BR112015002726B1 - Combinação, composição farmacêutica, kit, e, usos de uma combinação, e de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT, E, USOS DE UMA COMBINAÇÃO, E DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Uma nova combinação compreendendo um peptidomimético tipo grampo (Beta) da fórmula ciclo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I), e outro composto com atividade antibiótica, que permite o controle terapêutico de infecções bacterianas específicas em humanos ou animais em doses dos compostos individuais menores do que um dos compostos administrados sozinhos. A combinação pode ser usada como um medicamento para tratar por exemplo, infecções da pele ou do tecido mole; infecções de olhos, ouvidos, corrente sanguínea, ou intra-abdominais; infecções relacionadas com as doenças respiratórias, as doenças ósseas, doenças cardiovasculares, doenças genitourinárias, ou doenças gastrointestinais.

Description

[01] A presente invenção provê uma combinação de compostos que permitem o controle terapêutico de infecções bacterianas específicas em humanos ou animais em doses dos compostos individuais menores do que um dos compostos administrados sozinhos. Um dos compostos é um peptídeo antibiótico com esqueleto ciclizado específico de patógeno incorporando uma cadeia de 12 resíduos de a-aminoácidos fixados em um gabarito que fornece restrições estruturais específicas para uma conformação tipo grampo β mostrando eficácia e biodisponibilidade elevadas, e meia-vida notavelmente longa in vivo.
[02] O problema crescente de resistência microbiana para antibióticos estabelecidos tem estimulado interesse intenso no desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos com novos modos de ação (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169). Uma classe emergente de antibióticos é baseada em peptídeos catiônicos de ocorrência natural (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Estes incluem peptídeos tipo grampo β e folha β ligados em ponte a dissulfeto (como as protegrinas [O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], taciplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], e as defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], peptídeos α-helicoidais anfipáticos (por exemplo, cecropinas, dermaseptinas, magaininas, e melitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), assim como, outros peptídeos estruturados em alça e linear. Apesar dos mecanismos de ação de peptídeos antimicrobianos catiônicos ainda não serem completamente compreendidos, seu sítio primário de interação é a membrana da célula microbiana (H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Quando da exposição a estes agentes, a membrana da célula sofre permeabilização, que é seguida por morte rápida da célula. No entanto, mecanismos mais complexos de ação, por exemplo, envolvendo sinalização mediada por receptor, não podem ser excluídos (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242; M. Scocchi, A. Tossi, R. Gennaro, Cell. Mol. Sci. 2011, 68, 23172330).
[03] As atividades antimicrobianas de muitos destes peptídeos catiônicos geralmente correlacionam-se com suas estruturas secundárias preferidas, observadas ou em solução aquosa ou em ambientes de tipo membranas (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 2954). Estudos estruturais por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) têm demonstrado que os peptídeos catiônicos como protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550) e taciplesina I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) adotaram conformações tipo grampo β bem definidas, devido ao efeito de restrição de duas pontes de dissulfeto. No entanto, a atividade hemolítica elevada impediu seu uso difundido como antibióticos. Estudos estruturais recentes por RMN têm indicado que a atividade hemolítica elevada aparentemente se correlaciona com a natureza altamente anfipática desta molécula cíclica tipo grampo β, mas que é possível dissociar as atividades antimicrobianas e hemolíticas por modulação de conformação e anfifilicidade (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnes L. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294).
[04] Recentemente uma série de compostos antibióticos seguindo estes critérios de projeto foi descrita em WO2007079605, respectivamente WO2007079597, que combinam uma eficácia elevada especificamente contra Pseudomonas aeruginosa com efeitos hemotóxicos baixos. Esta série está seguindo descrições anteriores introduzindo estes conceitos em WO2002070547 e WO2004018503. Com os compostos descritos nos mesmos, uma nova estratégia foi introduzida para estabilizar as conformações tipo grampo β em miméticos de peptídeos catiônicos de esqueleto cíclico exibindo atividade antimicrobiana seletiva elevada. Isto envolveu o transplante da sequência tipo grampo catiônica e hidrofóbica sobre um gabarito, cuja função é restringir o esqueleto da alça do peptídeo em uma geometria tipo grampo.
[05] Peptídeos miméticos tipo grampo ligados no gabarito deste tipo também foram descritos na literatura (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) e foi estabelecida a capacidade para gerar peptidomiméticos tipo grampo β usando métodos de síntese combinatórios e paralelos (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112).
[06] Uma abordagem alternativa para contrariar a crescente prevalência e espalhamento de bactérias resistentes a drogas múltiplas consiste em modificar e ainda desenvolver substâncias antibióticas a partir de classes comumente usadas como, por exemplo, aminoglicosídeos, β-lactamas, quinolonas ou macrolídeos: aminoglicosídeos têm desempenhado um papel importante como antibióticos eficazes de espectro amplo. Desde a descoberta da estreptomicina, vários outros aminoglicosídeos derivados de produtos naturais, semissintéticos, como neomicina, canamicina, paromomicina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, amicacina, isepamacina, netilmicina e arbecacina foram desenvolvidos (I.R. Hooper, Aminoglycoside Antibiotics, editado por H. Umezawa, I.R. Hooper, Springer Verlag, Berlim, 1982; P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321). Amicacina, por exemplo, é usada com frequência para tratar infecções adquiridas em hospitais com bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos drogas como Enterobacter e ainda Pseudomonas aeruginosa (E.M. Scholar, W.B. Pratt, The Antimicrobial Drugs, 2a. edição, Oxford University Press, Inc. New York, 2000, 150). No entanto, as bombas eficazes de efluxo bacteriano e/ou enzimas que inativam os aminoglicosídeos por modificação da molécula por metilação, N-acetilação, O-fosforilação, ou O-adenilação ainda constituem dois mecanismos resistentes principais (P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321).
[07] Devido ao uso terapêutico amplo de penicilina G, muitos antibióticos β-lactama melhorados foram projetados e desenvolvidos (K. Bush, M. J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). Os antibióticos β-lactamas compreendem penam (penicilina), penem, carbapenem, cefem (cefalosporinas), carbacefem, e subfamílias de monobactama. Ertapenem, um membro da subfamília de carbapenem, é eficaz contra bactérias gram-positivas e gram-negativas (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Revision, editado por A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc. , 2010, 565) enquanto penicilina G é notada como possuindo eficácia principalmente contra organismos gram- positivos (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Revision, editado por A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc. , 2010, 560). Um mecanismo importante de resistência a β-lactamas é a hidrólise do anel β-lactama via β-lactamases. A emergência de várias classes de β-lactamases se torna uma questão séria, especialmente na luta contra bactérias gram-negativas. Dentre os antibióticos de β-lactama mais recentes estando em último estágio no desenvolvimento clínico (Fase III) ou comercializados estão as duas cefalosporinas contra Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) ceftobiprol e ceftarolina (K. Bush, M.J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). No entanto, elas não superam a resistência a partir de bactérias gram-negativas produzindo β- lactamases de espectro estendido (ESBLs) M.G.P. Page, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 480; K.M. Amsler, T.A. Davies, W. Shang et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3418).
[08] A classe quinolona é uma das classes mais importantes de antibióticos identificados nos últimos 50 anos. Devido à sua excelente atividade de espectro amplo incluindo patógenos gram-negativos, a descoberta das fluoroquinolonas como antibióticos de quinolona de segunda geração constituiu um avanço nos anos 80. Ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina se tornaram produtos farmacêuticos principais, em que a ciprofloxacina permanece a quinolona a mais potente contra bactérias gram- negativas sendo eficaz contra muitas cepas suscetíveis de Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, mas a resistência à quinolona permanece aumentando (J.A. Wiles, B.J. Bradbury, M.J. Pucci, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1295).
[09] Um dos mais vendidos antibióticos do mundo, a azitromicina, é um azalídeo sendo uma subclasse dos antibióticos macrolídeos. Ela tem um espectro similar a eritromicina e claritromicina, mas é mais eficaz contra certas bactérias gram-negativas (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Revision, editado por A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 568-569). No entanto, Pseudomonas aeruginosa é considerado como sendo resistente a azitromicina (T. Wagner, G. Soong, S. Sokol, L. Saiman, A. Prince, Chest, 2005, 128, 912).
[10] Como pode ser visto a partir dos exemplos apresentados acima, o uso terapêutico de mesmo alguns dos antibióticos de amplo espectro mais difundidos está longe de ser perfeito, deixando brechas para patógenos de baixa responsividade, como por exemplo, Pseudomonas aeruginosa. Assim, o conceito de usar duas ou mais drogas antibióticas, por exemplo, de espectro estreito e amplo, em combinação, pode levar a drogas mais eficazes e robustas tendo, por exemplo, menores incidências de formação de resistência bacteriana.
[11] Metodologias historicamente diferentes foram empregadas para caracterizar o efeito biológico de dois ingredientes farmaceuticamente ativos separados e em combinação (E. Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother., 1967; 203-209; T.-C. Chou, P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27-55). Entrementes, foi alcançado um amplo consenso sobre a classificação de interação droga-droga observada, especialmente para antibióticos. De acordo com esta terminologia, a quantidade do efeito de dose-resposta combinado, a interação droga-droga é determinada como sendo “aditiva” ou “indiferente” se ambos os componentes ativos se comportando independentemente de cada outro têm, respectivamente, uma ação conjunta similar. O termo “antagonismo” é reservado para casos onde um impacto negativo dos compostos ativos aplicados sobre cada outro pode ser visto, basicamente onde eles neutralizam cada outro. Finalmente “sinergia” é usada para casos onde a dose-resposta é significantemente potenciada acima do nível intrínseco de cada droga individual sozinha (J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother., 1985, 15, 655-657; G. M. Eliopoulos, R. C. Moellering Jr., “Antibiotics in laboratory medicine”, 1991, 3a. Ed., The William & Wilkins Co., 432-492).
[12] A interação droga-droga especialmente de antibióticos pode ser avaliada em estágios diferentes clínicos e pré-clínicos. Atualmente os métodos in vitro mais amplamente usados para estudar combinações de antibióticos são a técnica de ‘tabuleiro de damas’ levando a um índice de concentração inibitória fracionária e ao método da curva de morte (H. O. Hallender et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1982; 22, 743-752; M. J. Hall et al., J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, 427-433). Suplementado com algumas técnicas aplicando basicamente os mesmos princípios (por exemplo, R. C. Li et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 523-531; Chr. C. Sanders et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 260-264) a intenção destes testes é primariamente a identificação de combinações sinergísticas potenciais para aplicação clínica ou para evitar o uso de combinações antagonísticas na prática clínica. No entanto, todas as técnicas in vitro têm sido dificultadas até agora pela deficiência de padronização e especialmente de uma falta de poder preditivo para a situação in vivo. Assim, experimentos in vivo diretamente avaliando a eficácia dos compostos farmacêuticos coadministrados são fortemente aconselhados.
[13] A presente invenção fornece uma nova combinação compreendendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula ciclo(-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I), em que Dab é ácido (S)-2,4-diaminobutanoico; DDab é ácido (R)-2,4-diaminobutanoico; Orn é ácido (S)-2,5-diaminopentanoico; todos os outros resíduos de aminoácidos são resíduos de L- aminoácidos, se não explicitamente designados como resíduos de D- aminoácidos, seguindo a nomenclatura IUPAC padrão, e outro composto com atividade antibiótica por exemplo, de acordo com a Farmacopeia Europeia 7a. edição (7.5), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou hidratos ou solvatos dos mesmos.
[14] Para prevenir dúvidas, aqui abaixo segue uma lista de abreviações, correspondendo à prática comum geralmente adotada, de aminoácidos que, ou os resíduos dos mesmos, são apropriados para os fins da presente invenção e referidos neste documento.
[15] Os descritores L respectivamente D, por exemplo, em DPro, referem-se à estereoquímica na a-posição do a-aminoácido e são usados de acordo com a convenção de Fischer-Rosanoff do IUPAC. Ala L-Alanina ácido (S)-2-aminopropanoico Ile L-Isoleucina ácido (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoico OrnL-Ornitina ácido (S)-2,5-diaminopentanoico ProL-Prolina ácido (S)-2-pirrolidinacarboxílico DProD-Prolinaácido (R)-2-pirrolidinacarboxílico SerL-Serinaácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico ThrL-Treoninaácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoico TrpL-Triptofanoácido (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il) propanoico Dab ácido (S)-2,4-diaminobutanoico DDab ácido (R)-2,4-diaminobutanoico;
[16] Em outra modalidade, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre as classes de aminoglicosídeos, ansamicinas, anfenicóis, carbapenemes, cefalosporinas, diaminopiridiminas, glicopeptídeos, lincosamidas, lipopeptídeos, macrolídeos, β-lactamas, monobactamas, nitrofuranos, nitroimidazóis, oxazolidinonas, penicilinas, pleuromutilinas, polipeptídeos, quinolonas, rifamicinas, estreptograminas, sulfonamidas, ou tetraciclinas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[17] Em ainda outra modalidade da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é selecionado dentre ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, ceftarolina, ceftobiprol, ceftazidima, ceftriaxona, cefepima, daptomicina, ramoplanina, vancomicina, colistina, polimixina B, ertapenem, meropenem, doripenem, imipenem, aztreonam, piperacilina, amicacina, rifampicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, fosfomicina, azitromicina, minociclina, doxiciclina, ou tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[18] Em uma modalidade preferida, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre as classes de β-lactamas, carbapenemas, macrolídeos, quinolonas, ou aminoglicosídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[19] Em outra modalidade preferida da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é selecionado dentre ertapenem, azitromicina, ciprofloxacina, ou amicacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[20] Em uma modalidade especialmente preferida, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre a classe de carbapenemas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[21] Em outra modalidade especialmente preferida, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre a classe de macrolídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[22] Em ainda outra modalidade especialmente preferida, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre a classe de quinolonas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[23] Em ainda outra modalidade especialmente preferida, esta invenção provê combinações do peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto antibiótico selecionado dentre a classe de aminoglicosídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[24] Em uma modalidade especialmente preferida da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é ertapenem, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[25] Em outra modalidade especialmente preferida da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é azitromicina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[26] Em ainda outra modalidade especialmente preferida da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é ciprofloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[27] Em ainda outra modalidade especialmente preferida da invenção, o composto antibiótico em combinação com o peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) é amicacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[28] Em outra modalidade, esta invenção provê uma combinação de compostos que permitem o controle terapêutico de infecções bacterianas específicas em humanos ou animais em doses do peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I) menores do que o mesmo composto administrado sozinho.
[29] Combinações compreendendo um peptidomimético tipo grampo β de fórmula (I) com um composto da classe glicilciclina, especialmente tigeciclinas, são o assunto do pedido copendente dos requerentes, depositado simultaneamente.
[30] A combinação de compostos da invenção pode ser usada em uma faixa ampla de aplicações a fim de inibir o crescimento de ou para matar os microrganismos levando ao efeito terapêutico desejado no homem ou, devido à sua etiologia similar, em outros vertebrados. Em particular, a combinação reivindicada pode ser usada para inibir o crescimento de ou para matar microrganismos de um painel grande de bactérias aeróbicas ou anaeróbicas, gram-positivas ou gram-negativas, ou organismos atípicos, mas especialmente Pseudomonas aeruginosa.
[31] Quando usado para tratar ou prevenir infecções ou doenças relacionadas a tais infecções, particularmente infecções nosocomiais relacionadas às doenças como pneumonia associada a ventilador (VAP), pneumonia adquirida em hospital (HAP), pneumonia associada com o cuidado da saúde (HCAP); infecções relacionadas com cateter e não relacionadas com cateter, como infecções do trato urinário (UTIs); relacionadas às doenças respiratórias como pneumonia, fibrose cística, enfisema e asma; infecções relacionadas com doenças da pele ou dos tecidos moles como feridas cirúrgicas, feridas traumáticas e feridas de queimaduras; infecções relacionadas com doenças dos olhos como ceratite e endoftalmite; infecções relacionadas com doenças do ouvido como otite; infecções relacionadas com doenças do sistema nervoso central, como abscesso cerebral e meningite; infecções relacionadas com doenças dos ossos como osteocondrite e osteomielite; infecções relacionadas com doenças cardiovasculares como endocardite e pericardite; infecções da corrente sanguínea (BSIs) como septicemia; infecções relacionadas com doenças genitourinárias como epididimite, prostatite e uretrite; infecções relacionadas com doenças gastrointestinais como diarreia epidêmica, enterocolite necrotizante, tiflite, gastroenterite ou pancreatite; ou infecções intra- abdominais como peritonite bacteriana; os compostos ou respectivamente suas composições farmacêuticas como os componentes da combinação da invenção podem ser administrados simultaneamente como uma entidade física única ou separada, assim como, sequencialmente, isto é, com certa defasagem de tempo de acordo com o regime de dosagem.
[32] Assim é explicitamente entendido que estes componentes atuam como uma unidade funcional em um modo sinergístico formando uma modalidade específica da invenção como um "kit de partes”.
[33] Em outra modalidade específica da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto com atividade antibiótica de acordo com a Farmacopeia Europeia 7a. edição (7.5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[34] Em ainda outra modalidade específica da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre as classes de aminoglicosídeos, ansamicinas, anfenicóis, carbapenemas, cefalosporinas, diaminopiridiminas, glicopeptídeos, lincosamidas, lipopeptídeos, macrolídeos, β-lactamas, monobactamas, nitrofuranos, nitroimidazóis, oxazolidinonas, penicilinas, pleuromutilinas, polipeptídeos, quinolonas, rifamicinas, estreptograminas, sulfonamidas, ou tetraciclinas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[35] Em ainda outra modalidade específica da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto com atividade antibiótica selecionado dentre ertapenem, meropenem, azitromicina, ciprofloxacina, amicacina, neomicina, tobramicina, colistina, polimixina B, minociclina, ou tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[36] Em uma modalidade específica preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre as classes de β- lactamas, carbapenemas, macrolídeos, quinolonas, ou aminoglicosídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[37] Em outra modalidade específica preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto com atividade antibiótica selecionado dentre ertapenem, azitromicina, ciprofloxacina, ou amicacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[38] Em uma modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre a classe de carbapenemas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[39] Em outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre a classe de macrolídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[40] Em ainda outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre a classe de quinolonas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[41] Em ainda outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto antibiótico selecionado dentre a classe de aminoglicosídeos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[42] Em uma modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo ertapenem como um composto com atividade antibiótica, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[43] Em outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo azitromicina como um composto com atividade antibiótica, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[44] Em ainda outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo ciprofloxacina como um composto com atividade antibiótica, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[45] Em ainda outra modalidade específica especialmente preferida da invenção, o kit compreende uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo amicacina como um composto com atividade antibiótica, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[46] Composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, individualmente ou em combinação, podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de comprimidos revestidos, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em modo convencional usando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento dos ingredientes ativos em preparações que podem ser farmaceuticamente usadas. Formulação apropriada depende do método de administração escolhido.
[47] Para administração tópica, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção podem ser formulados como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc. como são bem conhecidos na técnica.
[48] Formulações sistêmicas incluem as projetadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as projetadas para administração transdérmica, transmucosal, oral ou pulmonar.
[49] Para injeções, os compostos da invenção podem ser formulados em soluções apropriadas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hink, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. A solução pode conter agentes de formulação como agentes de colocação em suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, os ingredientes farmacêuticos ativos da invenção podem estar na forma de pó para combinação com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
[50] Para administração transmucosal, agentes apropriados para penetrar a barreira a ser permeada são usados na formulação como conhecido na técnica.
[51] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser prontamente formulados por combinação com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais carreadores permitem aos compostos da invenção serem formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões etc., para ingestão oral de um paciente a ser tratado. Para formulações orais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, excipientes apropriados incluem cargas como açúcares, como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação; e agentes aglutinantes. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, como polivinilpirrolidonas reticuladas, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Se desejado, as formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou com revestimento entérico usando técnicas padrões.
[52] Para as preparações líquidas orais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, carreadores, excipientes ou diluentes apropriados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, etc. Além disso, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e outros podem ser adicionados. Para administração bucal, a composição pode adquirir a forma de comprimidos, pastilhas, etc. formulados como é comum.
[53] Para administração por inalação, os compostos da invenção podem ser convenientemente distribuídos na forma de um pulverizador de aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloro- fluorometano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado a dose unitária pode ser determinada ao dispor de uma válvula para fornecer uma quantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó dos compostos da invenção e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
[54] Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais como soluções para enema ou supositórios juntos com bases de supositório apropriadas como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[55] Além das formulações previamente descritas, os compostos da invenção também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, de modo subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Para a fabricação de tais preparações de depósito os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como sais pouco solúveis.
[56] Além disso, outros sistemas de liberação farmacêuticos podem ser empregados como lipossomas e emulsões bem conhecidos na técnica. Certos solventes orgânicos como dimetilsulfóxido também podem ser empregados. Adicionalmente, os compostos farmaceuticamente ativos da invenção podem ser distribuídos usando um sistema de liberação sustentada, como matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada são estabelecidos e bem conhecidos pelo versado na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos durante algumas poucas semanas até durante 3 anos. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do agente terapêutico, estratégias adicionais à estabilização de proteína podem ser empregadas.
[57] Como o peptidomimético tipo grampo β bem como os compostos das outras classes antibióticas da invenção podem conter resíduos carregados, respectivamente subestruturas carregadas, eles podem ser, independentemente, incluídos em qualquer uma das formulações acima descritas como tal ou como sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros próticos do que as formas de base correspondentes livres.
[58] Além disso, os compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados sozinhos ou em qualquer formulação apropriada em formas de estado sólido morfológicas diferentes, que podem ou não conter quantidades diferentes de solvente, por exemplo, hidrato permanecendo a partir do processo de cristalização.
[59] A combinação antibiótica da invenção, ou composições da mesma, deverá ser geralmente usada em uma quantidade e razão eficazes para obter o final desejado. Será entendido que a quantidade usada irá depender da aplicação particular.
[60] Para uso para tratar ou prevenir infecções microbianas ou doenças relacionadas a tais infecções, os compostos da invenção, ou composições dos mesmos, são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por quantidade terapeuticamente eficaz significa-se uma quantidade eficaz para melhorar os sintomas de, ou melhorar, tratar ou prevenir infecções microbianas ou doenças relacionadas com os mesmos. Determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está de acordo com as especialidades do versado na técnica.
[61] Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de testes in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentração de ingrediente farmacêutico ativo circulante que inclui o IC50, como determinado na cultura de células (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal a 50% de uma cultura de células), o MIC, como determinado em cultura de células (isto é, a concentração de um composto de teste que previne o crescimento visível de um microrganismo). As dosagens iniciais também podem ser determinadas a partir de dados in vivo, por exemplo, modelos animais, usando técnicas que são bem conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito abaixo na parte de exemplos. O especializado na técnica pode prontamente otimizar a administração a humanos com base em dados dos animais.
[62] A dosagem eficaz dos ingredientes ativos empregada pode variar dependendo do composto ou da preparação farmacêutica particular empregada, o modo de administração e a gravidade e tipo da condição tratada. Assim, o regime de dosagem é selecionado de acordo com fatores incluindo a via de administração e a via de depuração, por exemplo, a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade do ingrediente ativo único ou combinação do mesmo requerido para prevenir, melhorar ou parar a progressão da condição ou doença. A precisão ótima na obtenção da concentração de ingredientes ativos sem toxicidade requer um regime com base na cinética da disponibilidade dos ingredientes ativos para os sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação dos ingredientes ativos.
[63] Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz dos compostos da invenção não pode estar relacionada com a concentração de plasma. O especializado na técnica será capaz de otimizar as dosagens locais terapeuticamente eficazes sem experimentação indevida.
[64] Outros parâmetros determinando a eficácia, dose, regime de dose e índice terapêutico geral como um medicamento em um ambiente clínico para a combinação ou também para os compostos individuais da invenção, podem ser pré-avaliados por vários testes in vitro. Alguns destes parâmetros chave são, por exemplo, a concentração bactericida mínima, a concentração inibitória mínima, curvas de morte antibacteriana, citotoxicidade, hemólise, a estabilidade no plasma, respectivamente meia-vida plasmática, estabilidade microssomal, metabolismo de droga (incluindo interação droga-droga), ligação de proteína, permeabilidade de membrana, solubilidade etc.
[65] A invenção será ainda descrita nos exemplos abaixo, que são destinados como uma ilustração apenas e não deve ser entendida como limitando o escopo da invenção de algum modo.
Exemplos Teste de eficácia in vivo: Eficácia em modelo murino de pneumonia contra Pseudomonas aeruginosa PAX11045 e estimativa de ED50 Referência 1:
[66] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PAX11045 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônia nos pulmões e baço foram determinadas 20 horas após tratamento. Infecção de camundongos
[67] Colônias noturnas novas de PAX11045 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9% a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 5x107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 18-22 g, Charles River) foram anestesiados com 0,08 ml de Zoletil (tiletamina + zolazepam) e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 106 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com composto 1
[68] Dois frascos contendo 10 mg de composto ativo 1 foram dissolvidos em 2,25 ml de solução salina estéril a 0,9% cada a uma concentração de 4,5 mg/ml. Um frasco foi ainda diluído 2 vezes com solução salina a 2,25, 1,125, 0,56 e 0,28 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controle positivo, ciprofloxacina foi usada no mesmo modo com uma dose fixa de 19 mg/kg. Amostragem
[69] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões e baços foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 μl foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18 a 48 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[70] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,92 log10 CFU/ml correspondendo a 6,62 log10 CFU/camundongo.
[71] Em 4 horas após a infecção, o log10 médio CFU/pulmão foi de 5,28 e o nível de CFU manteve-se a um nível similar após 24 horas no grupo apenas veículo. Dados de linha de base análogos foram coletados para o baço com um log10 médio CFU/baço de 1,96 a 4 horas, que aumentou para 2,60 após 24 horas no grupo apenas veículo.
[72] Tratamento com o composto 1 resultou em ambos os órgãos em uma redução significante dependente de concentração dos níveis de CFU comparado ao tratamento com veículo (p<0,001 para as concentrações maiores). Ciprofloxacina também (19 mg/kg) tem um efeito significante para reduzir as cargas bacterianas (p<0,001).
[73] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 contra PAX11045 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 4,33 mg/kg. Tabela 1 abaixo resume os valores de eficácia relevantes.
Exemplo 1:
[74] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) em combinação com ertapenem foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PAX11045 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônia no pulmão foram determinadas a 20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos.
[75] Colônias noturnas novas de PAX11045 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9% a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 5x107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 18-22 g, Charles River) foram anestesiados com 0,1 ml de Zoletil e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 106 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com ertapenem
[76] 1 g de ertapenem (InvanzTM, MSD Denmark Aps) foi dissolvido em 10 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 100 mg/ml e ainda diluído com solução salina a 5 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 3 horas após a infecção correspondendo a 50 mg/kg com base de um peso animal médio de 20 g. Tratamento de camundongos com composto 1
[77] Um frasco contendo 10 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 2 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 5 mg/ml e ainda diluído com solução salina a 2, 1, 0,55, 0,275 e 0,137 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controle positivo, ciprofloxacina foi usada no mesmo modo com uma dose fixa de 20 mg/kg. Amostragem
[78] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18-24 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[79] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,65 log10 CFU/ml correspondendo a 6,35 log10 CFU/camundongo.
[80] Em 4 horas após a infecção, um log10 médio CFU/pulmão foi de 5,14 e o nível de CFU manteve-se a um nível similar após 24 horas no grupo apenas veículo.
[81] Tratamento com uma combinação de composto 1 e ertapenem resultou em uma redução significante dependente de concentração dos níveis de CFU comparado ao tratamento com veículo (p<0,01 - p<0,001). Também o tratamento com ciprofloxacina (20 mg/kg), composto 1 (2,75 mg/kg) apenas e ertapenem (50mg/kg) apenas tem um efeito significante em reduzir as cargas bacterianas (p<0,001).
[82] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 na presença de uma dose fixa de ertapenem (50 mg/kg) contra PAX11045 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 1,24 mg/kg. Tabela 1 abaixo resume os valores de eficácia relevantes. Tabela 1: Valores de eficácia de composto 1
Figure img0001
Exemplo 2:
[83] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) em combinação com azitromicina foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PAX11045 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônia no pulmão foram determinadas a 20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos
[84] Colônias noturnas novas de PAX11045 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9%a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 5x107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 17 - 23 g, Charles River) foram anestesiados com 0,1 ml de Zoletil e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 106 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com azitromicina
[85] 480 mg de azitromicina (ZitromaxTM, Pfizer) foram dissolvidos em 4,8 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 100 mg/ml e ainda diluído com solução salina a 5 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 3 horas após a infecção correspondendo a 50 mg/kg com base de um peso animal médio de 20 g. Tratamento de camundongos com composto 1
[86] Um frasco contendo 10 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 2 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 5 mg/ml e ainda diluído com solução salina a 2, 1, 0,55, 0,275 e 0,137 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controle positivo, ciprofloxacina foi usada no mesmo modo com uma dose fixa de 20 mg/kg. Amostragem
[87] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18-24 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[88] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,3 log10 CFU/ml correspondendo a 6,0 log10 CFU/camundongo.
[89] Em 4 horas após a infecção, o log10 médio CFU/pulmão foi de 5,84 e o nível de CFU manteve-se a um nível similar após 24 horas no grupo apenas veículo.
[90] Tratamento com uma combinação de composto 1 e azitromicina resultou em uma redução significante dependente de concentração dos níveis de CFU comparado ao tratamento com veículo (p<0,01 - p<0,001). Também o tratamento com ciprofloxacina (20 mg/kg) e tratamento com o composto 1 (5,5 mg/kg) apenas tem um efeito significante em reduzir as cargas bacterianas (p<0,001). Tratamento com azitromicina (50 mg/kg) apenas não tem nenhum efeito sobre as cargas bacterianas.
[91] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 na presença de uma dose fixa de azitromicina (50 mg/kg) contra PAX11045 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 1,74 mg/kg. Tabela 2 abaixo resume os valores de eficácia relevantes. Tabela 2: Valores de eficácia de composto 1
Figure img0002
Eficácia em modelo murino de pneumonia contra Pseudomonas aeruginosa PA9349 e estimativa de ED50 Referência 2:
[92] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PA9349 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônias nos pulmões foram determinadas a 18-20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos
[93] Colônias noturnas novas de PA9349 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9% a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 5x106 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 18-22 g, Charles River) foram anestesiados com 0,1 ml de Zoletil (tiletamina + zolazepam) e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 5x105 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com composto 1
[94] Um frasco contendo 10 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 5 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 2 mg/ml e foi ainda diluído 2 vezes com solução salina a 1, 0,5, 0,25, 0,125 e 0,06 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controle positivo, colistina foi usada no mesmo modo com uma dose fixa de 40 mg/kg. Amostragem
[95] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18 a 48 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[96] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,29 log10 CFU/ml correspondendo a 5,98 log10 CFU/camundongo.
[97] Em 4 horas após a infecção, o log10 médio CFU/pulmão foi de 3,47 e o nível de CFU aumentou para 4,92 a 20 horas após inoculação no grupo apenas veículo.
[98] Uma redução do nível de CFU médio comparado com o grupo de veículo foi observada no grupo de tratamento de 10 mg/kg de composto 1 quando então uma redução significante foi observada no grupo de tratamento de 20 mg/kg de composto 1.
[99] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 contra PA9349 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 7,35 mg/kg. Tabela 3 abaixo resume os valores de eficácia relevantes.
Exemplo 3:
[100] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) em combinação com ciprofloxacina foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PA9349 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônia no pulmão foram determinadas a 20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos
[101] Colônias noturnas novas de PA9349 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9%a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (macho C57BL/6, consanguíneos, 20 - 25 g, Hellenic Pasteur Institute) foram anestesiados com éter e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 106 CFU. Após a inoculação, os camundongos foram tratados com supositórios de paracetamol como um alívio da dor. Tratamento de camundongos com ciprofloxacina
[102] 400 mg de ciprofloxacina (Sigma) foram dissolvidos em solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 10 mg/ml e ainda diluídos com solução salina a 2 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 3 horas após a infecção correspondendo a 20 mg/kg com base de um peso animal médio de 20 g. Tratamento de camundongos com composto 1
[103] Um frasco contendo 5 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 2,5 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 2 mg/ml. 1 frasco foi ainda diluído com solução salina a 1, 0,8 e 0,4 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,25 ml (25 mg/kg dose) ou 0m2 ml (para todas as outras doses) na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controles, colistina e ciprofloxacina foram usadas no mesmo modo com uma dose fixa de 20 mg/kg. Amostragem
[104] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18-24 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[105] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,0 log10 CFU/ml correspondendo a 5,8 log10 CFU/camundongo.
[106] Em 4 horas após a infecção, o log10 médio CFU/pulmão foi de 5,63 e o nível de CFU manteve-se a um nível similar após 24 horas no grupo apenas veículo.
[107] Tratamento com uma combinação de composto 1 a 1,88-25 mg/kg e ciprofloxacina resultou em uma redução significante dos níveis de CFU comparado ao tratamento com veículo (p<0,001). Tratamento com o composto 1 (5,5 mg/kg) apenas tem um efeito significante em reduzir as cargas bacterianas (p<0,001) enquanto que o tratamento com colistina (20 mg/kg) apenas e tratamento com ciprofloxacina (20 mg/kg) apenas não teve ou teve somente efeitos leves sobre as cargas bacterianas.
[108] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 na presença de uma dose fixa de ciprofloxacina (20 mg/kg) contra PA9349 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 1,55 mg/kg. Tabela 3 abaixo resume os valores de eficácia relevantes. Tabela 3: Valores de eficácia de composto 1
Figure img0003
nd: não determinado
Eficácia em modelo murino de pneumonia contra Pseudomonas aeruginosa PA18298 e estimativa de ED50 Referência 3:
[109] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PA18298 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônias nos pulmões foram determinadas a 18 a 20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos
[110] Colônias noturnas novas de PA18298 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9%a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 4x107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 18-22 g, Charles River) foram anestesiados com 0,1 ml de Zoletil (tiletamina + zolazepam) e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 1x106 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com composto 1
[111] Um frasco contendo 10 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 2 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 5 mg/ml e foi ainda diluído com solução salina a 2, 1, 0,75, 0,55, 0,275 e 0,137 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Como controle positivo, colistina foi usada no mesmo modo com uma dose fixa de 20 mg/kg. Amostragem
[112] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18 a 48 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[113] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,49 log10 CFU/ml correspondendo a 6,20 log10 CFU/camundongo.
[114] Em 4 horas após a infecção, o log10 médio CFU/pulmão foi de 5,05 e o nível de CFU declinado a 2,62 a 24 horas após inoculação no grupo apenas veículo.
[115] Tratamento com POL7080 a 11-20 mg/kg resultou na redução significante dos níveis de CFU comparado ao tratamento com veículo (p<0,01 - p<0,001). Tratamento também com colistina (20 mg/kg) tem algum efeito em reduzir as cargas bacterianas (p<0,001).
[116] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 contra PA18298 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 26,6 mg/kg. Tabela 4 abaixo resume os valores de eficácia relevantes.
Exemplo 4:
[117] A eficácia e ED50 do composto de fórmula (I) ("composto 1”) em combinação com amicacina foram determinados contra isolado clínico de Pseudomonas aeruginosa PA18298 em um modelo de pneumonia em camundongos. As contagens de colônia no pulmão foram determinadas a 20 horas pós-tratamento. Infecção de camundongos
[118] Colônias noturnas novas de PA18298 a partir de uma placa de ágar de sangue de cavalo a 5% foram colocadas em suspensão de solução salina estéril a 0,9%a aproximadamente 108 CFU/ml e ainda diluídas a aproximadamente 5x107 CFU/ml. Camundongos fêmeas (DBA/2, consanguíneos, 18-22 g, Charles River) foram anestesiados com 0,1 ml de Zoletil e inoculados via o nariz com uma pipeta com 0,05 ml da suspensão de bactérias contendo aproximadamente 106 CFU. 4 horas após inoculação, os camundongos foram tratados oralmente com 45 μl neurofeno (20 mg ibuprofeno/ml correspondendo a aproximadamente 30 mg/kg) como alívio da dor. Tratamento de camundongos com amicacina
[119] 175 mg de amicacina (Sigma) foram dissolvidos em 5 ml de solução salina estéril a 0,9% a uma concentração de 35 mg/ml e ainda diluídos com solução salina a 3 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 3 horas após a infecção correspondendo a 30 mg/kg com base de um peso animal médio de 20 g. Tratamento de camundongos com composto 1
[120] Um frasco contendo 10 mg de composto ativo 1 foi dissolvido em 2 ml de solução salina estéril a 0,9%a uma concentração de 5 mg/ml e ainda diluído com solução salina a 2, 1, 0,55, 0,275 e 0,137 mg/ml. Os camundongos foram tratados subcutaneamente com 0,2 ml na região do pescoço com uma dose única a 4 horas após a infecção com um cálculo da dose baseado em um peso médio do animal de 20 g. Colistina foi usada como um controle no mesmo modo com uma dose fixa de 20 mg/kg. Amostragem
[121] Contagens de colônias foram determinadas após inoculação a 4 horas (camundongos não tratados) e 24 horas (camundongos tratados e tratados apenas com veículo). Imediatamente depois dos camundongos serem sacrificados, os pulmões foram coletados e congelados a -20°C. Após descongelar, os órgãos foram homogeneizados em 1 ml de solução salina a 0,9%. Cada amostra foi então diluída 10 vezes em solução salina e pontos de 20 ul foram aplicados em placas de ágar de sangue. Todas as placas de ágar foram incubadas 18 a 24 horas a 35°C em ar ambiente. Contagens de CFU
[122] O CFU/ml no inóculo foi determinado a 7,4 log10 CFU/ml correspondendo a 6,17 log10 CFU/camundongo.
[123] A 4 horas após inoculação, o log10 médio CFU/pulmão foi de 5,06 e o nível de CFU declinado para log10 médio de 1,55 CFU/pulmão após 24 horas no grupo de veículo. Tratamento com colistina (20 mg/kg) bem como tratamento com amicacina (30 mg/kg) apenas tem alguns efeitos em reduzir as cargas bacterianas.
[124] Avaliação da curva de dose-resposta para ED50 de composto 1 na presença de uma dose fixa de amicacina (30 mg/kg) contra PA18298 em pulmões de murino usando um modelo dose-resposta sigmoidal (inclinação variável) revelou uma estimativa de 9,1 mg/kg. Tabela 4 abaixo resume os valores de eficácia relevantes. Tabela 4: Valores de eficácia de composto 1
Figure img0004
Figure img0005
nd: não determinado

Claims (8)

1. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender um peptidomimético tipo grampo β da fórmula ciclo (-Thr-Trp-Ile-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-Dab-Ala-Ser-DPro-Pro) (I), em que Dab é ácido (S)-2,4-diaminobutanoico; DDab é ácido (R)-2,4-diaminobutanoico; Orn é ácido (S)-2,5-diaminopentanoico; e outro composto antibiótico selecionado dentre ertapenem, azitromicina, ciprofloxacina, ou amicacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uso de uma combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções bacterianas ou doenças relacionadas a tais infecções bacterianas em humanos ou animais.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter uma combinação como definida na reivindicação 1, e pelo menos um carreador farmaceuticamente inerte.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de estar em uma forma apropriada para administração oral, tópica, transdérmica, injeção, infusão, bucal, transmucosal, retal, vaginal, pulmonar ou inalação, especialmente na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções, líquidos, géis, emplastros, cremes, unguentos, xarope, pastas fluidas, pós, suspensões, pulverização, nebulização ou supositórios.
5. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de infecções bacterianas ou doenças relacionadas a tais infecções bacterianas em um humano ou um animal.
6. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma parte contendo um peptidomimético tipo grampo β da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma parte contendo um composto com atividade antibiótica selecionado dentre ertapenem, azitromicina, ciprofloxacina, ou amicacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Uso de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um kit para o tratamento de infecções bacterianas ou doenças relacionadas com tais infecções bacterianas em humanos ou animais.
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