JP2017508769A - セフェピムまたはスルバクタムを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が、開示される。【化１】【選択図】なし

Description

関連特許出願
本出願は、本明細書にすべて再記載されたように、その開示全体を本明細書に援用する、２０１４年３月２９日に出願されたインド特許出願第１１９４／ＭＵＭ／２０１４号の優先権を主張する。
本発明は、抗菌組成物、および細菌感染症を処置または予防するための方法に関する。
細菌感染症は、相変わらずヒト疾患に寄与する主要な原因のままである。細菌感染症の処置における重要な課題の１つは、時間経過と共に１つまたは複数の抗菌薬に対して耐性を発現する細菌の能力である。典型的な抗菌薬に対して耐性を発現したこうした細菌の例として、ペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が挙げられる。細菌に生じる薬剤耐性の問題は、多くの場合、より新規な抗菌薬に切り替えることより対処されるが、そうした抗菌薬は、より高価であり、場合によってはより有毒であることがある。加えて、そうした抗菌薬は、永久的な解決策とならない可能性がある。細菌はやがて、より新規な抗菌薬に対しても耐性を発現することが多いためである。一般に、細菌は、複製すると非常に急速に繁殖して耐性遺伝子を伝達することができるため、耐性を発現するのに特に効率的である。
耐性細菌により引き起こされる感染症の処置は、依然として臨床医集団の重要な課題である。こうした厄介な病原体の１つの例として、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（Ａ．バウマニ）がある。アシネトバクター・バウマニは、引き続き医療現場でますます重要かつ面倒な菌種になっている。この病原体の多剤耐性性およびその予測不可能な感受性パターンにより、経験的な治療判断がより困難になっている。Ａ．バウマニは、肺炎、菌血症、創傷感染症、尿路感染症および髄膜炎などの感染症と関連している。
したがって、既知の治療剤および方法に対して耐性になっている感染症を処置するためのより新しい方法の開発が求められている。驚いたことに、セフェピムまたはスルバクタムから選択されるβラクタム化合物と、窒素を含む特定の二環式化合物（（特許文献１）に開示されている）とを含む組成物が意外にも、高度耐性菌株に対してさえ相乗的な抗菌活性を示すことが明らかになった。
国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０号
したがって、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017508769
 またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
一般的な一態様では、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピムまたはその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する医薬組成物を提供する。
さらにもう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物；および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
もう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含み；式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピムまたはその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する方法を提供する。
さらにもう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物；および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
もう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含み；式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピムもしくはスルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で投与される方法を提供する。
本発明の一実施形態または複数の実施形態の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになるであろう。
次に例示的な実施形態について言及するが、例示的な実施形態を説明するために本明細書では特定の術語を使用する。しかしながら、それにより本発明の範囲が限定されることが意図されるのではないことが理解されよう。本開示を入手している当業者ならば想到するであろう本明細書に説明される本発明の特徴の変形およびさらなる改変は、本発明の範囲内と見なされるものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形表現「１つの（ａ、ａｎ）」および「その」は、内容により明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用された特許、特許出願および文献を含むすべての参考文献は、本明細書にすべて再記載されたように、その全体を明示的に本明細書に援用する。
本発明者らは驚くべきことに、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物が意外にも、基質特異性拡張型βラクタマーゼ酵素（ＥＳＢＬ：ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅ）産生菌を含む高度耐性菌に対しても抗菌効果の向上を示すことを発見した。
「感染症」または「細菌感染症」という用語は、本明細書で使用する場合、その増殖を阻害すると対象の利益となると考えられる細菌が対象内または表面に存在することを含む。したがって、「感染症」という用語は、細菌の存在をいうだけでなく、望ましくない他の微生物叢の存在もいう。「感染症」という用語は、細菌により引き起こされる感染症を含む。
「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、予防および／または治療目的での、医薬組成物または１つもしくは複数の薬学的に活性な成分を含む薬物の投与をいう。「予防的処置」という用語は、まだ感染していないが、感染症を受けやすい、それとも感染症のリスクがある対象を処置する（細菌感染症を予防する）ことをいう。「治療的処置」という用語は、感染症に既に罹患している対象に処置を施すことをいう。「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語はさらに、本明細書で使用する場合、（ｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状を減少または解消するため、あるいは（ｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるため、あるいは（ｉｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状の重症度を減少させるため、あるいは（ｉｖ）細菌感染症の臨床症状を抑制するため、あるいは（ｖ）細菌感染症の有害症状の発現を抑制するため、本明細書で考察した組成物または１つもしくは複数の薬学的に活性な成分を、追加の薬学的に活性または不活性な成分と共にまたはなしで、投与することもいう。
「薬学的有効量」または「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、対象において治療効果を有する、または治療効果を発揮するのに必要とされる量である量をいう。たとえば、抗菌薬または医薬組成物の「治療有効量」または「薬学的有効量」または「有効量」は、臨床試験結果、モデル動物の感染症研究および／またはインビトロ研究（たとえば寒天またはブロス培地における）により判定し得る、所望の治療効果を発揮するのに必要とされる抗菌薬または医薬組成物の量である。こうした有効量は、いくつかの要因、以下に限定されるものではないが、関連する微生物（たとえば細菌）、対象の特徴（たとえば身長、体重、性別、年齢および既往歴）、感染症の重症度および使用される抗菌薬の特定の種類によって左右される。予防処置における予防的に有効な量は、細菌感染症を予防するのに効果的と考えられる量である。
「投与」または「投与すること」という用語は、たとえば、組成物もしくはその活性成分または他の薬学的に活性な成分を感染症の部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法により、組成物、または１つもしくは複数の薬学的に活性な成分を対象に送達することをいい、これを含む。投与の方法は、様々な要因、たとえば、医薬組成物の成分または薬学的に活性もしくは不活性な成分の種類／性質、潜在的または実際の感染症の部位、関連する微生物、感染症の重症度、対象の年齢および体調ならびに同種のものに応じて異なってもよい。本発明による組成物または薬学的に活性な成分を対象に投与するための方法の一部の非限定的な例として、経口、静脈内、局所、吸入、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、経膣、遺伝子銃、経皮パッチ、点眼および洗口が挙げられる。２つ以上の成分（活性または不活性）を含む医薬組成物の場合、そうした組成物を投与する方法の１つは、各成分を（たとえば好適な単位剤形、たとえば錠剤、カプセル、溶液、粉末または同種のものの形態で）混合して、次いでその剤形を投与する。あるいは、各成分はまた、それらの成分が、組成物が全体として相乗作用および／または所望の作用を発揮するような有利な治療域に達する限り、別々に（同時にまたは順に）投与してもよい。
「増殖」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の微生物の増殖をいい、微生物（たとえば細菌）の繁殖または集団の増加を含む。「増殖」という用語はまた、微生物の生存を維持するプロセスを含む、微生物の進行中の代謝過程を維持することも含む。
「有効性」という用語は、本明細書で使用する場合、処置剤、または組成物、または１つもしくは複数の薬学的に活性な成分が対象において所望の生物学的作用を発揮できることをいう。たとえば、組成物または抗菌薬の「抗菌有効性」という用語は、組成物または抗菌薬が対象の細菌感染症を予防または処置できることをいう。
「相乗的」または「相乗作用」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上の作用物質の組み合わせた作用がそれらの個々の作用より大きいような、それらの相互作用をいう。
「抗菌薬」という用語は、本明細書で使用する場合、（ｉ）細菌の増殖を阻害、低下または予防することができる；（ｉｉ）細菌が対象に感染症を引き起こす能力を阻害または低下させることができる；あるいは（ｉｉｉ）細菌が環境内で繁殖する、または感染性が持続する能力を阻害または減少させることができる、任意の物質、化合物、物質の組み合わせ、または化合物の組み合わせをいう。「抗菌薬」という用語はまた、細菌の感染性または病原性を低下させることができる化合物もいう。
「βラクタム化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、その分子構造にβラクタム母核を含む化合物をいう。
「βラクタマーゼ」または「βラクタマーゼ酵素」という用語は、本明細書で使用する場合、βラクタム環を分解する任意の酵素もしくはタンパク質、または他の任意の物質をいう。「βラクタマーゼ」という用語は、細菌により産生され、かつβラクタム化合物のβラクタム環を部分的にまたは完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
「基質特異性拡張型βラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）という用語は、本明細書で使用する場合、様々なβラクタム抗菌薬、たとえばペニシリン、セファロスポリン、アズトレオナムおよび同種のものに対し菌耐性を付与することができるβラクタマーゼ酵素を含む。
「βラクタマーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数のβラクタマーゼ酵素の活性を部分的にあるいは完全に阻害することができる化合物をいう。
「コロニー形成単位」または「ＣＦＵ」という用語は、本明細書で使用する場合、サンプル１ｍｌ当たりの生存細菌細胞の推定数をいう。典型的には、「細菌のコロニー」とは、共に増殖している個々の細菌の塊をいう。
「薬学的に不活性な成分」または「担体」または「賦形剤」という用語は、たとえば化合物の溶解性を高めるため、化合物の投与を容易にするのに使用される化合物または材料をいい、これを含む。固体担体の典型的な非限定的な例として、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロースおよびカオリンが挙げられる。液体担体の典型的な非限定的な例として、滅菌水、食塩水、緩衝液、非イオン界面活性剤および食用油が挙げられる。さらに、当該技術分野において一般に使用される様々なアジュバントを挙げることもできる。これらおよび他のこうした化合物は、文献、たとえば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、ローウェー（Ｒａｈｗａｙ）、ニュージャージー州）に記載されている。医薬組成物に様々な要素を含める際に考慮すべきことは、たとえば、その全体を本明細書に援用する、Ｇｉｌｍａｎら（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年）に記載されている。
「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を含む脊椎動物または無脊椎動物をいう。「対象」という用語は、ヒト、動物、トリ、魚または両生類を含む。「対象」の典型的な非限定的な例として、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、雌ウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウスおよびモルモットが挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書で使用する場合、対象への投与時に親化合物を（直接的または間接的に）与えることができる、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体および付加物をいい、これらを含む。たとえば、「抗菌薬またはその薬学的に許容される誘導体」という用語は、対象への投与時に抗菌薬を（直接的または間接的に）与えることができる、抗菌薬のすべての誘導体（たとえば塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体および付加物）を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、遊離化合物の所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもその他の点でも望ましいある特定の化合物の１つまたは複数の塩をいう。一般に、「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同種のものを回避しつつ、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合っている塩をいう。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。たとえば、その全体を本明細書に援用する、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第６６巻；ｐ．１〜１９、１９７７年）には、様々な薬学的に許容される塩が詳細に記載されている。
「立体異性体」という用語は、本明細書で使用する場合、同じ分子式を有するが、空間内の原子および／または官能基の配置が異なる異性体分子をいい、これを含む。立体異性体はさらに、エナンチオマー（異なる異性体が互いに鏡像である）およびジアステレオマー（異なる異性体が互いに鏡像ではない）に分類することができる。ジアステレオマーは、配座異性体、メソ化合物、シス−トランス（Ｅ−Ｚ）異性体およびエナンチオマーでない光学異性体などの異性体を含む。
当業者であれば、本明細書に記載の様々な化合物（たとえば式（Ｉ）の化合物、セフェピムおよびスルバクタムなど）は存在し得るが、多くの場合、それらの薬学的に許容される誘導体（たとえば塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体および付加物）として使用されることを理解すると考えられる。セフェピムの薬学的に許容される誘導体の典型的な非限定的な例として、塩酸セフェピムが挙げられる。スルバクタムの薬学的に許容される誘導体の典型的な非限定的な例として、スルバクタムナトリウムが挙げられる。
一般的な一態様では、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017508769
 またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
本発明による式（Ｉ）の化合物は様々な形態で使用することができ、そのようなものとしてその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、以下：（ａ）「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」；（ｂ）「（２Ｓ，５Ｒ）硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」；（ｃ）「（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［Ｎ’−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン」；（ｄ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４３６８６２−０２−０］；または（ｅ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４５２４５９−９４−７］を含む様々な化学名でも知られていることがある。
式（Ｉ）の化合物はまた、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される誘導体の形態で使用してもよい。式（Ｉ）の化合物の立体異性体の典型的な非限定的な例として、以下が挙げられる：
（ａ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４３６８６２−０２−０］；
（ｂ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−（３−ピロリジニルカルボニル）ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４３６８６２−３７−１］；
（ｃ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４３６８６２−３８−２］；
（ｄ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−（３−ピロリジニルカルボニル）ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４５２４６４−０５−９］；
（ｅ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４５２４５９−９４−７］；または
（ｆ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」［ＣＡＳ登録番号：１４５２４６０−７９−５］。
式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される誘導体の典型的な非限定的な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔａｔｅ）または他の任意の塩など、その様々な塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−，２，２，２−トリフルオロアセテート（１：１）」［ＣＡＳ登録番号：１４５２４５９−９５−８］である。
もう１つの一般的な態様では、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で組成物中に存在する医薬組成物を提供する。
βラクタム化合物（セフェピムまたはスルバクタムから選択される）および式（Ｉ）の化合物はどちらも、組成物中にそれらの遊離形態で存在しても、あるいはそれらの薬学的に許容される誘導体（たとえば塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体または付加物）の形態で存在してもよい。組成物中のβラクタム化合物（セフェピムまたはスルバクタムから選択される）と式（Ｉ）の化合物との特定の比率は、それらの遊離形態に基づき計算される。
組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の個々の量は、臨床要件に応じて異なってもよい。いくつかの実施形態では、組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、組成物中のセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物を含む。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物を含む。
本発明による医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤または同種のものを含んでもよい。そうした担体または賦形剤の典型的な非限定的な例として、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、結合剤および同種のものが挙げられる。
本発明による医薬組成物または活性成分は、固体剤形、半固体剤形、液体剤形およびエアロゾル剤形など種々の剤形に製剤化してもよい。一部の剤形の典型的な非限定的な例として、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル、顆粒剤、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤および同種のものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は粉末または溶液の形態である。いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、投与前に適合性がある調製用希釈液（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｄｉｌｕｅｎｔ）の添加により溶液調製することができる粉末または溶液の形態で存在する。いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、投与前に適合性がある調製用希釈液で希釈することができる凍結組成物の形態である。好適な適合性がある調製用希釈液の典型的な非限定的な例として、水が挙げられる。
いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口投与用のすぐ使用できる状態の形態で存在する。
本発明による組成物は、活性成分および／または賦形剤が一緒に存在しても（たとえば混合物として）あるいは別々の成分として存在してもよい、様々な剤形に製剤化することができる。組成物中の様々な成分が混合物として製剤化される場合、そうした組成物は、任意の好適な投与経路を用いてそうした混合物を対象に投与することにより送達することができる。あるいは、本発明による医薬組成物はまた、１つまたは複数の成分（たとえば活性成分または活性のない成分）が別々の成分として存在する剤形に製剤化してもよい。各成分が混合物ではなく、別々の成分となる組成物または剤形、こうした組成物／剤形は、いくつかの方法で投与することができる。考えられる１つの方法では、各成分を所望の比率で混合すればよく、この混合物を好適な調製用希釈液で溶液調製し、次いで必要に応じて投与する。あるいは、各要素または各成分（活性または不活性）を、同等の混合物の投与により達成されると考えられるのと同じもしくは同等の治療域または作用を達成するような適切な比率で別々に（同時にまたは順に）投与してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物が、混合物としてまたは別々の成分として組成物中に存在するように、剤形に製剤化される。いくつかの他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピムまたはその薬学的に許容される誘導体が、組成物中に別々の成分としてとして存在するように、剤形に製剤化される。
一般的な一態様では、本発明による医薬組成物は細菌感染症の処置または予防に使用される。
もう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の本発明による医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物が、別々の成分として組成物中に存在する剤形の場合、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の投与の前、後または同時に投与してもよい。
さらにもう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017508769
 またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
もう１つの一般的な態様では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含み；投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を、以下の量：
（ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
（ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
（ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
（ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
（ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
（ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
（ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
（ｖｉｉｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
（ｉｘ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
（ｘ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
（ｘｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
のいずれか１つで前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明による方法において式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される。いくつかの他の実施形態では、本発明による方法では、セフェピム、スルバクタム（ｓｕｌｂｃｔａｍ）またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物は、約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される。
いくつかの実施形態では、本発明による方法では、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタム（ｓｕｌｂｃｔａｍ）またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の投与の前、後または同時に投与される。
本発明による方法では、本明細書に開示された医薬組成物および／または他の薬学的に活性な成分は、組成物もしくはその構成要素または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法により投与することができる。投与の方法は、様々な要因、たとえば、医薬組成物の成分および活性成分の性質、潜在的または実際の感染症の部位、関連する微生物（たとえば細菌）、感染症の重症度、対象の年齢および体調に応じて異なってもよい。本発明により組成物を対象に投与する一部の非限定的な例として、経口、静脈内、局所、吸入、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、経膣、遺伝子銃、経皮パッチ、点眼、点耳または洗口が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明による組成物または１つもしくは複数の活性成分は、非経口投与される。
いくつかの実施形態では、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」である。いくつかの他の実施形態では、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」である。いくつかの他の実施形態では、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」である。いくつかの実施形態では、本発明による組成物および方法において、式（Ｉ）の化合物は、「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」のナトリウム塩またはカリウム塩またはトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔａｔｅ）として存在する。
いくつかの実施形態では、対象におけるセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の抗菌有効性を高めるための方法であって、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体と併用投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの他の実施形態では、対象におけるセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の抗菌有効性を高めるための方法であって、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体と併用投与するステップを含み、投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピムまたはその薬学的に許容される誘導体１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明による組成物および方法において、スルバクタムはスルバクタム−アンピシリンの組み合わせとして存在する。
本発明による組成物および方法を用いて、多種多様な細菌感染症を処置または予防することができる。本発明による方法および／または医薬組成物を用いて処置または予防することができる細菌感染症の典型的な非限定的な例として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（肺ペスト）、ブドウ球菌感染症、マイコバクテリア感染症、細菌性肺炎、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）赤痢、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）感染症、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）感染症、クリプトコッカス感染症、炭疽病、結核、または緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アシネトバクター・バウマニもしくはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）等により引き起こされる感染症が挙げられる。
本発明による医薬組成物および方法は、たとえば、皮膚および軟部組織感染症、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎（院内）、菌血症、髄膜炎、手術感染および同種のものなど、いくつかの感染症の処置または予防に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物および方法は、耐性菌により引き起こされる感染症の処置または予防に使用される。いくつかの他の実施形態では、本発明による組成物および方法は、１つまたは複数のβラクタマーゼ酵素を産生する細菌により引き起こされる感染症の処置または予防に使用される。
一般に、本明細書に開示された医薬組成物および方法はまた、１つもしくは複数の既知の抗菌薬またはそれらの既知の組成物に対して感受性が低いまたはないと考えられる細菌により引き起こされる感染症を予防または処置するのにも効果的である。様々な抗菌薬に対して耐性を示すことが知られているそうした細菌の一部の非限定的な例として、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）および同種のものが挙げられる。
以下の実施例は、現在最もよく知られている本発明の実施形態を説明する。ただし、以下は、本発明の原理の応用を例示または例証するものに過ぎないことを理解すべきである。当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲で多くの変形、ならびに代替の組成物、方法および系を考案することができる。添付の特許請求の範囲は、そうした変形および構成を包含することを意図している。以上のように、本発明について詳細に上述してきたが、以下の実施例は、現時点で本発明の最も実用的な実施形態と見なされるものに関してさらに詳述する。
様々な菌株に対する本発明による組み合わせの抗菌活性を調査した。典型的な試験では、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を、臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の推奨（臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ，２０ｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、Ｍ １００−Ｓ２０、第３０巻、Ｎｏ．１、２０１０年）に準拠して、ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ヒントン寒天（ＭＨＡ：Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ）（ＢＤ、米国）を用いて判定した。手短に言えば、マルチポイントイノキュレーター（アプライドクオリティサービス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、英国）で１スポット当たり約１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）になるように接種菌液を調整した。ＭＨＡを含む本発明による試験用組み合わせの２倍濃度範囲をプレートに広げた。プレートに接種し、３５℃で１８時間インキュベートした。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、細菌増殖を完全に阻害する薬剤の最低濃度と解釈される。
発明による組み合わせの相乗的殺傷効果を、典型的なタイムキル（ｔｉｍｅ ｋｉｌｌ）試験を行うことにより研究した。典型的には、新たに増殖させた培養液を、カチオン調整したミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ヒントン・ブイヨン培地（ＢＤ、米国）中で、要求される細胞密度（最初の開始接種菌量）に希釈した。要求される濃度の抗菌薬を単独あるいは組み合わせて、培養液を含む培地に加えた。サンプルを３７℃で振盪条件下（１２０ｒｐｍ）でインキュベートした。生菌数の計数は、生理食塩水で希釈して、Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙａ寒天プレート（ＢＤ、米国）に蒔くことにより２時間毎に行った。プレートを２４時間インキュベートして生菌数を得た。これらの結果を、１ｍｌ当たりのＬｏｇ ＣＦＵで表した。本発明の組み合わせの投与後に最初の細菌数と比較して１Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌが減少すると、細菌の９０％殺傷に相当する。同様に、２Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌの減少は、細菌の９９％殺傷に相当し、３Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌの減少は細菌の９９．９％殺傷に等しい。
実施例１
表１は、カルバペネム系薬を加水分解する（ＣＨＤＬ：ｃａｒｂａｐｅｎａｍ ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ）オキサシリナーゼ（ＯＸＡ）を産生するアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｏｒ）菌株に対する、式（Ｉ）の化合物、セフェピム、スルバクタムおよびイミペネムの抗菌活性；ならびに式（Ｉ）の化合物とセフェピムまたはスルバクタムから選択されるβラクタム化合物との組み合わせの抗菌活性を詳述する。表１から分かるように、式（Ｉ）の化合物、セフェピムおよびスルバクタム（ｃｕｌｂａｃｔａｍ）は、単独で使用すると、より高いＭＩＣ値を示した。しかしながら、驚いたことに式（Ｉ）の化合物の存在下では、セフェピムおよびスルバクタムのＭＩＣ値は著しく低下することが観察された。このため、本発明による組み合わせは、Ａ．バウマニの高度耐性菌株に対して相乗的な抗菌活性を示した。さらに、表１から分かるように、本発明による組み合わせは、イミペネムより優れた抗菌活性を示した。
実施例２
表２は、カルバペネム系薬を加水分解する（ＣＨＤＬ）オキサシリナーゼ［ＯＸＡ−２３］を産生する高度耐性Ａ．バウマニ ＮＣＴＣ １３３０１菌株に対する、発明による組み合わせの抗菌活性を詳述する。抗菌薬をまったく用いないアッセイを対照と見なした。表２から分かるように、セフェピム（８ｍｃｇ／ｍｌで）、スルバクタム（８ｍｃｇ／ｍｌで）、式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）およびイミペネム（８ｍｃｇ／ｍｌで）は、単独で使用すると、本研究の期間を通じてＡ．バウマニの細菌数を減少させるのに効果的でなかった。ところが、驚いたことに本発明による組み合わせは、Ａ．バウマニの耐性菌株の相乗的な殺傷を示すことが観察された。データから、セフェピム（８ｍｃｇ／ｍｌで）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）との組み合わせ、およびスルバクタム（８ｍｃｇ／ｍｌで）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）との組み合わせが、本研究の期間を通じて細菌数を著しく減少させたことが明らかになる。さらに、本発明による組み合わせは、より長い抗菌活性期間を示した（本試験の８時間の終了時でも活性）。
Figure 2017508769
Figure 2017508769
実施例３
表３は、カルバペネム系薬を加水分解する（ＣＨＤＬ）オキサシリナーゼ［ＯＸＡ−２５］を産生する高度耐性Ａ．バウマニ ＮＣＴＣ １３３０２菌株に対する、発明による組み合わせの抗菌活性を詳述する。抗菌薬をまったく用いないアッセイを対照と見なした。表３から分かるように、セフェピム（８ｍｃｇ／ｍｌで）、スルバクタム（８ｍｃｇ／ｍｌで）、式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）およびイミペネム（８ｍｃｇ／ｍｌで）は、単独で使用すると、本研究の期間を通じてＡ．バウマニの細菌数を減少させるのに効果的でなかった。しかしながら、驚いたことに本発明による組み合わせは、Ａ．バウマニの耐性菌株の相乗的な殺傷を示すことが観察された。データから、セフェピム（８ｍｃｇ／ｍｌで）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）との組み合わせ、およびスルバクタム（８ｍｃｇ／ｍｌで）と式（Ｉ）の化合物（４ｍｃｇ／ｍｌで）との組み合わせが、本研究の期間を通じて細菌数を著しく減少させたことが明らかになる。本発明による組み合わせは、より長い抗菌活性期間を示した。
Figure 2017508769
表１〜３に示した結果から、明らかかつ驚くべきことに、セフェピムまたはスルバクタムから選択されるβラクタム化合物と式（Ｉ）の化合物との組み合わせの、Ａ．バウマニの高度耐性菌株に対する強力な抗菌活性が立証される。セフェピム、スルバクタムおよび式（Ｉ）の化合物は単独では、こうした耐性菌株に対して効果的でないことが明らかになった。しかしながら、セフェピムと式（Ｉ）の化合物との組み合わせ、およびスルバクタムと式（Ｉ）の化合物との組み合わせは、カルバペネム系薬を加水分解するオキサシリナーゼ酵素を産生する高度耐性菌株に対して特殊かつ予想外の相乗的抗菌作用を示した。したがって本発明による組み合わせは、高度耐性菌株の阻害に非常に有益な作用を有し、そうした病原体により引き起こされる感染症の処置における顕著な治療上の進歩を立証する。

Claims (25)

  1. （ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017508769
     またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む、医薬組成物。
  2. （ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017508769
     またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体からなる活性成分を含む、医薬組成物。
  3. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は約０．０１グラムから約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される前記βラクタム化合物は約０．０１グラムから約１０グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項１または３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 以下の量：
    （ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉｉｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｘ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
    （ｘ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；または
    （ｘｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物
    のいずれか１つで（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物は、
    （ａ）「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｂ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｃ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｄ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−のナトリウム塩」またはその立体異性体；あるいは
    （ｅ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−のカリウム塩」またはその立体異性体
    のいずれか１つである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物が、前記組成物中に混合物としてまたは別々の成分として存在するように、剤形に製剤化される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物が、前記組成物中に別々の成分として存在するように、剤形に製剤化される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記組成物は粉末または溶液の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物は、経口または非経口投与に使用するための適合性がある調製用希釈液の添加により溶液調製され得る粉末または溶液の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記組成物は、投与前に適合性がある希釈液で希釈され得る凍結組成物の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 細菌感染症の処置または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の投与の前、後または同時に投与される、細菌感染症の処置または予防に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
  15. 対象の細菌感染症を予防または処置するための方法であって、有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  16. １つまたは複数のβラクタマーゼ酵素を産生する細菌により引き起こされる、対象の細菌感染症を予防または処置するための方法であって、有効量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
  17. 対象の細菌感染症を処置または予防するための方法であって、有効量の、（ａ）セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017508769
     またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体を前記対象に投与するステップを含む方法。
  18. 投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである、請求項１７に記載の方法。
  19. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される、請求項１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される前記βラクタム化合物は約０．０１グラムから約１０グラムの量で投与される、請求項１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物、および式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、以下の量：
    （ｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｉ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｉｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約０．５グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｖ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約１グラムのβラクタム化合物；
    （ｖｉｉｉ）約０．２５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
    （ｉｘ）約０．５グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；
    （ｘ）約１グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物；または
    （ｘｉ）約２グラムの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体、およびセフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される約２グラムのβラクタム化合物
    のいずれか１つで投与される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の投与の前、後または同時に投与される、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 式（Ｉ）の化合物は、
    （ａ）「トランス−硫酸モノ−［２−（Ｎ’−［（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル］−ヒドラジノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］エステル」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｂ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（２Ｓ，５Ｒ）−」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｃ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−」またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体；
    （ｄ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−のナトリウム塩」またはその立体異性体；あるいは
    （ｅ）「１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸，７−オキソ−６−（スルホオキシ）−，２−［２−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヒドラジド］，（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−のカリウム塩」またはその立体異性体
    のいずれか１つである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物の対象における抗菌有効性を高めるための方法であって、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される前記βラクタム化合物を、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017508769
     またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体と併用投与するステップを含む方法。
  25. 投与される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される誘導体の量は、セフェピム、スルバクタムまたはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択されるβラクタム化合物１グラム当たり約０．２５グラムから約４グラムである、請求項２４に記載の方法。

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