能彼此独立地分别具有相似联合作用,那么将药物-药物相互作用的组合剂量-响应作用的量确定为“累加的”或“中性的(indifferent)”。术语“拮抗作用”用于这样的情况:其中可以观察到施加的活性化合物对彼此的负面影响,主要是它们彼此抵消的情况。最后,“协同作用”用于这样的情况:其中剂量-响应显著增强,超过单独的每种个别药物的固有水平(J.M.T.Hamilton-Miller,J.Antimicrob.Chemother.,1985,15,655-657;G.M.Eliopoulos,R.C.MoelleringJr.,“Antibiotics in laboratory medicine”,1991,第3版,The William&Wilkins Co.,432-492)。
可以在不同的临床和临床前阶段评估抗生素的具体药物-药物相互作用。目前,最广泛地使用的研究抗生素组合的体外方法是西洋跳棋盘技术(checkerboard technique)(其产生分级抑制浓度指数)和杀死曲线方法(H.O.Hallender等人,Antimicrob.AgentsChemother.,1982;22,743-752;M.J.Hall等人,J.Antimicrob.Chemother.,1983,11,427-433)。经补充几种应用基本上相同原理的技术(例如R.C.Li等人,Antimicrob.AgentsChemother.,1993;37,523-531;Chr.C.Sanders等人,Antimicrob.Agents Chemother.,1993;37,260-264),这些试验的意图主要是鉴别用于临床应用的潜在协同组合或避免拮抗组合在临床实践中的应用。但是,所有体外技术到目前为止都受阻于标准化的缺乏,特别是对体内情形的预测力的缺乏。因此,强烈地建议直接评估共同施用的药物化合物的效力的体内实验。
本发明提供了一种新的组合产品(combination),其包含下式的β-发夹肽模拟物(peptidomimetic)环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)(I),
其中
Dab是(S)-2,4-二氨基丁酸;
DDab是(R)-2,4-二氨基丁酸;
Orn是(S)-2,5-二氨基戊酸;
按照标准的IUPAC命名法,如果没有明确地指定为D-氨基酸残基,则所有其它氨基酸残基是L-氨基酸残基,
和
另一种具有抗生素活性的化合物,例如根据欧洲药典(Ph.Eur.)第7(7.5)版,
或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。
为了避免疑义,在下文中给出了氨基酸的缩写(其对应于通常采用的惯常实践)的列表,所述氨基酸或所述氨基酸的残基适合用于本发明的目的并在本文件中提及。
描述信息L和D(例如在DPro中)分别表示在α-氨基酸的α-位的立体化学,并且根据IUPAC的Fischer-Rosanoff惯例使用。
Ala L-丙氨酸 (S)-2-氨基丙酸
Ile L-异亮氨酸 (2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酸
Orn L-鸟氨酸 (S)-2,5-二氨基戊酸
Pro L-脯氨酸 (S)-2-吡咯烷甲酸
DPro D-脯氨酸 (R)-2-吡咯烷甲酸
Ser L-丝氨酸 (S)-2-氨基-3-羟基丙酸
Thr L-苏氨酸 (2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸
Trp L-色氨酸 (S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
Dab (S)-2,4-二氨基丁酸
DDab (R)-2,4-二氨基丁酸;
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品(combination),所述抗生素化合物选自以下类别:氨基糖苷类、安莎霉素类、氯霉素类(amphenicols)、碳青霉烯类、头孢菌素类、二氨基嘧啶类、糖肽类、林可胺类、脂肽类、大环内酯类、β-内酰胺类、单酰胺菌素类、硝基呋喃类、硝基咪唑类、噁唑烷酮类、青霉素类、截短侧耳素类、多肽类、喹诺酮类、利福霉素类、链霉杀阳菌素类、磺酰胺类、或四环素类、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物选自:环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、头孢洛林、头孢比罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、达托霉素、雷莫拉宁、万古霉素、黏菌素、多黏菌素B、厄他培南、美罗培南、多利培南、亚胺培南、氨曲南、哌拉西林、阿米卡星、利福平、新霉素、庆大霉素、妥布霉素、磷霉素、阿奇霉素、米诺环素、多西环素、或四环素、或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品,所述抗生素化合物选自以下类别:β-内酰胺类、碳青霉烯类、大环内酯类、喹诺酮类或氨基糖苷类、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个优选的实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物选自:厄他培南、阿奇霉素、环丙沙星、或阿米卡星、或其药学上可接受的盐。
在一个特别优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品,所述抗生素化合物选自碳青霉烯类或其药学上可接受的盐。
在另一个特别优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品,所述抗生素化合物选自大环内酯类或其药学上可接受的盐。
在另一个特别优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品,所述抗生素化合物选自喹诺酮类或其药学上可接受的盐。
在另一个特别优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的β-发夹肽模拟物与抗生素化合物的组合产品,所述抗生素化合物选自氨基糖苷类或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个特别优选的实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物是厄他培南或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物是阿奇霉素或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物是环丙沙星或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中,与式(I)的β-发夹肽模拟物组合的抗生素化合物是阿米卡星或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,本发明提供了多种化合物的组合产品,所述组合产品能够在比单独施用的相同化合物更低的式(I)的β-发夹肽模拟物的剂量治疗性地控制人或动物中的特定细菌感染。
包含式(I)的β-发夹肽模拟物与甘氨酰环素类的化合物(特别是替吉环素)的组合产品是同时提交的申请人的共同未决的申请的主题。
本发明的化合物的组合产品可以用在宽范围的应用中,以便抑制微生物的生长或杀死微生物,从而在人类中产生期望的治疗效果,或者由于它们的类似病原学,在其它脊椎动物中产生期望的治疗效果。具体地,要求保护的组合可以用于抑制以下生物的生长或将其杀死:多种需氧性的或厌氧性的、革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌的微生物,或非典型生物体,但是特别是铜绿假单胞菌。
当用于治疗或预防感染或与这样的感染有关的疾病、特别是下述病症时,作为本发明的组合产品的组分的化合物或它们的药物组合物各自可以作为单个或单独的物理实体同时地以及依次地(即根据剂量方案具有特定时间推移(time-shift))来施用:与疾病诸如呼吸器相关性肺炎(VAP)、医院获得性肺炎(HAP)、健康护理相关的肺炎(HCAP)有关的医院感染;导管相关的和非导管相关的感染诸如泌尿道感染(UTI);与呼吸系统疾病诸如肺炎、囊性纤维化、肺气肿和哮喘有关的感染;与皮肤或软组织疾病诸如外科手术的创伤、创伤性伤口和烧伤创面有关的感染;与眼疾病诸如角膜炎和眼内炎有关的感染;与耳疾病诸如耳炎有关的感染;与CNS疾病诸如脑脓肿和脑膜炎有关的感染;与骨疾病诸如骨软骨炎和骨髓炎有关的感染;与心血管疾病诸如心内膜炎和心包炎有关的感染;血流感染(BSI)诸如败血症;与生殖泌尿道疾病诸如附睾炎、前列腺炎和尿道炎有关的感染;与胃肠道疾病诸如流行性腹泻、坏死性小肠结肠炎、盲肠炎、胃肠炎或胰腺炎有关的感染;或腹内感染诸如细菌性腹膜炎。
因此,明白地理解,这些组分作为功能单元以协同方式起作用,从而将本发明的具体实施方案形成为“各部分的试剂盒(kit-of-parts)”。
在本发明的另一个具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有具有抗生素活性的化合物(根据欧洲药典(Ph.Eur.)第7(7.5)版)或其药学上可接受的盐的部分。
在本发明的另一个具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:氨基糖苷类、安莎霉素类、氯霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、二氨基嘧啶类、糖肽类、林可胺类、脂肽类、大环内酯类、β-内酰胺类、单酰胺菌素类、硝基呋喃类、硝基咪唑类、噁唑烷酮类、青霉素类、截短侧耳素类、多肽类、喹诺酮类、利福霉素类、链霉杀阳菌素类、磺酰胺类、或四环素类、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有具有抗生素活性的化合物的部分,所述化合物选自厄他培南、美罗培南、阿奇霉素、环丙沙星、阿米卡星、新霉素、妥布霉素、黏菌素、多黏菌素B、米诺环素、或四环素、或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:β-内酰胺类、碳青霉烯类、大环内酯类、喹诺酮类、或氨基糖苷类、或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有具有抗生素活性的化合物的部分,所述化合物选自厄他培南、阿奇霉素、环丙沙星或阿米卡星或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:碳青霉烯类或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:大环内酯类或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:喹诺酮类或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有选自以下类别的抗生素化合物的部分:氨基糖苷类或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有厄他培南(作为具有抗生素活性的化合物)或其药学上可接受的盐的部分。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有阿奇霉素(作为具有抗生素活性的化合物)或其药学上可接受的盐的部分。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有环丙沙星(作为具有抗生素活性的化合物)或其药学上可接受的盐的部分。
在本发明的另一个特别优选的具体实施方案中,所述试剂盒包括:含有式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有阿米卡星(作为具有抗生素活性的化合物)或其药学上可接受的盐的部分。
通过常规混合、溶解、造粒、制造包衣片剂、磨细、乳化、包封、包埋或低压冻干方法,可以制备包含本发明的化合物(单独地或组合地)的药物组合物。可以以常规方式使用一种或多种促进将活性成分加工成可以在药学上使用的制剂的生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂配制药物组合物。合适的制剂取决于所选的施用方法。
对于局部施用,本发明的药学活性化合物可以配制为本领域众所周知的溶液、凝胶、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。
全身性制剂包括设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)施用的那些,以及设计用于透皮、透粘膜、口服或肺部施用的那些。
对于注射剂,本发明的化合物可以配制在适当的溶液中,优选地在生理上相容的缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水中。所述溶液可以含有配制用试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替换地,本发明的活性药物成分可以呈用于在使用之前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)组合的粉末形式。
对于透粘膜的施用,如本领域已知的,将适合于要渗透的屏障的渗透剂用于所述制剂中。
对于口服施用,通过与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合,可以容易地配制本发明的化合物。这样的载体使得可以将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、混悬剂等,用于待治疗的患者的口服摄入。对于口服制剂,例如,粉剂、胶囊剂和片剂,合适的赋形剂包括:填充剂诸如糖诸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇;纤维素制品诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP);造粒剂;和粘合剂。如果需要的话,可以加入崩解剂,诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,诸如海藻酸钠。如果需要的话,使用标准技术,可以给固体剂型包被糖包衣或肠溶衣。
对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液,合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外,可以加入矫味剂、防腐剂、着色剂等。
对于经颊施用,组合物可以呈通常配制的片剂、糖锭等的形式。
对于吸入施用,本发明的化合物可以方便地以来自增压包装或喷雾器的气溶胶喷雾的形式递送,使用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或另一种合适的气体。在加压气雾剂的情况下,通过提供阀门来递送计量的量,可以确定剂量单元。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒,其含有本发明的化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
所述化合物还可以与适当栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)一起配制为直肠或阴道组合物诸如用于灌肠剂的溶液或栓剂。
除了前面描述制剂之外,本发明的化合物还可以配制为贮库制剂。通过植入(例如皮下地或肌肉内地)或通过肌内注射,可以施用这样的长效制剂。为了制备这样的贮库制剂,可以将本发明的化合物与合适的高分子材料或疏水材料一起(例如,作为在可接受的油中的乳剂)或与离子交换树脂一起配制,或者配制为微溶性的盐。
此外,可以使用其它药物递送系统,诸如本领域众所周知的脂质体和乳剂。还可以使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜。另外,使用持续释放系统,诸如含有治疗剂的固体聚合物的半透性基质,可以递送本发明的药学活性化合物。各种持续释放材料已得到确定,并且是本领域技术人员众所周知的。取决于其化学性质,持续释放胶囊可以释放化合物数周至超过3年。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性,可以使用额外的蛋白稳定化策略。
由于本发明的β-发夹肽模拟物以及其它抗生素类别的化合物可以含有带电荷的残基、分别带电荷的亚结构,它们可以独立地原样或作为药学上可接受的盐包含在任意上述制剂中。与对应的游离碱形式相比,药学上可接受的盐倾向于更可溶于水性溶剂和其它质子溶剂中。
另外,本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以以其本身或在呈形态学上不同固态形式的任意适当制剂中使用,所述制剂可以含有或不含有不同量的溶剂,例如从结晶过程中保留的水合物。
本发明的抗生素组合产品或其组合物通常以有效地实现预期目的的量和比例使用。应当理解,使用的量将取决于特定应用。
就治疗或预防微生物感染或与这样的感染有关的疾病的用途而言,以治疗有效量施用或应用本发明的化合物或其组合物。治疗有效量是指这样的量:其有效地改善微生物感染或与其有关的疾病的症状,或改善、治疗或预防微生物感染或与其有关的疾病。治疗有效量的确定完全是在本领域技术人员的能力范围内。
例如,对于全身施用,治疗有效剂量可以首先从体外测定进行估计。例如,可以在动物模型中配制一定剂量以达到循环的活性药物成分浓度范围,其包括在细胞培养物中确定的IC50(即对50%的细胞培养物致死的试验化合物浓度)、在细胞培养物中确定的MIC(即阻止微生物的可见生长的试验化合物浓度)。还可以使用本领域众所周知的技术,例如如下面在实施例部分中所述,从体内数据(例如动物模型)确定最初剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据容易地优化给人类的施用。
采用的活性成分的有效剂量可以根据所采用的特定化合物或药物制剂、施用模式和治疗的病症的严重程度和类型而变化。因而,根据包括施用途径和清除途径(例如患者的肾和肝功能)在内的因素,选择剂量方案。本领域中熟练的医师、临床医师或兽医可以容易地确定和开处方预防、改善或阻止病症或疾病的进展所需的单个活性成分或它们的组合产品的量。无毒性地达到活性成分浓度的最佳精确度需要基于活性成分向靶位点的利用度的动力学的方案。这涉及活性成分的分布、平衡和消除的考虑。
在局部施用或选择性摄取的情况下,本发明的化合物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。本领域技术人员将能够优化治疗上有效的局部剂量,无需过多实验。
通过多种体外测定,可以预评估确定所述组合产品或以及本发明的各种化合物作为药物在临床场合中的效力、剂量、给药方案和一般治疗指数的其它参数。这些关键参数中的一些是例如最低杀菌浓度、最低抑制浓度、抗细菌的杀死曲线、细胞毒性、溶血、血浆稳定性和血浆半衰期、微粒体稳定性、药物代谢(包括药物-药物相互作用)、蛋白结合、膜渗透性、可溶性等。
现在将在以下实施例中进一步描述本发明,所述实施例意图仅仅作为例证,不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
体内效力试验:
在鼠肺炎模型中针对铜绿假单胞菌PAX11045的效力和ED50的估计
参考1:
在小鼠肺炎模型中确定式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PAX11045的效力和ED50。在治疗后20小时,确定肺和脾中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PAX11045新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约5×107CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,18-22g,Charles River)用0.08ml Zoletil(替来他明+唑拉西泮)麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
用化合物1治疗小鼠
将2个管形瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2.25ml 0.9%无菌盐水中,各自达到4.5mg/ml的浓度。将一瓶用盐水进一步稀释2倍至2.25、1.125、0.56和0.28mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。作为阳性对照,以相同的方式用19mg/kg的固定剂量使用环丙沙星。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺和脾收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml 0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品在盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-48小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.92log10CFU/ml,其对应于6.62log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为5.28,并且CFU水平在24小时以后保持在类似水平。在仅媒介物组中,收集脾的类似物基线数据,具有在4小时时1.96的平均log10CFU/脾,其在24小时后增加至2.60。
与媒介物治疗相比(对于较高浓度,p<0.001),使用化合物1的治疗在两种器官中导致CFU水平的浓度依赖性的显著降低。环丙沙星(19mg/kg)也对减小细菌接种量具有显著影响(p<0.001)。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价化合物1针对PAX11045的ED50的剂量-响应曲线,揭示了4.33mg/kg的估计值。下面的表1总结了有关的效力值。
实施例1:
在小鼠肺炎模型中确定了与厄他培南组合的式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PAX11045的效力和ED50。在治疗后20小时,确定肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PAX11045新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约5×107CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,18-22g,Charles River)用0.1ml Zoletil麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
用厄他培南治疗小鼠
将1g厄他培南(InvanzTM,MSD Denmark Aps)溶解在10ml 0.9%无菌盐水中至100mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至5mg/ml。在感染后3小时在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠,基于20g的平均动物重量,所述剂量对应于50mg/kg。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2ml 0.9%无菌盐水中至5mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至2、1、0.55、0.275和0.137mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。作为阳性对照,以相同的方式以20mg/kg的固定剂量使用环丙沙星。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-24小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.65log10CFU/ml,其对应于6.35log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为5.14,并且CFU水平在24小时以后保持在类似水平。
与媒介物治疗相比(p<0.01-p<0.001),使用化合物1和厄他培南的组合的治疗导致CFU水平的浓度依赖性的显著降低。环丙沙星治疗(20mg/kg)、单独的化合物1(2.75mg/kg)和单独的厄他培南(50mg/kg)也对减小细菌接种量具有显著影响(p<0.001)。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价在有固定剂量的厄他培南(50mg/kg)存在下化合物1针对PAX11045的ED50的剂量-响应曲线,揭示了1.24mg/kg的估计值。下面的表1总结了有关的效力值。
表1:化合物1的效力值
实施例2:
在小鼠肺炎模型中确定了与阿奇霉素组合的式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PAX11045的效力和ED50。在治疗后20小时,确定肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PAX11045新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约5×107CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,17-23g,Charles River)用0.1ml Zoletil麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
用阿奇霉素治疗小鼠
将480mg阿奇霉素(ZitromaxTM,Pfizer)溶解在4.8ml 0.9%无菌盐水中至100mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至5mg/ml。在感染后3小时在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠,基于20g的平均动物重量,所述剂量对应于50mg/kg。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2ml 0.9%无菌盐水中至5mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至2、1、0.55、0.275和0.137mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。作为阳性对照,以相同的方式以20mg/kg的固定剂量使用环丙沙星。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-24小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.3log10CFU/ml,其对应于6.0log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为5.84,并且CFU水平在24小时以后保持在类似水平。
与媒介物治疗相比(p<0.01-p<0.001),使用化合物1和阿奇霉素的组合的治疗导致CFU水平的浓度依赖性的显著降低。环丙沙星治疗(20mg/kg)和使用单独化合物1(5.5mg/kg)的治疗也对减小细菌接种量具有显著影响(p<0.001)。使用单独阿奇霉素(50mg/kg)的治疗对细菌接种量没有影响。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价在有固定剂量的阿奇霉素(50mg/kg)存在下化合物1针对PAX11045的ED50的剂量-响应曲线,揭示了1.74mg/kg的估计值。下面的表2总结了有关的效力值。
表2:化合物1的效力值
在鼠肺炎模型中针对铜绿假单胞菌PA9349的效力和ED50的估计
参考2:
在小鼠肺炎模型中确定了式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PA9349的效力和ED50。在治疗后18-20小时确定在肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PA9349的新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约5×106CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,18-22g,Charles River)用0.1ml Zoletil(替来他明+唑拉西泮)麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约5×105CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的10mg活性化合物1溶解在5ml 0.9%无菌盐水中至2mg/ml的浓度,并用盐水进一步2倍稀释至1、0.5、0.25、0.125和0.06mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。作为阳性对照,以相同的方式以40mg/kg的固定剂量使用黏菌素。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品在盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-48小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.29log10CFU/ml,其对应于5.98log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为3.47,且CFU水平在接种后20小时增加至4.92。
在10mg/kg化合物1治疗组中观察到平均CFU水平与媒介物组相当的下降,而在20mg/kg化合物1治疗组中观察到显著下降。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价化合物1针对PA9349的ED50的剂量-响应曲线,揭示了7.35mg/kg的估计值。下面的表3总结了有关的效力值。
实施例3:
在小鼠肺炎模型中确定了与环丙沙星组合的式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PA9349的效力和ED50。在治疗后20小时,确定肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PA9349的新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约107CFU/ml。将雌性小鼠(C57BL/6雄性,远系杂交种,20-25g,Hellenic Pasteur Institute)用乙醚麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种以后,将小鼠用对乙酰氨基酚栓剂处理作为疼痛缓解。
使用环丙沙星治疗小鼠
将400mg环丙沙星(Sigma)溶解在0.9%无菌盐水中至10mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至2mg/ml。在感染后3小时在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠,基于20g的平均动物重量,所述剂量对应于20mg/kg。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的5mg活性化合物1溶解在2.5ml 0.9%无菌盐水中至2mg/ml的浓度。将一瓶用盐水进一步稀释至1、0.8和0.4mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.25ml(25mg/kg剂量)或0.2ml(对于所有其它剂量)单次剂量皮下地治疗小鼠。作为对照,以相同的方式以20mg/kg的固定剂量使用黏菌素和环丙沙星。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-24小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.0log10CFU/ml,其对应于5.8log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为5.63,并且CFU水平在24小时以后保持在类似水平。
与媒介物治疗相比(p<0.001),使用1.88-25mg/kg的化合物1和环丙沙星的组合的治疗导致CFU水平的显著下降。使用单独化合物1(5.5mg/kg)的治疗对减小细菌接种量具有显著影响(p<0.001),而单独黏菌素治疗(20mg/kg)和单独环丙沙星治疗(20mg/kg)对细菌接种量不具有影响或仅具有轻微影响。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价在有固定剂量的环丙沙星(20mg/kg)存在下化合物1针对PA9349的ED50的剂量-响应曲线,揭示了1.55mg/kg的估计值。下面的表3总结了有关的效力值。
表3:化合物1的效力值
nd:未测定(not determined)
在鼠肺炎模型中针对铜绿假单胞菌PA18298的效力和ED50的估计
参考3:
在小鼠肺炎模型中确定了式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PA18298的效力和ED50。在治疗后18-20小时确定在肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PA18298的新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约4×107CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,18-22g,Charles River)用0.1ml Zoletil(替来他明+唑拉西泮)麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约1x106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2ml 0.9%无菌盐水中至5mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至2、1、0.75、0.55、0.275和0.137mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。作为阳性对照,以相同的方式以20mg/kg的固定剂量使用黏菌素。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品在盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-48小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.49log10CFU/ml,其对应于6.20log10CFU/小鼠。
在仅媒介物组中,在感染后4小时平均log10CFU/肺为5.05,并且CFU水平在接种后24小时下降至2.62。
与媒介物治疗相比(p<0.01-p<0.001),使用11-20mg/kg的POL7080的治疗导致CFU水平的显著下降。黏菌素治疗(20mg/kg)也对降低细菌接种量具有一些影响(p<0.001)。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价化合物1对PA18298的ED50的剂量-响应曲线,揭示了26.6mg/kg的估计值。下面的表4总结了有关的效力值。
实施例4:
在小鼠肺炎模型中确定了与阿米卡星组合的式(I)的化合物(“化合物1”)针对铜绿假单胞菌临床分离物PA18298的效力和ED50。在治疗后20小时,确定肺中的菌落计数。
小鼠的感染
将得自5%马血琼脂平板的PA18298的新鲜过夜菌落悬浮于0.9%无菌盐水中至大约108CFU/ml,并进一步稀释至大约5×107CFU/ml。将雌性小鼠(DBA/2,远系杂交种,18-22g,Charles River)用0.1ml Zoletil麻醉,并经由鼻子用移液器接种0.05ml含有大约106CFU的细菌悬浮液。接种后4小时,用45μl neurophen(20mg布洛芬/ml,对应于大约30mg/kg)经口治疗小鼠作为疼痛缓解。
使用阿米卡星治疗小鼠
将175mg阿米卡星(Sigma)溶解在5ml 0.9%无菌盐水中至35mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至3mg/ml。在感染后3小时在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠,基于20g的平均动物重量,所述剂量对应于30mg/kg。
用化合物1治疗小鼠
将一瓶所含的10mg活性化合物1溶解在2ml 0.9%无菌盐水中至5mg/ml的浓度,并用盐水进一步稀释至2、1、0.55、0.275和0.137mg/ml。在感染后4小时以基于20g的平均动物重量计算的剂量,在颈区域中用0.2ml单次剂量皮下地治疗小鼠。以相同的方式以20mg/kg的固定剂量使用黏菌素作为对照。
取样
在接种后4小时(未治疗的小鼠)和24小时(治疗的小鼠和仅媒介物治疗的小鼠),确定菌落计数。在处死小鼠后,立即将肺收集并在-20℃冷冻。融化以后,将所述器官在1ml0.9%盐水中匀浆化。然后将每个样品盐水中稀释10倍,并将20μl点样施加于血琼脂平板上。将所有琼脂平板在35℃在环境空气中温育18-24小时。
CFU计数
将接种物的CFU/ml确定为7.4log10CFU/ml,其对应于6.17log10CFU/小鼠。
在媒介物组中,在接种后4小时平均log10CFU/肺为5.06,并且CFU水平在24小时后下降至1.55平均log10CFU/肺。黏菌素治疗(20mg/kg)以及单独阿米卡星治疗(30mg/kg)对降低细菌接种量具有一些影响。
使用S形剂量-响应模型(可变斜率)在鼠肺中评价在有固定剂量的阿米卡星(30mg/kg)存在下的化合物1针对PA18298的ED50的剂量-响应曲线,揭示了9.1mg/kg的估计值。下面的表4总结了有关的效力值。
表4:化合物1的效力值
nd:未测定。
Claims (22)
1.一种组合,其包含下式的β-发夹肽模拟物
环(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro)(I),
其中
Dab是(S)-2,4-二氨基丁酸;
DDab是(R)-2,4-二氨基丁酸;
Orn是(S)-2,5-二氨基戊酸;
和另一种具有抗生素活性的化合物,其中所述另一种具有抗生素活性的化合物选自厄他培南、阿奇霉素、环丙沙星或阿米卡星或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合,其中所述另一种具有抗生素活性的化合物是厄他培南或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合,其中所述另一种具有抗生素活性的化合物是阿奇霉素或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合,其中所述另一种具有抗生素活性的化合物是环丙沙星或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的组合,其中所述另一种具有抗生素活性的化合物是阿米卡星或其药学上可接受的盐。
6.在药物中使用的根据权利要求1至权利要求5中的任一项所述的组合。
7.用于治疗人或动物中的感染或与这样的感染有关的疾病的根据权利要求1至权利要求5中的任一项所述的组合。
8.在治疗人或动物中的感染或与这样的感染有关的疾病中使用的根据权利要求1至权利要求5中的任一项所述的组合。
9.根据权利要求1至权利要求5中的任一项所述的组合用于制备药物的用途,所述药物用于治疗人或动物中由铜绿假单胞菌引起的感染或与由铜绿假单胞菌引起的感染有关的疾病。
10.一种药物组合物,其含有根据权利要求1至权利要求5中的任一项所述的组合和至少一种药学上惰性的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,所述药物组合物呈适合于口服、局部、透皮、注射或吸入施用的形式。
12.根据权利要求10所述的药物组合物,所述药物组合物呈适合于输注、经颊、透粘膜、直肠、阴道或肺施用的形式。
13.根据权利要求10所述的药物组合物,所述药物组合物呈片剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、硬膏剂、软膏剂、浆料、粉剂或栓剂的形式。
14.根据权利要求10所述的药物组合物,所述药物组合物呈溶液、乳膏剂、糖浆剂、混悬剂或喷雾剂的形式。
15.根据权利要求10所述的药物组合物,所述药物组合物呈来自喷雾器的气溶胶喷雾的形式。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗人或动物中由铜绿假单胞菌引起的感染或与由铜绿假单胞菌引起的感染有关的疾病。
17.一种试剂盒,其包含含有根据权利要求1所述的式(I)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐的部分,和含有具有抗生素活性的化合物的部分,所述具有抗生素活性的化合物选自厄他培南、阿奇霉素、环丙沙星或阿米卡星或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的试剂盒,其中所述具有抗生素活性的化合物是厄他培南或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的试剂盒,其中所述具有抗生素活性的化合物是阿奇霉素或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求17所述的试剂盒,其中所述具有抗生素活性的化合物是环丙沙星或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求17所述的试剂盒,其中所述具有抗生素活性的化合物是阿米卡星或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求17-21中任一项的试剂盒在制备药物中的用途,所述药物用于治疗人或动物中由铜绿假单胞菌引起的感染或与由铜绿假单胞菌引起的感染有关的疾病。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12005743.5 | 2012-08-08 | ||
EP12005743 | 2012-08-08 | ||
PCT/EP2013/066551 WO2014023766A1 (en) | 2012-08-08 | 2013-08-07 | Combinations with a backbone-cyclized peptide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104684924A CN104684924A (zh) | 2015-06-03 |
CN104684924B true CN104684924B (zh) | 2018-04-17 |
Family
ID=46796225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380041531.9A Active CN104684924B (zh) | 2012-08-08 | 2013-08-07 | 含有主链环化肽的组合 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9814754B2 (zh) |
EP (1) | EP2882771B1 (zh) |
JP (2) | JP6486271B2 (zh) |
KR (1) | KR102142870B1 (zh) |
CN (1) | CN104684924B (zh) |
AU (1) | AU2013301576B2 (zh) |
BR (1) | BR112015002726B1 (zh) |
CA (1) | CA2887388C (zh) |
CY (1) | CY1120727T1 (zh) |
DK (1) | DK2882771T3 (zh) |
EA (1) | EA030524B1 (zh) |
ES (1) | ES2640289T3 (zh) |
HK (1) | HK1207868A1 (zh) |
HR (1) | HRP20171385T1 (zh) |
HU (1) | HUE036289T2 (zh) |
IL (1) | IL236696B (zh) |
LT (1) | LT2882771T (zh) |
MX (2) | MX366993B (zh) |
NZ (1) | NZ703723A (zh) |
PL (1) | PL2882771T3 (zh) |
PT (1) | PT2882771T (zh) |
RS (1) | RS56350B1 (zh) |
SG (1) | SG11201500130WA (zh) |
SI (1) | SI2882771T1 (zh) |
WO (1) | WO2014023766A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201500277B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008104090A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Polyphor Ag | Template-fixed peptidomimetics |
KR101692992B1 (ko) | 2015-05-20 | 2017-01-17 | 연세대학교 산학협력단 | 고리형 펩타이드의 사전 활성화 합성방법 및 이에 따라 합성된 고리형 펩타이드 |
EP4247338A2 (en) * | 2020-11-23 | 2023-09-27 | Spexis AG | Compositions of a beta-hairpin peptidomimetic and aerosol dosage forms thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1802385A (zh) * | 2003-05-02 | 2006-07-12 | 波利弗尔股份公司 | 具有CXCR4拮抗活性的模板固定的β-发夹肽模拟物 |
WO2007079605A3 (en) * | 2006-01-16 | 2007-08-30 | Polyphor Ltd | Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100035845A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Wyeth | Tigecycline formulations |
-
2013
- 2013-08-07 RS RS20170908A patent/RS56350B1/sr unknown
- 2013-08-07 JP JP2015525879A patent/JP6486271B2/ja active Active
- 2013-08-07 EP EP13745848.5A patent/EP2882771B1/en active Active
- 2013-08-07 PL PL13745848T patent/PL2882771T3/pl unknown
- 2013-08-07 SI SI201330766T patent/SI2882771T1/sl unknown
- 2013-08-07 LT LTEP13745848.5T patent/LT2882771T/lt unknown
- 2013-08-07 AU AU2013301576A patent/AU2013301576B2/en active Active
- 2013-08-07 CN CN201380041531.9A patent/CN104684924B/zh active Active
- 2013-08-07 SG SG11201500130WA patent/SG11201500130WA/en unknown
- 2013-08-07 MX MX2015001684A patent/MX366993B/es active IP Right Grant
- 2013-08-07 WO PCT/EP2013/066551 patent/WO2014023766A1/en active Application Filing
- 2013-08-07 CA CA2887388A patent/CA2887388C/en active Active
- 2013-08-07 NZ NZ703723A patent/NZ703723A/en unknown
- 2013-08-07 PT PT137458485T patent/PT2882771T/pt unknown
- 2013-08-07 US US14/419,992 patent/US9814754B2/en active Active
- 2013-08-07 EA EA201590350A patent/EA030524B1/ru unknown
- 2013-08-07 ES ES13745848.5T patent/ES2640289T3/es active Active
- 2013-08-07 BR BR112015002726-1A patent/BR112015002726B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-07 KR KR1020157005846A patent/KR102142870B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-07 DK DK13745848.5T patent/DK2882771T3/en active
- 2013-08-07 HU HUE13745848A patent/HUE036289T2/hu unknown
-
2015
- 2015-01-13 IL IL236696A patent/IL236696B/en active IP Right Grant
- 2015-01-14 ZA ZA2015/00277A patent/ZA201500277B/en unknown
- 2015-02-06 MX MX2019002894A patent/MX2019002894A/es unknown
- 2015-08-31 HK HK15108494.7A patent/HK1207868A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-01 CY CY171100928T patent/CY1120727T1/el unknown
- 2017-09-14 HR HRP20171385TT patent/HRP20171385T1/hr unknown
-
2018
- 2018-02-02 JP JP2018016953A patent/JP2018109008A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1802385A (zh) * | 2003-05-02 | 2006-07-12 | 波利弗尔股份公司 | 具有CXCR4拮抗活性的模板固定的β-发夹肽模拟物 |
WO2007079605A3 (en) * | 2006-01-16 | 2007-08-30 | Polyphor Ltd | Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Tigecycline in combination with other antimicrobials:a review of in vitro,animal and case report studies;Entenza J M et al;《International Journal of Antimicrobial Agents》;20090701;摘要、8.e1-8.e9 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2259845T3 (es) | Uso de la daptomicina. | |
KR20190092566A (ko) | 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법 | |
CN107108624A (zh) | 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 | |
CN104684924B (zh) | 含有主链环化肽的组合 | |
Willcocks et al. | Revisiting aminocoumarins for the treatment of melioidosis | |
JP2018087191A (ja) | 環状骨格ペプチドの組合せ | |
CN105792827A (zh) | 抗菌组合物 | |
CN109620827B (zh) | 杂环丙烯酮类化合物作为抗菌剂的用途 | |
JP6626516B2 (ja) | 抗菌組成物及び方法 | |
CN106029068A (zh) | 包含抗菌剂的药物组合 | |
US6465428B1 (en) | Pharmaceutical combinations based on dalfopristine and quinupristine, and on cefepime | |
CN106102741A (zh) | 包含抗菌剂的药物组合物 | |
CN111569079B (zh) | 一种抗葡萄球菌感染的抗体抗生素联合制剂 | |
El-Khatib et al. | Colistin: A mainstay antibiotic for treatment of fatal Gram negative bacterial infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1207868 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |