CN106900171A - 包含头孢吡肟或舒巴坦的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了药物组合物，其包含选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β‑内酰胺化合物，以及式(I)的化合物或其立体异构体或药物可接受的衍生物。
Description
相关专利申请
本申请要求于2014年3月29日提交的印度专利申请第1194/MUM/2014号的优先权，将所述专利申请的公开内容通过引用整体并入本文，如同在本文完全重写一样。
发明领域
本发明涉及抗菌组合物以及用于治疗或预防细菌感染的方法。
发明背景
细菌感染不断地保持导致人类疾病的主要原因之一。在治疗细菌感染中的重要挑战之一是随着时间的推移细菌能够对一种或多种抗菌剂形成抗性。已经对典型抗菌剂形成抗性的此类细菌的实例包括：耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、耐万古霉素的肠球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在细菌中出现的抗药性问题通常通过转换至较新的抗菌剂而得以解决，所述较新的抗菌剂可能更加昂贵，并且有时毒性更强。另外，这可能不是长久之计，因为细菌也经常在适当的时间之后对较新的抗菌剂形成抗性。通常，由于细菌能够非常迅速地繁殖并且随着它们的复制能够传递抗性基因，所以细菌在形成抗性中特别有效。
治疗抗性细菌引起的感染仍是临床医生团体的重要挑战。此类挑战性病原体的一个实例为鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，其仍是医疗保健背景中日益重要且令人费神的物种。该病原体的多重耐药性质及其不可预知的易感性模式使得更难以做出经验的和治疗的决定。鲍氏不动杆菌与诸如肺炎、菌血症、伤口感染、尿路感染和脑膜炎的感染相关。
因此，需要开发治疗对已知疗法和方法逐渐产生抗性的感染的较新的方法。令人惊讶地，已发现包含选自头孢吡肟或舒巴坦的β-内酰胺化合物，以及某些含氮双环化合物(公开于PCT/IB2012/054290中)的组合物显示出出乎意料地协同抗菌活性(甚至针对高度抗性细菌菌株)。
发明概述
因此，提供了药物组合物，其包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物：
在一个总体方面中，提供了药物组合物，其包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量存在于组合物中。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克的量存在于组合物中。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克选自头孢吡肟或舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克的量施用。
本发明的一个或多个实施方案的细节示于以下描述中。本发明的其它特征、目标和优势将从下述描述(包括权利要求)中显而易见。
发明详述
现将参考示例性实施方案，以及在本文使用具体的语言来描述所述实施方案。然而，应理解发明的范围是不意欲受到限制的。本文示出的发明特征的变更和进一步修饰(在相关领域并且拥有本公开的技术人员想到的)被认为在本发明的范围内。应注意，如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(a)”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和文献)通过引用整体清楚地并入本文，如同在本文完全重写一样。
发明人惊奇地发现包含(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物的药物组合物显示出出乎意料地改善的抗菌功效(甚至针对高度抗性菌(包括产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的那些))。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象中或对象上存在细菌，如果抑制所述细菌的生长，将会对对象产生益处。照此，术语“感染”除了指存在细菌之外还指存在不期望的其它菌丛。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指出于预防和/或治疗目的来施用药剂，所述药剂包括药物组合物，或一种或多种药学活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗尚未感染，但易于感染或以其它方式处于感染风险的对象(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已经罹患感染的对象施用治疗。本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指在含有或不含额外的药学活性或惰性成分的情况下，施用本文讨论的组合物或一种或多种药学活性成分，以便：(i)降低或消除细菌感染，或细菌感染的一种或多种症状，或者(ii)延迟细菌感染或细菌感染的一种或多种症状的进展，或者(iii)降低细菌感染或细菌感染的一种或多种症状的严重性，或者(iv)抑制细菌感染的临床表现，或者(v)抑制细菌感染的不利症状的表现。
本文使用的术语“药学有效量”或“治疗有效量”或“有效量”是指这样的量，其在对象中具有治疗效果或为在对象中产生治疗效果所需的量。例如，抗菌剂或药物组合物的“治疗有效量”或“药学有效量”或“有效量”为产生期望治疗效果所需的抗菌剂或药物组合物的量，所述期望治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(例如在琼脂或肉汤培养基中)判断。此类有效量取决于若干因素，包括但不限于涉及的微生物(例如细菌)、对象的特征(例如身高、体重、性别、年龄和病史)、感染的严重性以及所用的抗菌剂的具体类型。对于预防性治疗，预防有效量为在预防细菌感染中有效的量。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指并且包括将组合物或一种或多种药学活性成分，包括例如，通过任何适当的方法递送至对象，所述方法用来将组合物或其活性成分或其它药学活性成分递送至感染部位。施用的方法可以根据多种因素变化，所述因素例如，药物组合物的组分或药学活性或惰性成分的类型/性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重性、对象的年龄和身体状况等。根据本发明，将组合物或药学活性成分施用至对象的方法的一些非限制性实例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内(intrarespiratory)、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、经皮、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂和漱口水。在包含多于一种成分(活性或惰性)的药物组合物的情况下，施用此类组合物的方法之一为：使成分(例如，呈合适的单位剂型形式，如片剂、胶囊、溶液、粉末等)混合，然后施用剂型。可选地，只要成分达到使得组合物作为整体提供协同和/或期望效果的有益治疗水平，也可以分别地(同时地或相继地)施用这些成分。
本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长，并且包括微生物(例如细菌)的繁殖或群体扩展。术语“生长”也包括维持微生物的正进行的代谢过程，其包括保持微生物活着的过程。
本文使用的术语“效力”是指治疗或者组合物或者一种或多种药学活性成分在对象中产生期望的生物学效应的能力。例如，术语组合物或抗菌剂的“抗菌效力”是指组合物或抗菌剂预防或治疗对象中细菌感染的能力。
本文使用的术语“协同的”或“协同”是指使得组合效应大于单独效应的两种或更多种试剂的相互作用。
本文使用的术语“抗菌剂”是指能够(i)抑制、减少或防止细菌的生长；(ii)抑制或减少细菌在对象中产生感染的能力；或者(iii)抑制或减少细菌在环境中繁殖或保持感染性的能力的任何物质、化合物、或物质的组合或化合物的组合。术语“抗菌剂”也指能够降低细菌的感染性或毒力的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺化合物”是指在分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶(beta-lactamase)”或“β-内酰胺酶(beta-lactamaseenzyme)”是指分解β-内酰胺环的任何酶或蛋白或任何其它物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生并且具有部分地或完全地水解β-内酰胺化合物中的β-内酰胺环能力的酶。
本文使用的术语“超广谱β-内酰胺酶”(ESBL)包括能够赋予细菌对各种β-内酰胺抗菌剂，如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等的抗性的那些β-内酰胺酶。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分地或完全地抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。
本文使用的术语“菌落形成单位”或“CFU”是指每ml样品中活细菌细胞的数目的估计。通常，“细菌的菌落”是指一起生长的大量单一细菌。
术语“药学惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指并且包括用于促进化合物的施用，例如，增加化合物的溶解度的化合物或材料。通常，固体载体的非限制性实例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。通常，液体载体的非限制性实例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂和食用油。此外，还可以包括本领域中常用的各种佐剂。这些和其它此类化合物描述在文献，例如Merck Index(Merck&Company,Rahway,N.J.)中。包括在药物组合物中的各种组分的考虑描述在，例如Gilman等人(Goodman和Gilman’s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press.,1990)中，将其通过引用整体并入本文。
本文使用的术语“对象”是指脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物)。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。通常，“对象”的非限制性实例包括人、猫、犬、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物”是指并且包括本文所述的化合物的任何药学可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物，在施用于对象后，其能够提供(直接地或间接地)母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学可接受的衍生物”包括抗菌剂的全部衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物)，在施用于对象后，其能够提供(直接地或间接地)抗菌剂。
本文使用的术语“药学可接受的盐”是指具有游离化合物的期望的药理学活性，并且既不是生物学上不可取的，也不是在其它方面不可取的给定化合物的一种或多种盐。通常，术语“药学可接受的盐”是指这样的盐，其适合用于与人和动物的组织接触，无异常毒性、刺激和变态反应等，并且与合理的利益/风险比相当。药学可接受的盐为本领域熟知的。例如，S.M.Berge,等人(J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)(通过引用整体并入本文)详细地描述了各种药学可接受的盐。
本文使用的术语“立体异构体”是指并且包括具有同一分子式，但原子和/或官能团在空间中的定位不同的异构分子。立体异构体可以进一步被分类为对映体(其中不同的异构体为彼此的镜像)和非对映体(其中不同的异构体不是彼此的镜像)。非对映体包括诸如构象异构体、内消旋化合物、顺式-反式(E-Z)异构体的异构体，以及非对映体的光学异构体。
本领域技术人员应理解，本文所述的各种化合物(包括，例如式(I)的化合物、头孢吡肟和舒巴坦)可以存在，并且经常用作它们的药学可接受的衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物)。通常，头孢吡肟的药学可接受的衍生物的非限制性实例包括盐酸头孢吡肟。通常，舒巴坦的药学可接受的衍生物的非限制性实例包括舒巴坦钠。
在一个总体方面中，提供了药物组合物，其包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
根据本发明，式(I)的化合物可以被用于各种形式，包括就其本身而论，其立体异构体或药学可接受的衍生物。式(I)的化合物也可以通过不同的化学名称得知，所述化学名称包括下述：(a)“反式-硫酸单-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”；(b)“(2S,5R)硫酸单-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”；(c)“(2S,5R)-7-氧代-6-磺氧基(sulphooxy)-2-[N’-((R)-吡咯烷-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷”；(d)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登记号：1436862-02-0]；或者(e)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登记号：1452459-94-7]。
式(I)的化合物也可以以其立体异构体或药学可接受的衍生物的形式使用。通常，式(I)的化合物的立体异构形式的非限制性实例包括下述：
(a)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登记号：1436862-02-0]；
(b)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-(3-吡咯烷基羰基)酰肼],(2S,5R)-”[CAS登记号：1436862-37-1]；
(c)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3S)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”[CAS登记号：1436862-38-2]；
(d)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-(3-吡咯烷基羰基)酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登记号：1452464-05-9]；
(e)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登记号：1452459-94-7]；或者
(f)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3S)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”[CAS登记号：1452460-79-5]。
通常，式(I)的化合物的合适的药学可接受的衍生物的非限制性实例包括它的各种盐，如钠盐、钾盐、三氟乙酸盐或任何其它盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物为“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-,2,2,2-三氟乙酸盐(1:1)”[CAS登记号：1452459-95-8]。
在另一总体方面中，提供了药物组合物，其包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克的量存在于组合物中。
而且，β-内酰胺化合物(选自头孢吡肟或舒巴坦)和式(I)的化合物可以以它们的游离形式或以它们的药学可接受的衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物或加合物)的形式存在于组合物中。组合物中β-内酰胺化合物(选自头孢吡肟或舒巴坦)和式(I)的化合物的具体比基于它们的游离形式进行计算。
组合物中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物的单独量可以根据临床需求变化。在一些实施方案中，组合物中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量存在。在一些其它实施方案中，组合物中选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物以约0.01克至约10克的量存在。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物包含约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂等。通常，此类载体或赋形剂的非限制性实例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、润湿剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、结合剂等。
根据本发明的药物组合物或活性成分可以被配制成多种剂型，如固体、半固体、液体和气雾剂剂型。通常，一些剂型的非限制性实例包括片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬剂、栓剂、气雾剂、颗粒剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物呈粉末或溶液的形式。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物以粉末或溶液的形式存在，在施用之前，可以通过添加相容的复溶稀释剂复溶所述粉末或溶液。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物呈冷冻组合物的形式，在施用之前，可以用相容的复溶稀释剂稀释所述冷冻组合物。通常，合适的相容的复溶稀释剂的非限制性实例包括水。
在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物以即用于肠胃外施用的形式存在。
根据本发明的组合物可以被配制成各种剂型，其中活性成分和/或赋形剂可以一起(例如作为混合物)或作为单独的组分存在。当组合物中的各种成分被配制成混合物时，此类组合物可以通过使用任何合适的施用途径向对象施用此类混合物来递送。可选地，根据本发明的药物组合物也可以被配制成剂型，其中一种或多种成分(如活性或非活性成分)以单独的组分存在。对于其中成分不是作为混合物，而是作为单独的组分的组合物或剂型而言，此类组合物/剂型可以以若干方法施用。在一种可能的方式中，可以将成分以期望比例混合，将混合物复溶在合适的复溶稀释剂中，然后根据需要施用。可选地，组分或成分(活性或惰性)可以以适当的比例分别地施用(同时地或相继地)以便实现相同或等效的治疗水平或效果，如同通过施用等效的混合物所实现的一样。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物被配制成使得式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物作为混合物或作为单独的组分存在于组合物中的剂型。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物被配制成使得式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及头孢吡肟或其药学可接受的衍生物作为单独的组分存在于组合物中的剂型。
在一个总体方面中，根据本发明的药物组合物被用于治疗或预防细菌感染。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的根据本发明的药物组合物。在其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物作为单独的组分存在于组合物中的剂型的情况下，式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物可以在施用选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物之前、之后或与其同时被施用。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一总体方面中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中施用的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克。
在一些实施方案中，提供了治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用下述量中的任一种的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物：
(i)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ii)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iii)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vi)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vii)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(viii)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ix)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(x)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(xi)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
在一些实施方案中，在根据本发明的方法中，式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。在一些其它实施方案中，在根据本发明的方法中，选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物以约0.01克至约10克的量施用。
在一些实施方案中，在根据本发明的方法中，式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物在施用选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物之前、之后或与其同时被施用。
在根据本发明的方法中，本文公开的药物组合物和/或其它药学活性成分可以通过任何适当的方法施用，所述方法用来将组合物、或其成分、或活性成分递送至期望部位。施用的方法可以根据多种因素变化，所述因素例如，药物组合物的组分和活性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物(例如细菌)、感染的严重性、对象的年龄和身体状况。根据本发明，将组合物施用至对象的一些非限制性实例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、经皮、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂、滴耳剂或漱口水。在一些实施方案中，肠胃外施用根据本发明的组合物或一种或多种活性成分。
在一些实施方案中，在根据本发明的组合物和方法中，式(I)的化合物为“反式-硫酸单-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”。在一些其它实施方案中，在根据本发明的组合物和方法中，式(I)的化合物为“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”。在一些其它实施方案中，在根据本发明的组合物和方法中，式(I)的化合物为“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”。在一些实施方案中，在根据本发明的组合物和方法中，式(I)的化合物以“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”的钠盐、钾盐或三氟乙酸盐存在。
在一些实施方案中，提供了增加选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物在对象中的抗菌效力的方法，所述方法包括将选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物与式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。在一些其它实施方案中，提供了增加选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物在对象中的抗菌效力的方法，所述方法包括将选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物与式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用，其中施用的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克头孢吡肟或其药学可接受的衍生物约0.25克至约4克。
在一些实施方案中，在根据本发明的组合物和方法中，舒巴坦以舒巴坦-氨苄青霉素的组合存在。
可以使用根据本发明的组合物和方法治疗或预防多种细菌感染。通常，可以使用根据本发明的方法和/或药物组合物治疗或预防的细菌感染的非限制性实例包括大肠杆菌感染、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)感染(肺鼠疫)、葡萄球菌感染、分支杆菌感染、细菌性肺炎、痢疾志贺菌感染、沙雷氏菌感染、假丝酵母感染、隐球菌感染、炭疽、肺结核或由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的感染。
根据本发明的药物组合物和方法可用于治疗或预防若干感染，所述感染包括例如，皮肤和软组织感染、发热性中性粒细胞减少、尿路感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院的)、菌血症脑膜炎、外科手术感染等。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物和方法被用于治疗或预防抗性菌引起的感染。在一些其它实施方案中，根据本发明的组合物和方法被用于治疗或预防由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的感染。
通常，本文公开的药物组合物和方法也在预防或治疗由细菌引起的感染中是有效的，所述细菌被认为受已知抗菌剂或它们的已知组合物中的一种或多种的影响较小或不受其影响。已知已对多种抗菌剂形成抗性的此类细菌的一些非限制性实例包括不动杆菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌等。
实施例
下述实施例示出目前最熟知的本发明的实施方案。然而，应理解，下述仅为示例或例证本发明的原理的应用。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计许多修改和替代的组合物、方法和系统。所附权利要求意图覆盖此类修改和排列。因此，虽然上文具体描述了本发明，但结合本发明的目前被认为最具有实用性的实施方案，下述实施例提供了进一步的详细内容。
研究根据本发明的组合针对多种细菌菌株的抗菌活性。在典型的研究中，根据临床和实验室标准协会(CLSI)推荐规范使用Muller Hinton琼脂(MHA)(BD,USA)测定最小抑制浓度(MIC)(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI),PerformanceStandards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th InformationalSupplement,M 100-S20,第30卷,No.1,2010)。简言之，用多点接种仪(Applied QualityServices,UK)将接种物调节至递送约104个菌落形成单位(CFU)/个斑点。用含有加倍浓度范围的根据本发明的测试组合的MHA倒(pored)平板。将板接种并在35℃温育18小时。最小抑制浓度(MIC)被解读为完全抑制细菌生长的药物的最低浓度。
通过进行典型的时间杀伤研究来研究根据本发明的组合的协同杀伤作用。通常，将新近生长的培养物在阳离子调节的Muller Hinton肉汤培养基(BD,USA)中稀释至所需的细胞密度(最初起始接种物)。将在所需浓度的抗菌剂单独或组合地添加至含有培养物的培养基中。将样品在37℃下于振动条件(120rpm)中温育。每2小时，通过在正常盐水中稀释并铺板在胰酶大豆琼脂板(Tryptic Soya Agarplates)(BD,USA)上进行活细菌计数的计算。将板温育24小时以得出活细菌计数。按照Log CFU/ml表示这些结果。在施用本发明的组合后，与最初的细菌计数相比1Log CFU/ml的降低对应于90％的细菌杀伤。类似地，2Log CFU/ml的降低对应于99％的细菌杀伤，以及3Log CFU/ml的降低等于99.9％的细菌杀伤。
实施例1
表1详细说明了式(I)的化合物、头孢吡肟、舒巴坦和亚胺培南；以及式(I)的化合物和选自头孢吡肟或舒巴坦的β-内酰胺化合物的组合针对产生碳青霉烯水解(CHDL)和苯唑西林酶(OXA)的不动杆菌菌株的抗菌活性。如从表1中可见，式(I)的化合物、头孢吡肟和舒巴坦在单独使用时描述了较高的MIC值。然而，惊人地，已观察到，在存在式(I)的化合物下，头孢吡肟和舒巴坦的MIC值显著降低。因此，根据本发明的组合显示出针对鲍氏不动杆菌的高度抗性菌株的协同抗菌活性。另外，如从表1中可见，根据本发明的组合显示出比亚胺培南好的抗菌活性。
实施例2
表2详细说明了根据本发明的组合针对产生碳青霉烯水解(CHDL)苯唑西林酶[OXA-23]的高度抗性鲍氏不动杆菌NCTC 13301菌株的抗菌活性。将不含任何抗菌剂的分析用作对照。如从表2中可见，在整个研究期间，单独使用时的头孢吡肟(8mcg/ml)、舒巴坦(8mcg/ml)、式(I)的化合物(4mcg/ml)和亚胺培南(8mcg/ml)在减少鲍氏不动杆菌的细菌计数中是无效的。然而，惊人地，已观察到根据本发明的组合显示出鲍氏不动杆菌的抗性菌株的协同杀伤。数据揭示了头孢吡肟(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的组合，以及舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的组合在整个研究期间显著降低细菌计数。此外，根据本发明的组合显示出较长的抗菌活性持续时间(甚至在8小时的研究结束时仍有活性)。
实施例3
表3详细说明了根据本发明的组合针对产生碳青霉烯水解(CHDL)苯唑西林酶[OXA-25]的高度抗性鲍氏不动杆菌NCTC 13302菌株的抗菌活性。将不含任何抗菌剂的分析用作对照。如从表3中可见，在整个研究期间，单独使用时的头孢吡肟(8mcg/ml)、舒巴坦(8mcg/ml)、式(I)的化合物(4mcg/ml)和亚胺培南(8mcg/ml)在减少鲍氏不动杆菌的细菌计数中是无效的。然而，惊人地，已观察到根据本发明的组合显示出鲍氏不动杆菌的抗性菌株的协同杀伤。数据揭示了头孢吡肟(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的组合，以及舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的组合在整个研究期间显著降低细菌计数。根据本发明的组合显示出较长的抗菌活性持续时间。
表1-3中给出的结果清晰地且惊人地显示选自头孢吡肟或舒巴坦的β-内酰胺化合物以及式(I)的化合物的组合针对鲍氏不动杆菌的高度抗性菌株的有效的抗菌活性。发现，单独的头孢吡肟、舒巴坦和式(I)的化合物针对这些抗性细菌菌株是无效的。然而，头孢吡肟和式(I)的化合物的组合，以及舒巴坦和式(I)的化合物的组合针对产生碳青霉烯水解苯唑西林酶的高度抗性细菌菌株显示出不寻常的且意外的协同抗菌效果。因此，根据本发明的组合在抑制高度抗性细菌菌株中具有极好的有益效果，这表明了在治疗由此种病原体引起的感染中的显著治疗进展。
Claims (25)
1.药物组合物，其包含：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
2.药物组合物，其包含活性成分，所述活性成分由以下组成：(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以每克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克的量存在于组合物中。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量存在于组合物中。
5.如权利要求1或3中任一项所述的药物组合物，其中所述选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物以约0.01克至约10克的量存在于组合物中。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其包含下述量的任一种中的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物：
(i)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ii)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iii)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vi)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vii)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(viii)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ix)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(x)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；或者
(xi)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物为下述中的任一种：
(a)“反式-硫酸单-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(b)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(c)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(d)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-的钠盐”或其立体异构体；或者
(e)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-的钾盐”或其立体异构体。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中将组合物配制成使得式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物作为混合物或者作为单独的组分存在于组合物中的剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中将组合物配制成使得式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物作为单独的组分存在于组合物中的剂型。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中组合物呈粉末或溶液的形式。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中组合物呈可以通过添加相容的复溶稀释剂能够复溶的粉末或溶液的形式，以用于口服或肠胃外施用。
12.如权利要求1至9所述的药物组合物，其中组合物呈可以在施用之前用相容的稀释剂稀释的冷冻组合物的形式。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防细菌感染。
14.如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防细菌感染，其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物在施用选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物之前、之后或与其同时被施用。
15.预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至12中任一项所述的药物组合物。
16.预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至12中任一项所述的药物组合物。
17.治疗或预防对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的(a)选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及(b)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
18.如权利要求17所述的方法，其中施用的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克。
19.如权利要求17或18中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以约0.01克至约10克的量施用。
20.如权利要求17或18中任一项所述的方法，其中所述选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物以约0.01克至约10克的量施用。
21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物，以及式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物以下述量中的任一种施用：
(i)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ii)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iii)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约0.5克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(iv)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(v)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vi)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(vii)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约1克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(viii)约0.25克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(ix)约0.5克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；
(x)约1克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物；或者
(xi)约2克式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及约2克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物。
22.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物在施用选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物之前、之后或与其同时被施用。
23.如权利要求17至22中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物为下述中的任一种：
(a)“反式-硫酸单-[2-(N’-[(R)-吡咯烷-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基]酯”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(b)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(2S,5R)-”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(c)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-”或其立体异构体或药学可接受的衍生物；
(d)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-的钠盐”或其立体异构体；或者
(e)“1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺基氧基)-,2-[2-[(3R)-3-吡咯烷基羰基]酰肼],(1R,2S,5R)-的钾盐”或其立体异构体。
24.用于增加选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物在对象中的抗菌效力的方法，所述方法包括将所述选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物与式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共同施用。
25.如权利要求24所述的方法，其中施用的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物的量为每克选自头孢吡肟、舒巴坦或它们的药学可接受的衍生物的β-内酰胺化合物约0.25克至约4克。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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