JP2018109008A - 環状骨格ペプチドとの組合せ - Google Patents

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Abstract

【課題】ヒトまたは動物において特定の微生物感染に関する治療的コントロールを可能とする化合物の組合せの提供。【解決手段】式：シクロ(−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−ＤＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ)(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体ならびに抗菌活性を有するさらなる化合物を含む、新規組合せ。この組合せは、単独投与されるいずれの化合物の用量よりも低い用量にてヒトまたは動物における特定の微生物感染の治療的コントロールを可能とする。当該組合せは、例えば皮膚または軟組織の感染；眼、耳、血液または腹腔内感染；呼吸器疾患、骨疾患、心臓血管、泌尿生殖器疾患または胃腸疾患に関連する感染を治療するための医薬として使用され得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒトまたは動物において特定の微生物感染に関する治療的コントロールを可能とする化合物の組合せを、単独で投与されるどちらの化合物の用量よりも低い用量で提供する。この化合物の１つは、病原体に特異的な抗菌性を有する、β−ヘアピン様コンフォメーションに特定の構造的拘束を提供するテンプレートに結合した１２個のα−アミノ酸残基の鎖を組み込んでいる環状骨格ペプチドであり、これは高い有効性およびバイオアベイラビリティーならびに卓越した長いインビボ半減期を示す。
確立された抗生物質に対する細菌の耐性に関して深刻化する問題は、新しい作用様式を有する新規抗菌剤の開発への強い関心を刺激してきた(H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169)。１つの新たな抗生物質の分類は、天然のカチオン性ペプチドに基づくものである(T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28)。これらには、ジスルフィド架橋したβ-ヘアピンおよびβ-シートペプチド［例えば、プロテグリン類（O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236）、タキプレシン類（T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713）およびディフェンシン類（R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128）、両親媒性α-ヘリカルペプチド類（例えば、セクロピン類、ダーマセプチン類、マガイニン類およびメリチン類（A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30）］ならびにその他の直線構造およびループ構造のペプチド類が挙げられる。抗菌性カチオンペプチドの作用機構は、まだ完全には理解されていないが、相互作用に関するその最初の部位は微生物細胞膜である(H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352)。これらの剤への暴露により、細胞膜は透過性となり、その後急速に細胞死へと至る。しかし、より複雑な作用機構（例えば、受容体介在性シグナル伝達を含む）を無視することはできない(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242; M. Scocchi, A. Tossi, R. Gennaro, Cell. Mol. Sci. 2011, 68, 2317-2330)。
これら多くのカチオン性ペプチドの抗菌活性は、通常、その好ましい二次構造と相関しており、水溶液または膜様環境のいずれかにおいて認められる(N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54)。核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法による構造試験から、カチオン性ペプチド、例えばプロテグリン１(A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550)およびタキプレシンＩ(K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367)は、２つのジスルフィド架橋の拘束効果により、規定されるβ-ヘアピンコンフォメーションをよくとることが示された。しかし、高い溶血活性のために、抗生物質としてのその広範な用途が妨害されている。ＮＭＲによる最近の構造試験から、高い溶血活性は、環状β-ヘアピン様分子の高い両親媒性と相関しているようであるが、コンフォメーションおよび両親媒性を変更することにより、抗菌活性と溶血活性とは無関係であると考え得ることが示された(L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294)。
最近、これらの設計基準に従う一連の抗菌性化合物が、ＷＯ２００７０７９６０５、ＷＯ２００７０７９５９７に各々開示されており、これらは特に緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対して高い有効性と低い血液毒効果とを併せもつ。この一連の化合物は、ＷＯ２００２０７０５４７およびＷＯ２００４０１８５０３においてこれらの概念を導入する先行の開示内容に後続するものである。そこに記述された化合物を用いて、高い選択的抗菌活性を提示する環状骨格のカチオン性ペプチド模倣体におけるβ-ヘアピンコンフォメーションを安定させるために新規ストラテジーが導入された。このストラテジーは、カチオン性および疎水性ヘアピン配列をテンプレート上に移行させることを含んでおり、この役割はペプチドループ骨格をヘアピン立体配置に拘束することである。
このタイプのテンプレート結合ヘアピン模倣ペプチド類は、文献(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)にも記述されおり、コンビナトリアル法およびパラレル合成法を用いてβ-ヘアピンペプチド模倣体を作成する技術が確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。
有病率の増加および多剤耐性細菌の蔓延を解消するための別法は、一般に使用される抗生物質類、例えばアミノグリコシド類、β-ラクタム類、キノロン類またはマクロライド類を改変して、さらなる開発を行なうことである：
アミノグリコシド類は、有効な広範囲スペクトルの抗生物質として主要な役割を果たす。ストレプトマイシンの発見以来、幾つかの他の天然由来生成物の半合成アミノグリコシド類、例えばネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、アミカシン、イセパマイシン、ネチルミシンおよびアルベカシンが開発されてきた(I.R. Hooper, aminoglycoside Antibiotics, edited by H. Umezawa, I.R. Hooper, Springer Verlag, Berlin, 1982; P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321)。例えば、アミカシンは、多剤耐性グラム陰性細菌、例えばエンテロバクター(Enterobacter)および緑膿菌による院内感染を治療するために使用されることが多い(E.M. Scholar, W. B. Pratt, The Antimicrobial Drugs, 2nd edition, Oxford University Press, Inc. New York, 2000, 150)。しかし、有効な細菌薬剤排出ポンプ、および／あるいはメチル化、Ｎ−アセチル化、Ｏ−ホスホリル化またはＯ−アデニル化による分子修飾によってアミノグリコシド類を不活性化させる酵素は、２つの主要な耐性機構を構成するものである(P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321)。
ペニシリンＧの広範な治療的用途のために、多くの改良されたβ−ラクタム抗生物質が設計および開発されてきた(K. Bush, M.J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277)。β-ラクタム抗生物質には、ペナム(ペニシリン)、ペネム、カルバペネム、セフェム(セファロスポリン)、カルバセフェムおよびモノバクタムのサブファミリーが挙げられる。エルタペネム、即ちカルバペネムサブファミリーの一員は、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して有効であるが(L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 565)、一方でペニシリンＧは、主にグラム陽性生物に対して有効性を示すことに注目すべきである(L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 560)。β−ラクタム耐性に関する重要な機序は、β−ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の加水分解である。β−ラクタマーゼ類の様々な分類の出現は、重大な問題となっており、特にグラム陰性細菌に対する戦いにおいて問題となっている。最近、β−ラクタム抗生物質のなかで、後期臨床開発段階(フェーズＩＩＩ)にあるか、または上市されたものは、抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ＭＲＳＡ)セファロスポリン類のセフトビプロールおよびセフタロリンの２つである(K. Bush, M.J. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277)。しかし、それらは、広範囲スペクトルのβ−ラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)を産生するグラム陰性細菌に由来する耐性を克服していない(M.G.P. Page, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 480; K.M. Amsler, T.A. Davies, W. Shang et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3418)。
キノロン類は、過去５０年間に同定された抗生物質の最も重要な分類の１つである。グラム陰性病原体を含めたその卓越した広範囲スペクトル活性から、第２世代のキノロン抗生物質として、フルオロキノロン類の発見が１９８０年代における突破口となった。シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシンが主要な医薬品となってきており、シプロフロキサシンは、グラム陰性細菌に対する最も強力なキノロンであり、多くのアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)および緑膿菌感受性株に有効であるが、キノロン耐性は依然として増加し続けている(J.A. Wiles, B. J. Bradbury, M. J. Pucci, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1295)。
世界で最も良く売れている抗生物質の一つであるアジスロマイシンは、マクロライド抗生物質のサブクラスであるアザライドである。アジスロマイシンは、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンと類似したスペクトルを有するが、ある特定のグラム陰性細菌に対する有効性がさらに高い(L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 568-569)。しかし、緑膿菌は、アジスロマイシンに耐性であると考えられる(T. Wagner, G. Soong, S. Sokol, L. Saiman, A. Prince, Chest, 2005, 128, 912)。
上記に示した例から判るように、最も広い範囲スペクトルを有する幾つかの抗生物質でさえ、その治療的用途は完全ではなく、応答性の低い病原体、例えば緑膿菌についての抜けがある。そのため、２以上の抗生物質（例えば、狭い範囲と広い範囲の抗生物質）を組み合わせて用いるというコンセプトは、高い有効性かつ強力な薬剤を提供する（例えば、細菌の耐性形成の出現を少なくさせる）。
歴史的に見て様々な方法論を用いて、２つの医薬上活性成分の個別および組合せに関する生物学的効果が特徴づけられた(E. Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother., 1967; 203-209; T.-C. Chou, P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27-55)。一方、観察される薬剤−薬剤相互作用の分類、特に抗生物質類については広い同意に至っている。この用語によれば、各々互いに独立して作用する両方の活性成分が類似した共同作用を有するならば、薬剤−薬剤相互作用の組合せた用量に対応した効果の量は、「相加的」または「無関係(indifferent)」であると決定される。用語「アンタゴニズム」とは、用いた活性化合物相互に負の影響が見られる可能性がある場合、すなわち基本的にはそれらが互いに打ち消す場合に用いられる。最後に、「相乗効果」とは、用量に対する効果の応答が個々の各薬剤単独の固有レベルを超えて有意に高められる場合に使用される(J. M. T. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother., 1985, 15, 655-657; G. M. Eliopoulos, R. C. Moellering Jr., “Antibiotics in laboratory medicine”, 1991, 3rd Ed., The William & Wilkins Co., 432-492)。
薬剤−薬剤相互作用、特に抗生物質の相互作用は、様々な臨床段階および前臨床段階で評価することができる。現在、抗生物質の組合せを試験するために最も広範囲に使用されるインビトロ方法は、分別阻害濃度指数を導くチェッカーボード技術および殺曲線法である(H. O. Hallender et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1982; 22, 743-752; M. J. Hall et al., J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, 427-433)。基本的に同じ原理を用いる幾つかの技術により補完されるならば(例えば、R. C. Li et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 523-531; Chr. C. Sanders et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 260-264)、これらの試験に関する目的は、主に臨床用途のための潜在的な相乗的組合せを同定すること、または臨床実施において拮抗する組合せの使用を回避することである。しかし、全てのインビトロ技術は、これまでのところ、標準化の不足により、また特にインビボ環境についての予測力が欠落していることにより進展していない。従って、同時に投与される医薬化合物の有効性を直接的に評価するインビボ実験が強く推奨される。
本発明は、
式：
シクロ(−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−ＤＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ) (Ｉ)
(式中、
Ｄａｂは、(Ｓ)−２,４−ジアミノブタン酸であり；
ＤＤａｂは、(Ｒ)−２,４−ジアミノブタン酸であり；
Ｏｒｎは、(Ｓ)−２,５−ジアミノペンタン酸であり；
全ての他のアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基として明示されなければ、Ｌ−アミノ酸残基であり、標準ＩＵＰＡＣ命名法に記載されている)
のβ-ヘアピンペプチド模倣体、ならびに
抗菌活性を有する別の化合物(例えば、Ph. Eur. 7th (7.5) Editionに記載)、あるいはその医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物を含む、新規組合せを提供する。
誤解を避けるために、以下に、本発明の目的に適切で、この文書で言及しているアミノ酸またはその残基の一般的に採用されている慣例に対応する略語のリストを示す。
例えば、ＤＰｒｏにおける記号ＬおよびＤは、α-アミノ酸のα-位での立体化学を指すものであり、ＩＵＰＡＣのフィッシャー・ロザノフ則にしたがって使用される。
Figure 2018109008
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体と、アミノグリコシド類、アンサマイシン類、アンフェニコール類、カルバペネム類、セファロスポリン類、ジアミノピリミジン類、グリコペプチド類、リンコサミド類、リポペプチド類、マクロライド類、β−ラクタム類、モノバクタム類、ニトロフラン類、ニトロイミダゾール類、オキサゾリジノン類、ペニシリン類、プリューロムチリン類、ポリペプチド類、キノロン類、リファマイシン類、ストレプトグラミン類、スルホンアミド類またはテトラサイクリン類から選択される抗菌性化合物あるいはその医薬上許容し得る塩、との組合せを提供する。
発明のまた別の実施態様において、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と組み合わせる抗菌性化合物は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、セフタロリン、セフトビプロール、セフタジジム、セフトリアキソン、セフェピム、ダプトマイシン、ラモプラニン、バンコマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、アズトレオナム、ピペラシリン、アミカシン、リファンピシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ホスホマイシン、アジスロマイシン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたはテトラサイクリン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される。
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体と、β−ラクタム類、カルバペネム類、マクロライド類、キノロン類またはアミノグリコシド類から選択される抗菌性化合物、あるいはその医薬上許容し得る塩との組合せを提供する。
本発明の別の好ましい実施態様において、式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体と組み合わせる抗菌性化合物は、エルタペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシンまたはアミカシン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される。
特に好ましい別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のペプチド模倣体とカルバペネム類またはその医薬上許容し得る塩から選択される抗菌性化合物との組合せを提供する。
さらなる別の特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と、マクロライド類またはその医薬上許容し得る塩から選択される抗菌性化合物との組合せを提供する。
また別の特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と、キノロン類またはその医薬上許容し得る塩から選択される抗菌性化合物との組合せを提供する。
さらなる別の特に好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と、アミノグリコシド類から選択される抗菌性化合物またはその医薬上許容し得る塩との組合せを提供する。
本発明の特に好ましい実施態様において、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と組み合わせる抗菌性化合物は、エルタペネムまたはその医薬上許容し得る塩である。
本発明の別の特に好ましい実施態様において、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と組み合わせる抗菌性化合物は、アジスロマイシンまたはその医薬上許容し得る塩である。
また本発明の別の特に好ましい実施態様において、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と組み合わせる抗菌性化合物は、シプロフロキサシンまたはその医薬上許容し得る塩である。
本発明のさらなる別の特に好ましい実施態様において、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体と組合せる抗菌性化合物は、アミカシンまたはその医薬上許容し得る塩である。
本発明の別の実施態様において、本発明は、ヒトまたは動物における特定の微生物感染の治療的コントロールを可能とする化合物の組合せを、単独投与される式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体の用量よりも低い用量で提供する。
式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体とグリシルサイクリン類の化合物(特に、チゲサイクリン)とを含む組合せは、同時に提出した本出願人の同時継続出願の対象である。
本発明の化合物の組合せは、微生物の生長を阻害するか、または微生物を殺すために、広い適用範囲に使用して、ヒトまたは他の脊椎動物（病因が類似しているため）に所望の治療効果をもたらすことができる。特に、本願の組合せを使用して、好気性または嫌気性のグラム陽性またはグラム陰性細菌に渡る広い範囲の微生物あるいは変種微生物（特に、緑膿菌）の増殖を阻害するか、または前記微生物を殺すことができる。
そのような感染に関連する感染または疾患、特に、人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)、院内感染性肺炎(ＨＡＰ)、医療関連肺炎(ＨＣＡＰ)などの疾患に関連する院内感染；尿路感染(ＵＴＩ）などのカテーテル関連および非カテーテル関連感染；肺炎、嚢胞性線維症、気腫および喘息などの呼吸器疾患に関連する感染；手術創傷、外傷および火傷などの皮膚または軟組織疾患に関連する感染；角膜炎および眼内炎などの眼の疾患に関連する感染；耳炎などの眼内炎に関連する感染；脳膿瘍および髄膜炎などのＣＮＳ疾患に関連する感染；骨軟骨炎および骨髄炎などの骨疾患に関連した感染；心内膜炎および心膜炎などの心臓血管に関連する感染；敗血症などの血液感染(ＢＳＩ)；副睾丸炎、前立腺炎および尿道炎などの泌尿生殖器疾患に関連する感染；流行性下痢、壊死性腸炎、虫垂炎、胃腸炎または膵炎などの胃腸疾患に関連する感染；あるいは微生物性腹膜炎などの腹腔内感染を、治療または予防するために使用される場合、本発明の組合せの成分として、化合物またはその医薬組成物各々を、１つの物理的実体または別々の物理的実体として、同時ならびに連続的に、即ち投与計画に従って特定の時間差にて投与することができる。
従って、これらの成分は、「複数部のキット」として本発明の特定の実施態様を形成する機能単位として相乗的に作用することが明白に理解されよう。
本発明の別の特定の実施態様において、このキットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、および抗菌活性を有する化合物（Ph. Eur. 7th (7.5) Editionに記載）またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のまた別の特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびアミノグリコシド類、アンサマイシン類、アンフェニコール類、カルバペネム類、セファロスポリン類、ジアミノピリミジン類、グリコペプチド類、リンコサミド類、リポペプチド類、マクロライド類、β-ラクタム類、モノバクタム類、ニトロフラン類、ニトロイミダゾール類、オキサゾリジノン類、ペニシリン類、プリューロムチリン類、ポリペプチド類、キノロン類、リファマイシン類、ストレプトグラミン類、スルホンアミド類またはテトラサイクリン類から選択される抗菌性化合物、あるいはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のさらなる別の特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびエルタペネム、メロペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、ミノサイクリンまたはテトラサイクリンから選択される抗菌活性を有する化合物、あるいはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
発明の好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびβ-ラクタム類、カルバペネム類、マクロライド類、キノロン類またはアミノグリコシド類から選択される抗菌性化合物、あるいはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の別の好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびエルタペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシンまたはアミカシンから選択される抗菌活性を有する化合物あるいはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびカルバペネム類から選択される抗菌性化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびマクロライド類から選択される抗菌性化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のまた別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびキノロン類から選択される抗菌性化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のさらなる別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびアミノグリコシド類から選択される抗菌性化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、ならびに抗菌活性を有する化合物としてエルタペネムまたはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、ならびに抗菌活性を有する化合物としてアジスロマイシンまたはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のまた別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、ならびに抗菌活性を有する化合物としてシプロフロキサシンまたはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明のさらなる別の特に好ましい特定の実施態様において、キットは、式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、ならびに抗菌活性を有する化合物としてアミカシンまたはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む。
本発明の化合物を個別または組合せて含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、被覆錠形成、粉状化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程により製造され得る。医薬組成物は、活性成分の加工を促進する１以上の生理的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いる慣用の方法で、医薬として使用できる製剤へと処方され得る。適切な処方は、選択される投与方法に応じて変わる。
局所投与のために、本発明の医薬上有効な化合物は、当業者には周知の溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤などとして処方され得る。
全身的処方には、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、髄腔内注射または腹腔内注射などの注射による投与として設計されたもの、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
注射用には、本発明の化合物は、適切な溶液中で、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液中で処方され得る。溶液は、製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有し得る。あるいは、本発明の活性な医薬成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌性の外因性発熱物質不含水と使用前に組み合わせるための粉末形態であってもよい。
経粘膜投与のために、透過されるバリアに適切な浸透剤は、当技術分野で既知のように製剤に使用される。
経口投与のために、本発明の化合物は、当分野では既知の医薬上許容し得る担体を組み合わせることにより、容易に処方され得る。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することができる。経口処方、例えば、粉末剤、カプセル剤および錠剤のための適切な賦形剤には、充填剤、例えば糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；造粒剤；ならびに結合剤が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋したポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸あるいはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）が添加されてもよい。必要に応じて、固形投与形態は、標準技術を用いて糖衣被覆または腸溶被覆されてもよい。
経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤のために、適切な担体、賦形剤または希釈剤には、水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに、香味剤、保存剤、着色剤などが添加されてもよい。
口腔投与のために、該組成物は、通常どおり処方される錠剤やロゼンジなどの形態をとってもよい。
吸入による投与のために、本発明の化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、カーボンジオキシドまたは別の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの形態にて適宜送達され得る。加圧型エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを備えることにより決定され得る。カプセルおよびカートリッジ（例えば、噴霧器または吸入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジ）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有して処方されてもよい。
本願化合物は、適切な坐剤用基剤（例えば、カカオバターまたは他のグリセリド類）と共に、かん腸剤または坐剤用溶液などの直腸用または膣用組成物に処方されてもよい。
前記した処方に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このように長期的に作用する処方物は、インプラント術(例えば、皮下または筋肉内移植)または筋肉内注射により投与され得る。かかるデポー製剤の製造のために、本発明の化合物は、適切な高分子または疎水性材(例えば、許容可能なエマルジョンとして)あるいはイオン交換樹脂と共に、または難溶性塩として処方されてもよい。
さらに他の医薬送達系、例えばリポソームおよびエマルジョンは、当分野では十分知られている。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドが用いられてもよい。さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、徐放システム、例えば治療薬を含有する固体ポリマーの半透過性材を用いて送達され得る。様々な徐放性材は、確立されており、当業者にはよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に依拠して、数週間から３年間まで化合物を放出し得る。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方策を用いてもよい。
β-ヘアピンペプチド模倣体ならびに本発明のグリシルシクリン類の化合物は、荷電残基を含んでいるため、即ちそれぞれ電荷を帯びた下位構造を含有できるため、それらは、それ自体または医薬上許容し得る塩として前記した処方物いずれかに独立して含まれ得る。医薬上許容し得る塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒に溶解し易い傾向にある。
さらに、本発明の化合物およびその医薬上許容し得る塩は、それ自体で、または形態的に異なる固形形態でいずれか適切な処方に使用されてもよく、様々な量の溶媒を、例えば、結晶化過程で残る水和物を含んでいても、または含んでいなくともよい。
本発明の抗生物質の組合せまたはその組成物は、一般的に所定の目的を達成するのに有効な量および割合で使用される。使用される量は、特定の用途に応じて変わるということを理解されたい。
微生物感染または前記感染に関連のある疾患の治療または予防に使用するために、本発明の化合物またはその組成物は、治療上有効な量で投与または適用される。治療上有効な量とは、微生物の感染またはそれに関連する疾患の症候を緩和する際に、あるいは微生物の感染またはそれに関連する疾患を緩和、治療または処方する際に、有効な量を意味する。治療上有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内において十分に可能である。
全身投与のために、治療上有効な用量は、まずインビトロアッセイから算出され得る。例えば、用量は、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されたＩＣ５０(即ち、細胞培養物において５０％の致死率である試験化合物の濃度)、細胞培養において決定されたＭＩＣ(即ち、微生物の観察できる増殖を防止する試験化合物の濃度)を含む循環有効医薬成分濃度範囲を達成することができるように処方され得る。初期投与量は、インビボデータ、例えば動物モデルから、当分野では周知の技術を用いて、例えば後記実施例に記載したような技術を用いても決定され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化できる。
用いる活性成分の有効投与量は、用いる特定の化合物または医薬製剤、投与様式ならびに治療される症状の重症度およびタイプに拠って変化し得る。このように、投与計画は、投与経路およびクリアランス経路、例えば患者の腎臓および肝臓機能を含めたファクターに従って選択される。当分野の医師、臨床医または獣医は、症状または疾患の進行を予防、緩和または停止するために必要な単一の活性成分の量またはその組合せた量を、容易に決定および処方することができる。毒性がない活性成分の濃度を最適精度で達成するには、標的部位への活性成分のアベイラビリティーに関する動態学に基づいた投与計画を必要とする。これには、活性成分の分布、平衡および排出に関する検討事項が含まれる。
局所投与または選択的取り込みの場合には、本発明の化合物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連していなくてもよい。当業者は、過度な実験を行うことなく治療上有効な局所投与量を最適化することができる。
本発明の個々の化合物の組み合わせ、または本発明の個々の化合物についての臨床背景において、医薬としての有効性、用量、投与計画および一般的な治療インデックスを決定するさらなるパラメーターは、様々なインビトロアッセイにより予め評価され得る。これらの重要な幾つかのパラメーターは、例えば最小細菌濃度、最小阻害濃度、抗菌性殺菌曲線、細胞毒性、溶血性、血漿安定性、それぞれ血漿半減期、ミクロソーム安定性、薬物代謝(薬物-薬物相互作用を含む)、タンパク質結合性、膜透過性、溶解度などである。
本発明は、以下の実施例においてさらに記述されるが、これらは単なる説明を意図しているに過ぎず、決して本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
インビボ効力試験
緑膿菌 PAX11045 に対するマウス肺炎モデルにおける有効性およびＥＤ ５０ の推定
参照試験１：
緑膿菌臨床単離株 PAX11045 に対する式(Ｉ)の化合物（“化合物１”）の有効性およびＥＤ５０を、マウス肺炎モデルにおいて決定した。肺および脾臓内のコロニー数を、処置２０時間後に決定した。
マウスの感染
新規に一晩置いた５％ウマ血液寒天プレートから得た PAX11045 のコロニーを、０.９％滅菌生理食塩水で、約１０８ＣＦＵ／ｍｌに懸濁して、さらに約５ｘ１０７ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌マウス(DBA/2, 非近交系, 18-22 g, Charles River)を、ゾレチル(チレタミン＋ゾラゼパム)(０.０８ｍｌ)で麻酔して、約１０６ＣＦＵを含む細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)をピペットにより鼻から植菌した。植菌４時間後に、鎮痛剤としてニューロフェン(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)(４５μｌ)を用いてマウスを経口的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(１０ｍｇ)を含有する２つのバイアルを、各々４.５ｍｇ／ｍｌの濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(２.２５ｍｌ)に溶解した。１つのバイアルをさらに、生理食塩を用いて２.２５、１.１２５、０.５６および０.２８ｍｇ／ｍｌまで２倍希釈した。マウスを、感染４時間後に平均動物体重（２０ｇ）に基づく用量計算により単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。ポジティブコントロールとして、シプロフロキサシンを、同じ方法で固定用量の１９ｍｇ／ｋｇにて用いた。
サンプル採取
コロニー数を、植菌４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置マウスおよびビヒクル単独処置マウス)に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺および脾臓を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍した後に、臓器を０.９％生理食塩水(１ｍｌ)中でホモジネートした。次いで、各サンプルを、生理食塩水で１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を、血液寒天プレート(１ｍｌ)に塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜４８時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、６.６２ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.９２ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌと決定した。
感染４時間後の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は５.２８であり、ＣＦＵレベルはビヒクル単独群において２４時間後に同じレベルを維持していた。同様のベースラインのデータを、４時間時に１.９６の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／脾臓を示す脾臓について集めた、これはビヒクル単独群においては２４時間後に２.６０まで増加した。
化合物１を用いた処置は、ビヒクル処置と比較して(より高い濃度についてはｐ＜０.００１)、双方の臓器においてＣＦＵレベルの有意な濃度依存的低下を示した。シプロフロキサシン(１９ｍｇ／ｋｇ)は、細菌量の低下に対して有意な効果をもたらした(ｐ＜０.００１)。
シグモイド型用量反応モデル（可変勾配）を用いるマウスの肺における PAX11045 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価により、４.３３ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表１に、相対効力値を要約する。
実施例１：
マウス肺炎モデルにおいて、緑膿菌臨床単離株 PAX11045 に対するエルタペネムと組み合わせた式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の有効性およびＥＤ５０を決定した。肺内のコロニー数を処置２０時間後に決定した。
マウスの感染
新規に一晩置いた５％ウマ血液寒天プレートから得た PAX11045 のコロニーを、０.９％滅菌生理食塩水で約１０８ＣＦＵ／ｍｌに懸濁して、さらに約５ｘ１０７ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌のマウス(DBA/2, 非近交系, 18-22 g, Charles River)を、ゾレチル(１ｍｌ)で麻酔して、約１０６ＣＦＵを含有する細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにより鼻から植菌した。植菌４時間後に、マウスを、鎮痛剤としてニューロフェン(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)(４５μｌ)を用いて経口的に処置した。
エルタペネムによるマウスの処置
エルタペネム(InvanzTM、MSD Denmark Aps)（１ｇ)を、１００ｍｇ／ｍｌの濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(１０ｍｌ)に溶解させて、さらに生理食塩水で５ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、植菌３時間後に平均動物体重(２０ｇ)に基づいて５０ｍｇ／ｋｇに対応する０.２ｍｌの単回用量にて頸部に皮下的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(１０ｍｇ)を含有する１つのバイアルを、５ｍｇ／ｍｌの濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(２ｍｌ)に溶解して、さらに生理食塩水で２、１、０.５５、０.２７５および０.１３７ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染４時間後に平均動物体重(２０ｇ)に基づく用量計算により単回用量(０.２ｍｌ)で頸部に皮下的に処置した。ポジティブコントロールとして、シプロフロキサシンを、同じ方法で固定用量（２０ｍｇ／ｋｇ）にて用いた。
サンプル採取
コロニー数を、感染４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置マウスおよびビヒクル単独処置マウス)に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍した後に、臓器を０.９％生理食塩水(１ｍｌ)でホモジネートした。次いで、各サンプルを、生理食塩水で１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を、血液寒天プレート(１ｍｌ)に塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜４８時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、６.３５ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.６５ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌと決定した。
感染４時間後の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は５.１４であって、ＣＦＵレベルは、ビヒクル単独群において２４時間後の同等レベルを維持した。
化合物１およびエルタペネムの組み合わせによる処置は、ビヒクル処置と比較して(ｐ＜０.０１−ｐ＜０.００１)、ＣＦＵレベルの有意な濃度依存的低下をもたらした。シプロフロキサシン処置(２０ｍｇ／ｋｇ)、化合物１(２.７５ｍｇ／ｋｇ)単独およびエルタペネム(５０ｍｇ／ｋｇ)単独も、細菌量の低下に対して有意な効果を示した(ｐ＜０.００１)。
シグモイド型用量反応モデル(可変勾配)を用いる、エルタペネム(５０ｍｇ／ｋｇ)の固定用量存在下で、マウス肺において PAX11045 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価により、１.２４ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表１に、相対効力値を要約する。
Figure 2018109008
実施例２：
マウス肺炎モデルにおいて、緑膿菌臨床単離株 PAX11045に対するアジスロマイシンと組み合わせた式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の有効性およびＥＤ５０を、決定した。肺内コロニー数を、処置２０時間後に決定した。
マウスの感染
新たに一晩置いた５％ウマ血液寒天プレートから得たＰＡＸ１１０４５のコロニーを、約１０８ＣＦＵ／ｍｌまで０.９％滅菌生理食塩水に懸濁して、さらに約５ｘ１０７ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌のマウス(DBA/2, 非近交系, 17-23 g, Charles River)を、ゾレチル(０.１ｍｌ)を用いて麻酔して、約１０６ＣＦＵを含む細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにより鼻から植菌した。植菌４時間後に、マウスを、鎮痛剤としてニューロフェン(４５μｌ)(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)を用いて経口的に処置した。
アジスロマイシンによるマウスの処置
アジスロマイシン(ZitromaxTM、Pfizer)(480 mg)を、１００ｍｇ／ｍｌ濃度まで０.９％の滅菌生理食塩水(４.８ｍｌ)に溶解して、さらに生理食塩水を用いて５ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染３時間後に、平均動物体重(２０ｇ)に基づいて、５０ｍｇ／ｋｇに対応する単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
１つのバイアルに含まれた有効な化合物１(１０ｍｇ)を、０.９％滅菌生理食塩水(２ｍｌ)で５ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶解して、さらに生理食塩水で２、１、０.５５、０.２７５および０.１３７ｍｇ／ｍｌに希釈した。感染４時間後に、マウスを、平均動物体重２０ｇに基づく用量計算により、単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。ポジティブコントロールとして、シプロフロキサシンを、同じ方法で固定用量(２０ｍｇ／ｋｇ)にて用いた。
サンプル採取
コロニー数を、接種４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置およびビヒクル単独処置したマウス)に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍した後に、臓器を、０.９％生理食塩水(１ｍｌ)にホモジネートした。次いで各サンプルを、生理食塩水で１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を血液寒天プレートに塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、６.０ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.３ ｌｏｇ１０ ＣＦＵ／ｍｌと決定した。
感染４時間後に、平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は、５.８４であり、ＣＦＵレベルは、ビヒクル単独群において２４時間後に同等のレベルを維持した。
化合物１とアジスロマイシンとの組み合わせによる処置は、ビヒクル処置と比較して、ＣＦＵレベルの有意な濃度依存的低下をもたらした(ｐ＜０.０１−ｐ＜０.００１)。シプロフロキサシン処置(２０ｍｇ／ｋｇ)および化合物１単独処置（５.５ｍｇ／ｋｇ）は、細菌量に対して有意な効果を示した（ｐ＜０．００１）。アジスロマイシン（５０ｍｇ／ｋｇ）単独による処置は、細菌量に対して効果を示さなかった。
シグモイド型用量反応モデル(可変勾配)を用いる、マウス肺におけるアジスロマイシン(５０ｍｇ／ｋｇ)の固定用量存在下での PAX11045 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価から、１.７４ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかになった。以下の表２に、相対効力値を要約する。
Figure 2018109008
緑膿菌 PA9349 マウス肺炎モデルにおける効力ならびにＥＤ ５０ の推定
参照試験２：
式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の有効性およびＥＤ５０を、マウス肺炎モデルにおいて緑膿菌臨床単離株 PA9349 に対して決定した。肺内のコロニー数を処置１８〜２０時間後に決定した。
マウスの感染
新規に一晩置いた５％ウシ血液寒天プレートから得たPA9349のコロニーを、０.９％滅菌生理食塩水で約１０８ＣＦＵ／ｍｌに懸濁して、さらに約５ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌のマウス(DBA/2, 近系交配, 18-22g, Charles River)を、ゾレチル(チレタミン＋ゾラゼパム)(０.１ｍｌ)で麻酔して、約５ｘ１０５ＣＦＵを含有する細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにて鼻から植菌した。植菌４時間後に、マウスを、鎮痛剤としてニューロフェン(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)(４５μｌ)を用いて経口的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(１０ｍｇ)を含有する１つのバイアルを、２ｍｇ／ｍｌの濃度に０.９％滅菌生理食塩水(５ｍｌ)で溶解して、さらに１、０.５、０.２５、０.１２５および０.０６ｍｇ／ｍｌに生理食塩水で２倍希釈した。感染４時間後に、マウスを、平均動物体重(２０ｇ)に基づく用量計算による単回用量(０.２ｍｌ)を頸部に皮下的に処置した。ポジティブコントロールとして、コリスチンを、同じ方法で固定用量(４０ｍｇ／ｋｇ)にて用いた。
サンプル採取
コロニー数を、接種４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置およびビヒクル単独処置マウス)に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結させた。解凍した後に、臓器を、０.９％生理食塩水(１ｍｌ)中でホモジネートした。次いで各サンプルを、生理食塩水で１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を血液寒天プレートに塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、５.９８ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.２９ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌに決定した。
植菌４時間後、平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は３.４７であり、ＣＦＵレベルは、ビヒクル単独群において植菌２０時間後に４.９２まで増加した。
ビヒクル群と比較して、平均ＣＦＵレベルの低下を１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の処置群において観察し、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１の処置群において有意な低下を観察した。
シグモイド型の用量反応モデル(可変勾配)を用いるマウス肺における PA9349 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価から、７.３５ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表３に、相対効力値を要約する。
実施例３：
緑膿菌臨床単離株 PA9349 に対するシプロフロキサシンと組み合わせた式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の有効性およびＥＤ５０を、マウス肺炎モデルにおいて決定した。肺内のコロニー数を処置２０時間後に決定した。
マウスの感染
新規に一晩置いた５％ウシ血液寒天プレートから得た PA9349 のコロニーを、０.９％滅菌生理食塩水で約１０８ＣＦＵ／ｍｌに懸濁して、さらに約１０７ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌のマウス(C57BL/6匹の雄, 非近交系, 20-25g, Hellenic Pasteur Institute)を、エーテルで麻酔して、約１０６ＣＦＵを含有する細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにより鼻から植菌した。植菌後に、マウスを、鎮痛剤としてパラセタモール坐剤を用いて処置した。
シプロフロキサシンによるマウスの処置
シプロフロキサシン(Sigma)(４００ｍｇ)を、０.９％滅菌生理食塩水で１０ｍｇ／ｍｌ濃度に溶解して、さらに生理食塩水で２ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染３時間後に、平均動物体重(２０ｇ)に基づいて２０ｍｇ／ｋｇに対応する単回用量(０.２ｍｌ)を頸部に皮下的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(５ｍｇ)を含有する１つのバイアルを、２ｍｇ／ｍｌ濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(２.５ｍｌ)に溶解した。１つのバイアルを、さらに生理食塩水で１、０.８および０.４ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染４時間後に、平均動物体重(２０ｇ)に基づいた用量算出により、０.２５ｍｌ(２５ｍｇ／ｋｇ用量)または０.２ｍｌ(全ての他の用量について)の単回用量を頸部に皮下的に処置した。コントロールとして、コリスチンおよびシプロフロキサシンを、２０ｍｇ／ｋｇの固定用量で同じ方法において使用した。
サンプル採取
コロニー数を、接種４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置マウスおよびビヒクル単独処置したマウス)に決定した。マウスの屠殺直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍した後に、臓器を、０.９％生理食塩水(１ｍｌ)中でホモジネートした。次いで、各サンプルを、生理食塩水に１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を血液寒天プレート上に塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、５.８ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.０ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌに決定した。
感染４時間後、平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は５.６３であり、ＣＦＵレベルは、２４時間後、ビヒクル単独群において同等のレベルで維持された。
１.８８〜２５ｍｇ／ｋｇの化合物１およびシプロフロキサシンの組み合わせによる処置は、ビヒクル処置(ｐ＜０.００１)と比較して、ＣＦＵレベルの有意な低下をもたらした。化合物１(５.５ｍｇ／ｋｇ)単独による処置は、細菌量(ｐ＜０.００１)の低下に有意な効果を有するが、一方でコリスチン単独処置(２０ｍｇ／ｋｇ)およびシプロフロキサシン単独処置(２０ｍｇ／ｋｇ)は、細菌量に対して、効果が全くないか、または若干の効果しか示さなかった。
シグモイド型の用量反応モデル(可変勾配)を用いるマウスの肺におけるシプロフロキサシン(２０ｍｇ／ｋｇ)の固定用量の存在下での PA9349 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価により、１.５５ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表３に、相対効力値を要約する。
Figure 2018109008
緑膿菌 PA18298 に対するマウス肺炎モデルにおける効力およびＥＤ ５０ の推定値
参照試験３：
マウス肺炎モデルにおいて緑膿菌臨床単離株 PA18298 に対する式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の効力およびＥＤ５０を決定した。肺内のコロニー数を、処置１８〜２０時間後に決定した。
マウスの感染
５％ウシ血液寒天プレートから得た新たに一晩置いた PA18298 のコロニーを、０.９％滅菌生理食塩水で約１０８ＣＦＵ／ｍｌまで懸濁して、さらに約４ｘ１０７ＣＦＵ／ｍｌに希釈した。雌のマウス(DBA/2, 近系交配, 18-22g, Charles River)を、ゾレチル(チレタミン＋ゾラゼパム)(０.１ｍｌ)で麻酔して、約１ｘ１０６ＣＦＵを含有する細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにより鼻から植菌した。感染４時間後に、マウスを、鎮痛剤としてニューロフェン(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)(４５μｌ)を用いて経口的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(１０ｍｇ)を含有する１つのバイアルを、５ｍｇ／ｍｌの濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(２ｍｌ)に溶解して、さらに生理食塩水で２、１、０.７５、０.５５、０.２７５および０.１３７ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染４時間後に、平均動物体重（２０ｇ）に基づく用量計算により、単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。ポジティブコントロールとして、コリスチンを、同じ方法で固定用量(２０ｍｇ／ｋｇ）にて用いた。
サンプル採取
コロニー数を、接種４時間後(非処置マウス)および２４時間後(処置マウスおよびビヒクル単独処置マウス)に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍後、臓器を０.９％生理食塩水(１ｍｌ)にホモジネートした。次いで、各サンプルを、生理食塩水に１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を血液寒天プレート上に塗布した。全てのアガープレートを、大気中１８〜４８時間３５℃でインキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、６.２０ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.４９ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌに決定した。
感染４時間後に、平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は５.０５であり、ＣＦＵレベルは、ビヒクル単独群において、接種２４時間後に２.６２まで低下した。
１１〜２０ｍｇ／ｋｇの POL7080 を用いる処置は、ビヒクル処置と比較してＣＦＵレベルの有意な低下をもたらした(ｐ＜０.０１−ｐ＜０.００１)。コリスチン処置(２０ｍｇ／ｋｇ)は、細菌量(ｐ＜０.００１)をある程度低下させる効果を示した。
シグモイド型の用量反応モデル(可変勾配)を用いるマウス肺における PA18298 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価から、２６.６ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表４に、相対効力値を要約する。
実施例４：
マウス肺炎モデルにおいて、緑膿菌臨床単離株 PA18298に対するアミカシンと組み合わせた式(Ｉ)の化合物(“化合物１”)の効力およびＥＤ５０を決定した。肺内のコロニー数を、処置２０時間後に決定した。
マウスの感染
新規に一晩置いた５％ウシ血液寒天プレートから得た PA18298 のコロニーを、約１０８ＣＦＵ／ｍｌまで０.９％滅菌生理食塩水に懸濁して、約５ｘ１０７ＣＦＵ／ｍｌまでさらに希釈した。雌のマウス(DBA/2, 近系交配, 18-22g, Charles River)を、ゾレチル(０.１ｍｌ)で麻酔して、約１０６ＣＦＵを含有する細菌懸濁液(０.０５ｍｌ)を用いてピペットにより鼻から植菌した。植菌４時間後に、マウスを、鎮痛剤としてニューロフェン(約３０ｍｇ／ｋｇに対応する２０ｍｇイブプロフェン／ｍｌ)(４５μｌ)を経口的に処置した。
アミカシンによるマウスの処置
アミカシン(Sigma)(１７５ｍｇ)を、３５ｍｇ／ｍｌの濃度まで０.９％滅菌生理食塩水(５ｍｌ)に溶解して、さらに生理食塩水で３ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染３時間後に、平均動物体重(２０ｇ)に基づいて３０ｍｇ／ｋｇに対応する単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。
化合物１によるマウスの処置
有効な化合物１(１０ｍｇ)を含有する１つのバイアルを、０.９％滅菌生理食塩水(２ｍｌ)で５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解して、さらに生理食塩水で２、１、０.５５、０.２７５および０.１３７ｍｇ／ｍｌに希釈した。マウスを、感染４時間後に、平均動物体重(２０ｇ)に基づいた用量計算による単回用量（０.２ｍｌ）を頸部に皮下的に処置した。コリスチンを、２０ｍｇ／ｋｇの固定用量にて同じ方法におけるコントロールとして使用した。
サンプル採取
コロニー数を、植菌４時間後（非処置マウス）および２４時間後（処置マウスおよびビヒクル単独処置マウス）に決定した。マウスを屠殺した直後に、肺を摘出して、−２０℃で凍結した。解凍後に、臓器を、０.９％生理食塩水(１ｍｌ)中でホモジネートした。次いで、各サンプルを、生理食塩水で１０倍希釈して、スポット(２０μｌ)を、血液寒天プレート上に塗布した。全てのアガープレートを、大気中３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。
ＣＦＵ計測
植菌物中のＣＦＵ／ｍｌを、６.１７ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／マウスに対応する７.４ ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍｌと決定した。
植菌４時間後の平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺は５.０６であり、ＣＦＵレベルはビヒクル群において、２４時間後に１.５５平均ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺まで低下した。コリスチン単独処置(２０ｍｇ／ｋｇ)ならびにアミカシン単独処置(３０ｍｇ／ｋｇ)は、細菌量の低下に対してある程度の効果を有した。
シグモイド型の用量反応モデル(可変勾配)を用いるマウスの肺におけるアミカシン(３０ｍｇ／ｋｇ)の固定用量存在下での PA18298 に対する化合物１のＥＤ５０に対する用量反応曲線の評価により、９.１ｍｇ／ｋｇの推定値が明らかとなった。以下の表４に、相対効力値を要約する。
Figure 2018109008

Claims (29)

  1. 式：
    シクロ(−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−ＤＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ) (Ｉ)
    (式中、
    Ｄａｂは、(Ｓ)−２,４−ジアミノブタン酸であり；
    ＤＤａｂは、(Ｒ)−２,４−ジアミノブタン酸であり；
    Ｏｒｎは、(Ｓ)−２,５−ジアミノペンタン酸である)
    のβ-ヘアピンペプチド模倣体、ならびに
    Ph. Eur. 7th (7.5) Editionに記載の抗菌活性を有するさらなる化合物、あるいはその医薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物
    を含む、組合せ。
  2. さらなる抗菌性化合物が、アミノグリコシド類、アンサマイシン類、アンフェニコール類、カルバペネム類、セファロスポリン類、ジアミノピリミジン類、グリコペプチド類、リンコサミド類、リポペプチド類、マクロライド類、β-ラクタム類、モノバクタム類、ニトロフラン類、ニトロイミダゾール類、オキサゾリジノン類、ペニシリン類、プリューロムチリン類、ポリペプチド類、キノロン類、リファマイシン類、ストレプトグラミン類、スルホンアミド類またはテトラサイクリン類、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  3. さらなる抗菌性化合物が、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、セフタロリン、セフトビプロール、セフタジジム、セフトリアキソン、セフェピム、ダプトマイシン、ラモプラニン、バンコマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、アズトレオナム、ピペラシリン、アミカシン、リファンピシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ホスホマイシン、アジスロマイシン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンまたはテトラサイクリン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  4. さらなる抗菌性化合物が、β-ラクタム類、カルバペネム類、マクロライド類、キノロン類またはアミノグリコシド類、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  5. さらなる抗菌性化合物が、エルタペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシンまたはアミカシン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  6. さらなる抗菌性化合物が、カルバペネム類またはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  7. さらなる抗菌性化合物が、マクロライド類またはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  8. さらなる抗菌性化合物が、キノロン類またはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  9. さらなる抗菌性化合物が、アミノグリコシド類またはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  10. さらなる抗菌性化合物が、エルタペネムまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ。
  11. さらなる抗菌性化合物が、アジスロマイシンまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ。
  12. さらなる抗菌性化合物が、シプロフロキサシンまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ。
  13. さらなる抗菌性化合物が、アミカシンまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ。
  14. 医薬に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
  15. ヒトまたは動物において感染または前記感染に関連のある疾患を治療するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
  16. ヒトまたは動物において感染または前記感染に関連のある疾患の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
  17. ヒトまたは動物において感染または前記感染に関連のある疾患を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せの使用。
  18. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ、および少なくとも１つの医薬上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  19. 経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、点滴投与、口腔投与、経粘膜投与、直腸投与、膣内投与、経肺投与または吸入投与に適切な形態、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、プラスター剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、粉剤、懸濁剤、スプレー剤、ネブライザーまたは坐剤の形態にある、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ヒトまたは動物において感染または前記感染に関連のある疾患を治療するための、請求項１８または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
  21. 請求項１に記載の式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびPh. Eur. 7th (7.5) Editionに記載の抗菌活性を有する化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分を含む、キット。
  22. 請求項１に記載の式(Ｉ)のβ-ヘアピンペプチド模倣体またはその医薬上許容し得る塩を含有する部分、およびβ-ラクタム類、カルバペネム類、マクロライド類、キノロン類またはアミノグリコシド類、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される抗菌活性を有する化合物を含有する部分を含む、キット。
  23. 抗菌活性を有する化合物が、エルタペネム、メロペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、アミカシン、ネオマイシン、トブラマイシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、ミノサイクリンまたはテトラサイクリン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項２１に記載のキット。
  24. 抗菌活性を有する化合物が、エルタペネム、アジスロマイシン、シプロフロキサシンまたはアミカシン、あるいはその医薬上許容し得る塩から選択される、請求項２１に記載のキット。
  25. 抗菌活性を有する化合物が、エルタペネムまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項２１に記載のキット。
  26. 抗菌活性を有する化合物が、アジスロマイシンまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項２１に記載のキット。
  27. 抗菌活性を有する化合物が、シプロフロキサシンまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項２１に記載のキット。
  28. 抗菌活性を有する化合物が、アミカシンＡＧまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項２１に記載のキット。
  29. ヒトまたは動物において感染または前記感染に関連する疾患を治療する方法であって、十分な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せおよび／または請求項１８または請求項１９に記載の医薬組成物および／または請求項２１〜２８のいずれか一項に記載のキットを、それが必要な対象に投与することを特徴とする、方法。
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