KR20120083344A

KR20120083344A - 세프타롤린을 사용한 박테리아 감염 치료용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20120083344A
Application number: KR1020127007154A
Authority: KR
Inventors: 더크 타이; 조지 탈보트
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2012-07-25
Also published as: BR112012006250A2; US9629861B2; US20110071114A1; CU20120048A7; MX2012003411A; CO6531417A2; HN2012000585A; ECSP12011739A; DOP2012000077A; US20150258126A1; EP2480236A1; PE20171176A1; EP2480236A4; MX2012003201A; AU2010295269A1; SG178936A1; CN102781451A; BR112012006250B1; EA029149B1; NI201200045A

Abstract

본 발명은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물, 및 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 투여함으로써 박테리아 감염, 예를 들어, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

세프타롤린을 사용한 박테리아 감염 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS USING CEFTAROLINE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2009년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 제61/244,120호 및 2010년 1월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/294,901호를 우선권 주장하며, 이 두 가출원 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

발명의 분야

세프타롤린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 다중 약물-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)를 비롯한, 임상적으로 중요한 지역사회 획득 및 병원 획득 그람-음성 및 그람-양성 병원체에 대하여 광범위한 스펙트럼의 활성을 가진 신규한 비경구용 세팔로스포린이다.

미국 특허 번호 제6,417,175호에는 광범위한 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대하여 탁월한 항균 활성을 가진 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.

상기 식에서, R¹-R⁴, Q, X, Y 및 n은 상기 문헌에서 정의된 바와 같다.

미국 특허 번호 제6,417,175호에는 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 일반적으로 주사용 수성 및 염수 액제와 같은 상기 화합물 제제가 개시되어 있다. 상기 화합물은 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트이다.

미국 특허 번호 제6,906,055호에는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 화학물 종류가 개시되어 있다.

세프타롤린 포사밀은 멸균 합성의 비경구용 전구약물 세팔로스포린 항생제이다. N-포스포노아미노 수용성 전구약물은 생체활성 세프타롤린으로 신속하게 전환되며, 그의 항균 활성은 입증된 바 있다. 세프타롤린 포사밀은 (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-(포스포노아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도}-3-{[4-(1-메틸피리딘-1-이움-4-일)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트로도 알려져 있다. 세프타롤린 포사밀은 아세트산 수화 형태일 수 있다.

미국 특허 번호 제7,419,973호에는 세프타롤린 포사밀 및 pH 조절제, 예를 들어, L-아르기닌을 포함하는 조성물이 개시되어 있다.

미국 특허 번호 제6,417,175호 및 제6,906,055호 및 제7,419,973호는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

당업계에서는 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 신규의 개선된 조성물 및 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 투여하는 박테리아 감염을 치료하는 신규의 개선된 방법이 현재에도 계속하여 요구되고 있다. 본 발명은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 사용하는 박테리아 감염 치료용 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 조성물 및 방법은 놀랍게도 박테리아 감염, 예를 들어, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP)을 치료하는 데 예상밖의 효과를 발휘한다.

발명의 개요

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물, 및 2% 미만의 L-아르기닌 부가물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 1.2배 더 큰, 약 50 내지 약 80 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공하는 박테리아 감염 치료용 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 1.5배 더 큰, 약 30 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공하는 박테리아 감염 치료용 조성물을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 20 ml의 멸균수를 상기 투여 형태에 첨가하여 약 4.8 내지 약 6.5의 pH를 갖는 구성 용액을 제조하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 구성 용액을 투여함으로써 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 10 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여함으로써 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여 형태는 약 15 내지 약 30 ㎍/ml인 C_최대 및 약 45 내지 약 75 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하고, 약 5 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 상기 투여를 반복함으로써 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 10 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하고, 약 5 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 상기 투여를 반복함으로써 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에 따라, 본 발명은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 투여하고, 베타-락탐에 대한 공지의 중증 과민증을 가진 환자, 또는 베타-락탐에 대한 아나필락시스 반응이 입증된 환자에게는 상기 조성물의 사용이 금지됨을 통지함으로써 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물 및 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염, 예를 들어, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP) 치료에 효과적인 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 세프타롤린을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 세프타롤린의 포스포노세펨 전구약물, 예를 들어, 세프타롤린 포사밀을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 무수성이다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 세프타롤린 포사밀 1수화물 아세트산 용매화물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 100 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀 또는 세프타롤린 포사밀 모노아세테이트 1수화물)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg, 약 1,000 mg, 또는 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 조성물은 박테리아 감염, 예를 들어, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP) 치료에 효과적인 양으로 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함한다. 상기 양은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1,000 mg 또는 약 1,200 mg일 수 있다. 일부 일례로, 상기 양은 약 200 mg 내지 약 800 mg 사이일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 상기 양은 약 400 mg일 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 상기 양은 약 600 mg일 수 있다. 본 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 조성물은 L-아르기닌을 포함할 수 있다. L-아르기닌은 조성물의 pH를 조절하고/거나, 이온 강도를 증가시키고/거나, 세프타롤린 또는 그의 전구약물의 가용성을 개선시키는 알칼리화제로서 첨가될 수 있다. 예를 들어, L-아르기닌은 첨가되어 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 구성 용액의 pH를 pH 약 4 내지 7 사이, 예를 들어, pH 약 4.8 내지 6.5 사이로 조정할 수 있다. 일부 일례로, pH는 4.5 내지 6.5 사이일 수 있다. 세프타롤린 포사밀은 약 8 내지 30 mg/ml의 수용해도를 가지는데, 이는 일부 비경구 투여에 충분할 수 있다. L-아르기닌은 용액의 몰 농도에 따라 용해도를 200 mg/ml 초과로 개선시킬 수 있다. 따라서, 고용량, 예를 들어, 약 600 mg의 세프타롤린 포사밀은 근육내 투여를 위한 보다 소량의 주사액, 예를 들어, 약 2 ml 또는 약 3 ml로, 및 주입액의 경우, 약 50 ml를 사용하여 투여될 수 있다.

L-아르기닌에 대한 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀 또는 세프타롤린 포사밀 모노아세테이트 1수화물)의 비는 약 1 내지 약 2, 예를 들어, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6 또는 약 1.7일 수 있다. 예를 들어, 상기 비는 약 1.5일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 구성 용액의 pH를 표적화하는 데 필요하는 L-아르기닌의 양은 세프타롤린 포사밀 (아세트산 무수물 및 아세트산 무함유) 1 g당 약 660 mg/g일 수 있으며, 이는 세프타롤린 포사밀:L-아르기닌 (w/w) 비=1.5와 등가인 양이다.

예를 들어, 약 600 mg의 아세트산 무수물 및 아세트산 무함유 세프타롤린 포사밀에 대해 약 395 mg의 L-아르기닌이 사용될 수 있다. 다른 일례로, 약 400 mg의 아세트산 무수물 및 아세트산 무함유 세프타롤린 포사밀에 대해 약 263 mg의 L-아르기닌이 사용될 수 있다. L-아르기닌에 대한 세프타롤린 포사밀 1수화물 아세트산 용매화물의 비는 약 1.7 내지 약 1.8 사이일 수 있다.

아르기닌은 세프타롤린 포사밀 및 그의 활성 대사산물 세프타롤린과 반응하여 아르기닌 부가물을 형성할 수 있다. 아르기닌 부가물은 베타-락탐 환을 함유하지 않는 바, 이에 항미생물성 특성이 없다. 따라서, 세프타롤린과 아르기닌 사이의 이러한 반응은 바람직하지 못하다. 본 발명은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및, 약 2% 미만의 아르기닌 부가물을 포함하는 L-아르기닌을 포함하는 신규하고 개선된 조성물을 제공한다. 일부 일례로, 본 조성물은 약 100 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및, 약 2% 미만의 아르기닌 부가물을 포함하는 L-아르기닌을 포함한다. 상기 조성물은 박테리아 감염, 예를 들어, cSSSI 및 CABP 치료에 효과적이다.

일부 실시양태에서, 본 조성물은 하기 화학식 I의 아르기닌 부가물을 포함할 수 있다.

<화학식 I>

다른 실시양태에서, 본 조성물은 하기 화학식 II의 아르기닌 부가물을 포함할 수 있다.

<화학식 II>

일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 2% 미만의 아르기닌 부가물을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물, 및 약 2% 미만의 아르기닌 부가물을 포함한다. 다른 예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 1.5% 미만의 아르기닌 부가물, 예를 들어, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4% 또는 약 1.5% 미만 수준으로 아르기닌 부가물을 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.01 내지 약 1.5% 사이의 아르기닌 부가물을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 조성물은 총 불순물을 약 10% 미만으로 포함할 수 있다. 불순물은 과정 불순물 또는 세프타롤린 또는 그의 전구약물의 분해물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 불순물의 일부 일례는 하기에 열거되어 있다.

U1은 하기 화학식 III의 개환 세프타롤린을 나타낸다.

<화학식 III>

U2는 하기 화학식 IV의 이인산형 세프타롤린을 나타낸다.

<화학식 IV>

U3은 하기 화학식 V의 세프타롤린 (활성 대사산물)을 나타낸다.

<화학식 V>

U4는 하기 화학식 VI의 세프타롤린 아세테이트의 이량체를 나타낸다:

<화학식 VI>

U5는 하기 화학식 VII의 델타 2형 세프타롤린 아세테이트를 나타낸다.

<화학식 VII>

U6은 하기 화학식 VIII의 개환 세프타롤린을 나타낸다.

<화학식 VIII>

U7은 하기 화학식 IX의 아미드형 U-1을 나타낸다.

<화학식 IX>

U8은 하기 화학식 X의 데스-메틸형 세프타롤린 아세테이트를 나타낸다.

<화학식 X>

U9는 하기 화학식 XI의 아세틸형 세프타롤린 아세테이트를 나타낸다.

<화학식 XI>

일부 실시양태에서, 본 조성물은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및 약 1 내지 10%의 불순물을 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 10%의 불순물을 포함할 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 5% 미만의 불순물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 약 0.6% 미만의 U1; 약 0.6% 미만의 U2, 약 5% 미만의 U3, 약 0.2% 미만의 U4, 약 0.2% 미만의 U5, 약 0.6% 미만의 U6, 약 0.2% 미만의 U7, 약 0.2% 미만의 U8, 약 1% 미만의 U9, 또는 약 1.5% 미만의 부가물을 포함할 수 있다

일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 0.2%의 U4, U5, U7 또는 U8을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 0.6%의 U1, U2 또는 U6을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 0.6%의 U9를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 5%의 U3을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 0.05 내지 약 1.5%의 부가물을 포함한다.

따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 놀랍게도 예상밖으로 안정적인 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 조성물은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및 0.9% 염화나트륨, 5% 덱스트로스, 2.5% 덱스트로스, 0.45% 염화나트륨 또는 락테이트가 첨가된 링거액을 포함하는 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물은 0.9% 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 불순물 또는 부가물 수준에 의해 입증된 바, 놀랍게도 예상밖으로 안정적일 수 있다.

세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물은 약 1 내지 약 100 ㎍/ml인 C_최대 및 약 5 내지 약 200 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 2 내지 약 50 ㎍/ml인 C_최대 및 약 5 내지 약 150 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 예를 들어, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물은 약 15 내지 약 30 ㎍/ml인 C_최대 및 약 45 내지 약 75 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 또 다른 일례로, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물은 약 8 내지 약 20 ㎍/ml인 C_최대 및 약 25 내지 약 50 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 200 mg 내지 1,200 mg의 세프타롤린 포사밀을 포함하고, 약 100 ug/ml 미만의 평균 C_최대를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 예를 들어, 혈장 프로파일은 약 80 ug/ml; 약 70 ug/ml; 약 60 ug/ml; 약 50 ug/ml; 약 40 ug/ml 또는 약 30 ug/ml 미만의 평균 C_최대를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 혈장 프로파일은 약 10 내지 약 50 ug/ml의 평균 C_최대를 포함한다. 다른 실시양태에서, 혈장 프로파일은 약 10 내지 약 40 ug/ml의 평균 C_최대를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 100 mg 내지 1,200 mg의 세프타롤린 포사밀을 포함하고, 약 10 내지 500 ug h/ml; 약 10 내지 400 ug h/ml ug h/ml; 약 10 내지 300 ug h/ml; 약 10 내지 200 ug h/ml 또는 약 10 내지 100 ug h/ml의 평균 AUC₀ _-∞를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 예시적인 실시양태에서, 혈장 프로파일은 약 10 내지 200 ug h/ml의 평균 AUC₀ _-∞를 포함한다.

예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 더 큰, 약 50 내지 약 80 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공한다. 예를 들어, AUC는 최대 약 2배 더 크거나, 예를 들어, 약 1.2배 더 크거나, 약 1.3배 더 크거나, 약 1.5배 더 클 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 약 50 내지 약 80 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC는 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 1.2배 더 크다. 예를 들어, 본 조성물은 약 200 mg 내지 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 10% 내지 약 50% 더 큰, 약 50 내지 약 80 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공한다. 일부 일례로, 평균 AUC는 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24% 또는 약 25% 만큼 증가된 것일 수 있다.

다른 예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 최대 약 3배 더 크거나, 예를 들어 약 1.5배 더 큰, 약 30 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공한다. 예를 들어, 본 조성물은 약 200 내지 약 800 mg (예를 들어 약 600 mg)의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있고, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 40% 내지 약 100% 더 큰, 약 30 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공할 수 있다. 일부 일례로, 평균 AUC는 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54% 또는 약 55% 만큼 증가된 것일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 약 10 min 초과인 평균 T최대를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는, 약 200 mg 내지 1,200 mg의 세프타롤린 포사밀을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 혈장 프로파일은 약 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간 또는 약 2시간 초과의 평균 T최대를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 혈장 프로파일은 약 30분 내지 약 4시간, 예를 들어 약 1.6시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간의 평균 T최대를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본질적으로 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)으로 구성된 조성물을 제공한다. 상기 조성물에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 유일의 활성 성분이다. 본원에서 정의된 활성 성분은 박테리아 감염 치료에 효과적인 것, 예를 들어, 예를 들어, 항균제 또는 항미생물제이다. 그러한 조성물은 불활성이고/거나, 항균제가 아닌 다른 성분들도 가질 수 있다. 그러한 성분의 예로는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 첨가제, 또는 본 조성물을 제제화하는 데 유용한 다른 성분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물을 투여하는 데 적합한 각종 조성물 제조 방법을 기술한 표준 문헌들 다수가 이용가능하다. 가능성이 있는 조성물 및 제제에 대한 예는 예를 들어, 문헌 ([Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (현 개정판)]; [Pharmaceutical Dosage Forms: 표ts (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) (현 개정판), published by Marcel Dekker, Inc.] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (현 개정판)])에 포함되어 있다.

본 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 제약 형태로, 예를 들어, 예를 들어 예를 들어, 플레인 또는 당-코팅된 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 좌제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제로 제시될 수 있고, 일반 방법에 따라 제조될 수 있다. 활성 성분 또는 성분들은 이러한 제약 조성물에 보통 사용되는 부형제, 예를 들어, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제, 또는 유화제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다.

본 조성물은 적절한 비히클, 예를 들어, 발열성 물질이 제거된 멸균수 중에 즉석에서 용해시키고자 하는 동결건조물 형태로 제시될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 투여 전에 희석제로 구성하고자 하는 고체 투여 형태로, 예를 들어, 건조 분제로 제제화될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 본 조성물은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 건조 분제로 제제화될 수 있다. 건조 분제는 투여 전에 멸균 희석제, 예를 들어, 물로 구성됨으로써 구성 용액으로 제조될 수 있다. 구성 용액의 pH는 약 4 내지 약 7 사이, 예를 들어, 약 4.8 내지 약 6.5 사이 또는 약 4.5 내지 약 6.5 사이일 수 있다. 다른 실시양태에서, 구성 용액의 pH는 약 5.6 내지 약 7 사이일 수 있다. 구성 용액은 적절한 용액, 예를 들어, 주입액을 사용하여 투여 전에 추가로 희석될 수 있다. 그러한 주입액의 예로는 0.9% 염화나트륨 (생리식염수), 5% 덱스트로스, 2.5% 덱스트로스 및 0.45% 염화나트륨 및 락테이트가 첨가된 링거액이 있다.

본 조성물은 정제, 젤캡, 캡슐제, 캐플릿, 과립제, 로젠지 및 벌크 분제와 같은 고체 형태를 비롯한, 각종 고체 경구용 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다양한 제약상 허용되는 담체, 희석제 (예를 들어, 수크로스, 만닛톨, 락토스, 전분) 및 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 부형제와 함께 조합되어 투여될 수 있다. 지속 방출형 캡슐제, 정제 및 겔제 또한 본 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다.

본 조성물은 또한 수성 액제 및 비수성 액제, 에멀젼, 현탁제, 시럽제, 및 엘릭시르를 비롯한, 다양한 액체 경구용 투여 형태로 제제화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 또한 당업계에 공지된 적합한 불활성 희석제, 예를 들어, 물, 및 당업계에 공지된 적합한 부형제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁화시키는 제제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어, 등장성 멸균액의 형태로 정맥내로 주사될 수 있다. 다른 제제 또한 가능하다.

국소 투여를 위해, 제약 조성물은 크림제, 연고제, 리니멘트, 로션, 에멀젼, 현탁제, 겔제, 액제, 페이스트, 분제, 스프레이, 및 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제 형태일 수 있다. 국소 투여는 또한 예를 들어, 경피용 패취와 같은 수단을 통해 경피 투여하는 것을 포함할 수 있다.

흡입을 통해 투여하기에 적합한 에어로졸 제제 또한 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 (예를 들어, 미분화된) 분제 형태, 또는 분무액제 또는 현탁제 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제는 허용되는 가압형 추진제에 배치될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 상기 기술된 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물 또는 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다.

본 방법은 그람-양성 및 그람-음성 미생물, 예를 들어 스타필로코쿠스 아우레우스 (메티실린-감수성 및 메티실린-내성 분리주), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (다중 약물-내성 분리주 [MDRSP] 포함), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus) 군 (S. 안지노수스(S. anginosus), S. 인터메디우스(S. intermedius), 및 S. 콘스텔라투스(S. constellatus) 포함), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) (암피실린-감수성), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) (베타-락타마제-생산 균주 포함) 및 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae) (베타-락타마제-생산 균주 포함)를 비롯한, 미생물에 기인한 박테리아 감염 치료를 포함한다. 다중 약물-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 분리주는 하기 항생제: 페니실린 (최소 억제 농도 (MIC) > 2 mcg/ml), 2세대 세팔로스포린 (예를 들어, 세프록심), 마크롤리드, 클로람페니콜, 플루오로퀴놀론, 테트라시클린 및 트리메토프림/술파메톡사졸 중 2개 이상에 대해 내성인 균주이다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 조건 그람-양성 미생물, 예를 들어, CFG 스트렙토코시 군(Group CFG streptococci), 비리단스 스트렙토코시 군(Viridans group streptococci) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (페니실린-중간, 페니실린-내성 또는 다중 약물-내성); 조건 그람-음성 미생물, 예를 들어, 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri) (세프타지딤-감수성), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii) (세프타지딤-감수성), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) (세프타지딤-감수성), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes) (세프타지딤-감수성), 헤모필루스 인플루엔자에 (베타-락타마제-음성, 암피실린-내성), 모렉셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 파스투렐라 멀토시다(Pasturella multocida), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri) (세프타지딤-감수성), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) (세프타지딤-감수성), 살모넬라 종(Salmonella spp.) (세프타지딤-감수성) 및 시겔라 종(Shigella spp .) (세프타지딤-감수성); 및 혐기성 미생물, 예를 들어, 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 피네골디아 마그나(Finegoldia magna), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum) 및 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum)에 기인한 박테리아 감염 치료를 포함한다.

예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 치료를 위해 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. cSSSI는 그람-양성 및 그람-음성 미생물, 예를 들어, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스, 에스케리키아, 클레브시엘라 및 모르가넬라에 기인하는 것일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 미생물은 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 분리주를 비롯한 스타필로코쿠스 아우레우스일 수 있다. 다른 실시양태에서, cSSSI는 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에 또는 스트렙토코쿠스 안지노수스 군(S. 안지노수스, S. 인터메디우스, 및 S. 콘스텔라투스 포함)에 기인하는 것일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, cSSSI 는 엔테로코쿠스 파에칼리스, 예를 들어, 엔테로코쿠스 파에칼리스의 암피실린-감수성 분리주에 기인하는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, cSSSI는 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클레브시엘라 옥시토카 또는 모르가넬라 모르가니이에 기인하는 것일 수 있다.

일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP) 치료를 위해 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. CABP는 그람-양성 및 그람-음성 미생물, 예를 들어, 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스, 헤모필루스, 헤모필리스(Haemophilis), 클레브시엘라 및 에스케리치에 기인하는 것일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 감염은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자에, 헤모필루스 파라인플루엔자에, 클레브시엘라 뉴모니아에 또는 에스케리키아 콜라이의 감수성 분리주에 기인하는 것일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 미생물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에일 수 있다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 균주는 페니실린-감수성, 페니실린-내성 또는 다중 약물 내성일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 미생물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 혈청형 19A일 수 있다. 일부 실시양태에서, CABP는 동시 세균혈증과 관련이 있을 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스일 수 있다. 스타필로코쿠스 아우레우스의 균주 또는 분리주는 메티실린-감수성 또는 메티실린-내성일 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 미생물은 헤모필루스 인플루엔자에, 클레브시엘라 뉴모니아에 또는 에스케리키아 콜라이일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 미생물은 헤모필루스 인플루엔자에의 β-락타마제-비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 균주일 수 있다. 다른 실시양태에서, CABP는 엔테로박터, 프로테우스, 세라티아(Serratia) 또는 모렉셀라에 기인하는 것일 수 있다. 추가의 실시양태에서, CABP는 엔테로박터 아에로게네스, 프로테우스 미라빌리스, 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens) 또는 모렉셀라 카타르할리스에 기인하는 것일 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 본 방법은 cSSSI 또는 CABP 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 투여하여 cSSSI 또는 CABP를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 전구약물은 포스포노 전구약물. 일부 예로서, 세프타롤린 전구약물은 세프타롤린 포사밀일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 수화 형태, 예를 들어, 1수화물 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 무수화 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 용매화물 형태일 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물은 아세트산 용매화물 형태, 예를 들어, 세프타롤린 포사밀 1수화물, 아세트산 용매화물일 수 있다.

일부 실시양태에서, cSSSI 또는 CABP 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학상 유효량의 (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-(포스포노아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도}-3-{[4-(1-메틸피리딘-1-이움-4-일)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (즉, 세프타롤린 포사밀)를 투여하여 cSSSI 또는 CABP를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 박테리아 감염을 치료하는 방법은 약 100 mg 내지 약 2,400 mg 사이의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 100 mg 내지 약 1,200 mg 사이의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 사이의 양으로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 상기 양은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1,000 mg, 약 1,100 mg 또는 약 1,200 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 양은 약 400 mg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 양은 약 600 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 양은 약 800 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 양은 약 1,200 mg일 수 있다. 본 방법은 상기 기술된 양으로 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여 형태를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 투여 형태는 약 200 mg 내지 약 800 mg 사이의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있다.

상기 양은 1일당 단일 용량으로 또는 다중 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 양은 1일당 단일 용량으로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 1일에 투여될 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 1일에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 양은 1일당 2 내지 8회분의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 매 12시간마다 (즉, 1일 2회) 투여될 수 있다. 일부 일례로, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 매 12시간마다 (즉, 1일 2회) 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방법은 바람직하게는 수혜자의 혈액과 등장성인, 화합물의 멸균 수성 제제 (예를 들어, 생리학적 염수 용액)를 투여하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제제는 현탁제 및 증점제, 및 리포좀 또는 다른 미립자 시스템 (이는 상기 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적화시키도록 디자인된 것이다)을 포함할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 형태로 제시될 수 있다.

비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 경막내, 근육내, 피하, 근육내, 복부내 (예를 들어, 복강내) 등에 의한 투여일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여는 주입용 펌프 (외장형 또는 삽입형) 또는 원하는 투여 방식에 적절한 임의의 다른 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다.

세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)은 용매, 예를 들어, 물, 생리학적 염수, 약 5% 내지 약 10% 당 (예를 들어, 글루코스, 덱스트로스) 용액, 또는 그의 조합 중의 액제 또는 현탁제로서 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 예를 들어, 주입에 의해 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 1시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 연속형 또는 장기간 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 근육내로 투여될 수 있다. 보다 고용량을 근육내로 투여하기 위해서는 2개 이상의 근육내 부위에 주사할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 매 4시간, 매 6시간마다, 매 8시간마다, 매 12시간마다, 매 18시간마다, 또는 매 24시간마다 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 1시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 매 12시간마다 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 연속형 또는 장기간 주입을 통해 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간 또는 12시간에 걸쳐 주입에 의해 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 주입 지속 기간은 12시간 초과, 예를 들어, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간 또는 22시간, 23시간 또는 24시간일 수 있다. 예를 들어, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 12시간에 걸쳐 투여할 수 있다. 또 다른 일례로, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 12시간에 걸쳐 주입에 의해 투여할 수 있다.

치료 지속 기간은 감염의 중증도 및 감염 부위, 및 환자의 임상적 진행 상태 및 세균학적 진행 상태에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 약 5 내지 14일 사이 동안 지속될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 약 5 내지 7일 사이 동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다.

다른 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다.

다른 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다.

일부 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다. 예를 들어, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 24시간마다 투여할 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 12시간마다 투여할 수 있다.

특정 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 14일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 10일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 5 내지 7일 동안 매 8시간마다 투여할 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 본 방법은 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI) 치료를 필요로 하는 환자에게 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 5 내지 14일 동안 매 12시간마다 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여함으로써 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI)을 치료하는 것을 포함한다.

다른 예시적인 실시양태에서, 본 방법은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 5 내지 7일 동안 매 12시간마다 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여함으로써 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP)을 치료하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 치료 방법은 치료하고자 하는 환자에 따라 다르게 투여량을 조절하는 것을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 50 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자는 투여량 조절이 필요하지 않을 수 있다. 상기 환자는 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 매 12시간마다 예를 들어, 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여함으로써 치료할 수 있다. 50 ml/min 미만의 크레아티닌 제거율을 갖는, 신장 기능이 손상된 환자에서는 제거율 감소로 인한 세프타롤린의 축적을 막기 위해서 투여량 요법을 조절해야 할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 약 10 ml/min 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자는 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 매 12시간마다 예를 들어, 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여함으로써 치료할 수 있다.

콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 공식을 사용하여 크레아티닌 제거율을 예측할 수 있다. 예를 들어, 크레아티닌 제거율은 하기 공식을 사용하여 계산할 수 있는데, 이는 신장 기능의 항정 상태를 나타낸다:

남성: 크레아티닌 제거율 (ml/min) = 체중 (kg) x (140 - 연령)/72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dl).

여성: 크레아티닌 제거율 (ml/min) = 0.85 x 남성 공식으로 계산된 값.

일부 실시양태에서, 혈액투석 이전에 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 투여한 경우라면 보충 용량의 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 권고될 수 있다. 보충 투여량은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 투여와 혈액투석 사이의 총 시간에 따라 달라질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 20 ml의 멸균수를 상기 투여 형태에 첨가하여 약 4 내지 약 7 사이의 pH를 갖는 구성 용액을 제조하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 구성 용액을 투여하는 것을 포함한다. 일부 일례로, 구성 용액의 pH는 약 4.8 내지 약 6.5이다. 다른 일례로, 구성 용액의 pH는 약 4.5 내지 약 6.5이다.

다른 실시양태에서, 본 방법은 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 10 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 투여는 약 5 내지 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 반복된다. 일부 일례로, 투여는 약 5 내지 7일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 반복된다.

또 다른 실시양태에서, 본 방법은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 투여는 약 5 내지 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 반복된다. 일부 일례로, 투여는 약 5 내지 7일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 반복된다.

일부 일례로, 본 방법은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하여 상기 투여 형태가 약 15 내지 약 30 ㎍/ml인 C_최대 및 45 내지 약 75 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하도록 하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 약 10 min 초과인 평균 T최대를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는, 약 100 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 혈장 프로파일은 약 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간 또는 약 2시간 초과인 평균 T최대를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 혈장 프로파일은 약 30분 내지 약 4시간, 예를 들어 약 1.6시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간인 평균 T최대를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 투여하고, 베타-락탐에 대한 공지의 중증 과민증을 가진 환자, 또는 베타-락탐에 대한 아나필락시스 반응이 입증된 환자에게는 상기 투여 형태의 사용이 금지됨을 환자에게 통지하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태의 투여에 관한 설명을 제공하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 약 200 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 정맥내 또는 근육내 투여용의 상기 투여 형태를 포함하는 액제를 제조하는 것에 관한 설명을 제공하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 본 방법은 바이알 중 멸균 건조 분제로서 투여 형태를 제공하고, 정맥내 투여용으로 상기 바이알을 희석제로 구성하는 것에 관한 설명을 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 설명은 상기 바이알을 명시된 양의 희석제로 구성하고, 분제가 완전하게 용해될 때까지 완만하게 진탕시키고, 명시된 부피의 구성 용액을 인출해 내고, 최대 약 250 ml의 주입액을 함유하는 주입용 백(bag)에 상기 구성 용액을 첨가하고, 약물 제품이 확실히 완전하게 혼합될 때까지 완만하게 진탕시키는 것을 포함할 수 있다. 주입액은 0.9% 염화나트륨 (생리식염수), 5% 덱스트로스, 2.5% 덱스트로스 및 0.45% 염화나트륨 및 락테이트가 첨가된 링거액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 설명은 구성 용액을 직접 주사하지 않음을 추가로 경고할 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 약 20 ml의 희석제로 재구성하고, 약 1시간에 걸쳐 주입에 의해 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 약 20 ml의 희석제로 재구성하고, 약 1시간에 걸쳐 주입에 의해 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 및 희석 이전에 약 1시간 동안 재구성 용액을 주입용 백에 수용해 둘 수 있다. 다른 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 주사용 멸균수 중에서 재구성하고, 즉시 투여한다. 특정 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 생리식염수를 함유하는 I.V. 백을 사용하여 재구성할 수 있다. I.V. 백을 실온에서 투여 전 최대 약 6시간 동안, 또는 2-8℃에서 투여 전 최대 약 24시간 동안 보관할 수 있다. 일부 실시양태에서, 구성 용액을 냉동시키는 것은 바람직하지 않을 수 있다.

다른 실시양태에서, 투여 형태는 냉동 백 또는 미리 충전된 냉동 시린지로 제공된다. 예시적인 실시양태에서, 냉동 백은 약 1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있다. 일부 일례로, 냉동 백은 약 2 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml 또는 약 12 mg/ml의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있다. 추가로, 냉동 백은 약 0.5 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 L-아르기닌을 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 냉동 백은 약 0.5 mg/ml, 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml 또는 약 10 mg/ml의 L-아르기닌을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 냉동 백의 pH 범위는 약 4.5 내지 약 7일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, pH는 약 5.5 내지 약 7 사이일 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 본 발명은 놀랍게도 예상밖으로 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물을 포함하는 냉동 백을 제공한다. 예를 들어, 본 조성물은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및 0.9% 염화나트륨, 5% 덱스트로스, 2.5% 덱스트로스, 0.45% 염화나트륨 또는 락테이트가 첨가된 링거액을 포함하는 제제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물은 0.9% 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 불순물 또는 부가물 수준에 의해 입증된 바, 놀랍게도 예상밖으로 안정적일 수 있다. 예를 들어, 전체 불순물은 약 5%를 초과하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 5%를 초과하지 않는 범위로 U3을, 약 0.6% 를 초과하지 않는 범위로 U1을, 및/또는 약 0.6%를 초과하지 않는 범위로 U6을 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 냉동 백 중 전체 불순물은 5% 미만으로 존재할 수 있다. 일부 일례로, 냉동 백은 전체 불순물을 약 0.05% 내지 약 5%로 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 냉동 백은 약 0.05% 내지 약 5%의 U3, 약 0.05% 내지 약 0.6%의 U1 또는 약 0.05% 내지 약 0.6%의 U6을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 0 내지 6개월 동안 -20℃에서 보관된 후 약 0.05% 내지 약 5%의 U3을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 조성물은 0 내지 6개월 동안 -20℃에서 보관된 후 약 0.05% 내지 약 0.6%의 U1을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 조성물은 0 내지 6개월 동안 -20℃에서 보관된 후 약 0.05% 내지 약 0.6%의 U6을 포함할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 투여 형태의 투여에 관한 설명을 제공한다. 예를 들어, 투여 이전에 냉동 백 또는 냉동 시린지를 해동하도록 피험체에게 지시한다. 투여 이전에 본 조성물을 화합성인 희석제로 희석시키도록 피험체에게 추가로 지시할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 근육내 투여용으로 세프타롤린 또는 그의 전구약물 용액을 제조하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 명시된 양의 희석제로 재구성하고, 분제가 완전하게 용해될 때까지 완만하게 진탕시킨다. 구체적인 실시양태에서, 재구성 용액을 근육내 깊숙히 주사하여 큰 근육 덩어리, 예를 들어, 둔부 근육 또는 대퇴부의 외측부 내로 투여한다. 예시적인 실시양태에서, 근육내 투여용의 재구성 용액은 제조 후 약 1시간 이내에 사용한다. 예를 들어, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 2 ml의 희석제으로 재구성할 수 있고, 근육내 투여를 위해 사용할 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 2 ml의 희석제으로 재구성할 수 있고, 근육내 투여를 위해 사용할 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 함유하는 구성 용액을 투여 이전에 특정 물질 및/또는 변색에 대해 시각적으로 검사하여야 함을 통지하는 것을 포함한다. 구성 용액의 색상은 황색일 수 있거나, 주입액은 투명하거나, 옅은 황색 내지 진한 황색일 수 있음에 관한 추가 통지를 제공할 수 있다. 색상은 농도 및 사용되는 희석제에 따라 달라질 수 있다. 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물의 색상은 보관 조건에 따라 진해질 수 있다. 그러한 실시양태에서, 생성물의 효능은 불리한 영향을 받지 않을 수 있다. 정맥내 투여용으로 사용될 수 있는 희석제로는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP (생리식염수); 5% 덱스트로스 주사액, USP; 2.5% 덱스트로스 및 0.45% 염화나트륨 주사액, (USP) 및 락테이트가 첨가된 링커 주사액 (USP)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

추가의 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물을, 다른 약물을 함유하는 용액과 혼합하지 않도록 하는 설명을 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 베타-락탐에 대한 공지의 중증 과민증을 가진 환자, 또는 베타-락탐에 대한 아나필락시스 반응이 입증된 환자에게는 사용이 금지됨에 관한 정보를 제공할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 중증의 및 때때로 치명적인 과민증 (아나필락시스) 반응 및 중증의 피부 반응이 베타-락탐 항생제를 받은 환자에서 보고된 바 있으며, 그러한 반응은 다중 알레르겐에 대한 감수성 이력이 있는 개체에서도 일어날 수 있는 가능성이 크다는 것을 환자에게 통지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 개시하기 이전에 치료하고자 하는 피험체가 다른 카르바페넴, 세팔로스포린, 페니실린 또는 다른 알레르겐에 대해 이전에 과민증 반응을 보인 경험이 있는지 여부를 확인하기 위한 세밀한 조사가 필요할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알레르기 반응이 발생할 경우, 환자는 약물을 중단하도록 지시받는다.

일부 실시양태에서, 유해 사례에 관한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 약 4% 이상의 환자에서 발생하는 가장 일반적인 부작용은 설사, 구역 및 두통이라는 정보를 제공할 수 있다.

일부 실시양태에서, 박테리아 감염, 예를 들어, cSSSI 및 CABP를 치료하는 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여 형태 및 출판물을 포함하는 제약 제품을 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제약 제품은 포장재를 포함하거나, 포함하지 않은 바이알, 백 또는 시린지일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 상기 제품은 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 약 400 mg 또는 약 600 mg의 멸균 분제를 포함하는 바이알일 수 있다. 바이알은 상기 기술된 본 조성물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 출판물은 투여 형태의 투여에 관한 정보를 포함할 수 있다. 출판물은 제품 인서트, 전단, 책자, 또는 예를 들어, 백과 같은 투여 형태를 위한 포장재 등일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 출판물은 명시된 양의 희석제 (예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 20 ml 및 근육내 투여의 경우, 2 ml)와 함께 투여 형태를 함유하는 바이알을 구성하는 것, 및 분제가 완전하게 용해될 때까지 완만하게 진탕시키는 것을 지시하는 설명을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 출판물은 명시된 부피의 구성 용액을 인출해 내고, 희석제, 예를 들어, 250 ml의 0.9% 염화나트륨 (생리식염수), 5% 덱스트로스, 2.5% 덱스트로스 및 0.45% 염화나트륨 또는 락테이트가 첨가된 링거액을 함유하는 주입용 백에 상기 구성 용액을 첨가하고, 약물 제품이 확실히 완전하게 혼합될 때까지 완만하게 진탕시키는 것을 지시하는 설명을 포함한다. 출판물은 구성 용액을 직접 주사하지 않음을 추가로 언급할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 출판물은 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 20 ml의 희석제로 재구성하고, 약 1시간에 걸쳐 주입에 의해 투여하는 것을 지시하는 설명을 포함한다. 다른 예시적인 실시양태에서, 출판물은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 20 ml의 희석제로 재구성하고, 약 1시간에 걸쳐 주입에 의해 투여하는 것을 지시하는 설명을 포함한다. 일부 일례로, 출판물은 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 2 ml의 희석제로 재구성하고, 근육내 투여용으로 사용할 수 있음을 지시하는 설명을 포함한다. 다른 예시적인 실시양태에서, 출판물은 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 약 2 ml의 희석제로 재구성하고, 근육내 투여용으로 사용할 수 있음을 지시하는 설명을 포함한다.

제품, 예를 들어 냉동 백 및 미리 충전된 시린지의 경우, 출판물은 투여 이전에 냉동 백 또는 냉동 시린지를 해동하도록 지시하는 설명을 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 출판물은 투여 이전에 본 조성물을 화합성인 희석제로 희석시키도록 지시하는 설명을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 약 100 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 그를 필요로 하는 환자에게 제공하고, 베타-락탐에 대한 공지의 중증 과민증을 가진 환자, 또는 베타-락탐에 대한 아나필락시스 반응이 입증된 환자에게는 상기 투여 형태의 사용이 금지됨을 통지하는 것을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 중증의 및 때때로 치명적인 과민증 (아나필락시스) 반응 및 중증의 피부 반응이 베타-락탐 항생제를 받은 환자에서 보고된 바 있으며, 그러한 반응은 다중 알레르겐에 대한 감수성 이력이 있는 개체에서도 일어날 수 있는 가능성이 크다는 것을 환자에게 통지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 개시하기 이전에 치료하고자 하는 피험체가 다른 카르바페넴, 세팔로스포린, 페니실린 또는 다른 알레르겐에 대해 이전에 과민증 반응을 보인 경험이 있는지 여부를 확인하기 위한 세밀한 조사가 필요할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알레르기 반응이 발생할 경우, 환자는 약물을 중단하도록 지시받는다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 약 100 mg 내지 약 1,200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 세프타롤린 또는 그의 전구약물와 다른 항미생물제와의 상호작용에 관한 정보를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 세프타롤린 또는 그의 전구약물과 보편적으로 사용되는 다른 항균제 사이에는 길항작용이 없다는 것을 통지하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 항균제의 예로는 반코마이신, 리네졸리드, 탑토마이신, 레보플록사신, 아지트로마이신, 아미카신, 아즈트레오남, 티게시클린, 및 메로페넴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 세프타롤린과 다른 항미생물제, 예를 들어, 아미카신 사이의 시너지가 존재함을 통지하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 그의 전구약물과 항균제 또는 항미생물제 사이의 시너지가 입증되었음에 관한 정보를 제공할 수 있다. 다른 항균제의 예로는 반코마이신, 리네졸리드, 탑토마이신, 레보플록사신, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 티게시클린, 및 메로페넴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 공통적으로 이해하고 있는 것과 같은 의미를 가진다.

"전구약물"이라는 용어는 약물 전구체인 화합물을 의미하는 것으로, 이는 피험체에게 투여되었을 때 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환됨으로써 활성 부분인 화합물을 제공하게 된다. 세프타롤린의 적합한 전구약물은 포스포노세펨 유도체, 예를 들어, 예를 들어, 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5- 포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화합물의 용매화물은 예를 들어, 결정화 과정이 진행되는 동안 용매 분자(들)가 세프타롤린 또는 그의 전구약물 분자의 결정질 격자 구조 내로 혼입될 때 형성될 수 있다. 적합한 용매화물로는 예를 들어, 수화물 (1수화물, 1.5수화물, 2수화물), 다른 유기 화합물과의 용매화물 (예를 들어, CH₃CO₂H, CH₃CH₂CO₂H, CH₃CN), 및 그의 조합을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 조성물 또는 투여 형태와 관련하여 "본질적으로 ~으로 구성된"이라는 용어는 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 본 조성물 또는 투여 형태 중의 유일한 활성 성분이라는 것을 의미하는 것이다. 본원에서 사용되는 바, "활성 성분"은 항미생물제 또는 항균제, 또는 박테리아 감염 치료에 효과적인 제제를 의미한다.

"약" 또는 "대략"이라는 용어는 당업계의 숙련가에 의해 측정된 바, 특정 값에 대해 허용되는 오차 범위내 포함되어 있음을 의미하는 것으로, 이는 부분적으로는 값이 측정되거나, 결정되는 방법에 따라 달라질 것이며, 즉, 이는 측정 시스템의 한계가 된다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 실시할 때마다 표준 편차가 1 이상인 범위내 포함되어 있음을 의미하는 것일 수 있다. 별법으로, 본 조성물과 관련하여 "약"은 최대 ±20% 범위, 바람직하게는, 최대 ±10% 범위, 더욱 바람직하게는, 최대 ±5% 범위를 의미할 수 있다. 별법으로, 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여 특히 상기 용어는 값의 10배(an order of magnitude) 범위내, 바람직하게는, 값의 5배 범위내, 및 더욱 바람직하게는 값의 2배 범위내 포함되어 있음을 의미하는 것일 수 있다. 특정 값이 출원 및 특허청구범위에 기술되어 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"이라는 용어는 특정 값에 대해 허용되는 오차 범위내 포함되어 있음을 의미하는 것이다. 예를 들어, 기간, 예를 들어, 시간을 언급할 경우, 상기 값 (±20%)은 보다 잘 적용될 수 있다. 따라서, 6시간은 보통 6시간인 것 뿐만 아니라, 예를 들어, 4.8시간, 5.5시간, 6.5시간, 7.2시간일 수 있다.

"치료하다," "치료," 및 "치료하는"이라는 용어는 하기: 피험체에서 박테리아 감염의 증상들 중 하나 이상을 완화시키거나 경감시키고/거나; 피험체가 앓은 박테리아 감염의 소견의 강도 및/또는 지속 기간을 완화시키거나 경감시키고/거나; 발병 (즉, 감염의 임상적 소견 이전의 기간)을 중단시키거나, 지연시키고/거나; 박테리아 감염이 발생하거나 악화될 위험을 감소시키는 것 중 하나 이상을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "지역사회 획득 폐렴"이라는 용어는 "지역사회 획득 박테리아성 폐렴"이라는 용어와 등가이며, 이는 상호교환적으로 사용되어 왔다.

용량 또는 양에 적용되는 "치료학상 유효"라는 용어는 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여되었을 때 원하는 활성을 일으키기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 의미한다. "유효량"은 감염 또는 질환 치료를 위해 환자에게 투여되었을 때, 치료 효과를 발휘하는 데 충분한, 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료하고자 하는 감염, 질환, 또는 병증의 상태, 및 그의 중증도, 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태, 및 반응성에 따라 달라질 것이다.

실시예

하기 실시예는 단순히 본 발명을 예시하는 것이며, 본 개시내용의 해독시 본 발명에 포함되는 변형 및 등가물이 당업자에게는 자명해지는 바, 하기 실시예가 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예 1

전구약물인 세프타롤린 포사밀은 혈장 중에서 신속하게 생체활성 세프타롤린으로 전환된다. 매 12시간마다 600 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 및 다중으로 60분에 걸쳐 IV 주입하여 투여한 후의, 신장 기능이 정상인 성인에서의 세프타롤린의 평균 약동학적 파라미터에 관해 표 1에 요약되어 있다. 표준 편차는 괄호 안에 표시되어 있다. 약동학적 특징은 단일 및 다중 용량 투여에 있어 서로 유사하였다.

세프타롤린의 C_최대 및 AUC는 대략적으로, 50 내지 1,000 mg의 용량 범위 내에서의 용량 증가에 비례하여 증가하였다. 신장 기능이 정상인 대상체에서 최대 14일 동안 매 8 또는 12시간마다 600 mg의 세프타롤린 포사밀 또는 세프타롤린을 다중으로 IV 주입한 후 관찰한 바, 주목할 만한 세프타롤린 포사밀 또는 세프타롤린 축적은 없었다. 세프타롤린의 혈장 단백질에의 결합은 낮고 (대략 20%), 이는 농도가 증가함에 따라 단지 미세하게 감소하였다.

전구약물인 세프타롤린 포사밀은 생체활성인 세프타롤린으로 혈장 중에서 신속하게 전환되었고, 그러한 전환은 포스파타제 효소가 매개하는 것처럼 보였다. 이어서, 세프타롤린의 베타-락탐 환이 가수분해됨에 따라 미생물학상 불활성인 개환 대사산물 세프타롤린 M-1이 제조되었다. 건강한 대상체에서 600 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 IV 주입한 후, 세프타롤린 AUC에 대한 혈장 세프타롤린 M-1 AUC의 평균 혈장비는 대략 20-30%였다. 풀링된 인간 간 미세소체에서 세프타롤린 포사밀 및 세프타롤린에 대해 낮은 (<12%) 대사 전환이 관찰되었다. 본 연구는 CYP450 효소가 세프타롤린 포사밀 또는 세프타롤린을 유의적으로 대사시킬 가능성이 별로 없다는 것을 시사한다.

세프타롤린 및 그의 대사산물은 주로 신장에서 제거된다. 신장 기능이 정상인 건강한 성인에서 세프타롤린에 대한 평균 혈장 최종 제거 반감기는 대략 2.5시간이었다.

건강한 남성 성인에게 방사선 표지된 600 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 IV 투여한 후, 대략 87%의 방사능이 뇨에서 회수되었고, 6%는 대변에서 회수되었다. 대부분의 방사능 (~90%)은 48시간 이내에 회수되었다. 뇨 중에서 회수된 방사능 중 대략 64%는 세프타롤린으로 배출, 및 대략 2%는 세프타롤린-M-1로 배출되었다.

특별 집단

600 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 용량으로 정맥내 투여한 후, 경미하게 (50 mL/min < CrCl ≤ 80 mL/min) 또는 중간 정도로 (30 mL/min < CrCl ≤ 50 mL/min) 신장이 손상된 대상체의 세프타롤린에 대한 평균 AUC는, 신장 기능이 정상인 (CrCl > 80 mL/min) 건강한 대상체에서의 평균값과 비교하였을 때 각각 19% 및 52% 만큼 증가하였다. 400 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 용량으로 정맥내 투여한 후, 심각하게 (CrCl ≤ 30 mL/min) 신장이 손상된 대상체의 세프타롤린에 대한 평균 AUC는, 신장 기능이 정상인 건강한 대상체에서의 평균값과 비교하였을 때 115% 만큼 증가하였다.

혈액투석 (HD) 4시간 전 또는 그 후 1시간이 경과하였을 때, 말기 신장 질환 (ESRD)을 앓는 대상체에게 400 mg의 세프타롤린 포사밀을 단일 용량으로 투여하였다. HD 주입 이전 및 이후의 투여 후 평균 세프타롤린 AUC는 신장 기능이 정상인 건강한 대상체에서의 평균값과 비교하였을 때 각각 대략 89% 및 167% 만큼 증가하였다. 4시간 소요되는 HD 기간 후 투석물 중 세프타롤린에 대한 평균 회수량은 76.5 mg이거나, 평균 회수율은 투여 용량에 대해 상대적으로 21.6%였다.

건강한 노인 대상체 (≥ 65세 연령)에게 600 mg의 세프타롤린 포사밀을 정맥내 투여한 후, 세프타롤린의 평균 AUC는 건강한 젊은 성인 대상체 (18-45세 연령)에서의 값보다 약간 더 높았다 (~33%). 노인 대상체와 젊은 대상체 사이에 C_최대에 대한 유의적인 차이는 없었다. AUC에서의 차이는 노인 대상체의 신장 기능이 감소하였기 때문이며, 상기 차이가 임상적으로 유의적이라고 판단되지는 않았다.

신장 기능이 정상인 청소년기의 환자 (12세 내지 17세)에서 세프타롤린의 약동학적 성질을 평가하였다. 8 mg/kg 세프타롤린 포사밀 (또는 체중이 > 75 kg인 대상체의 경우, 600 mg)을 투여받은 청소년기의 대상체에서 관찰된 세프타롤린에 대한 평균 C_최대 값 및 평균 AUC 값은, 600 mg 용량으로 세프타롤린 포사밀을 투여받은 성인 대상체에서 관찰된 값보다 약 10% 및 23% 더 낮았다.

성별

건강한 대상체에서의 1상 연구에서, 비록 여성 대상체에서 AUC (6-15%) 및 C_최대 (17-22%)가 약간 더 높은 경향이 있긴 했지만, 남성과 여성 둘 사이의 세프타롤린에 대한 C_최대 및 AUC는 유사하였다. 1상, 2상 및 3상 임상적 연구로부터 얻은 집단 약동학적 성질 데이터에 관한 분석에서 성별에 기초한 임상적으로 의미있는 세프타롤린 노출의 증가는 확인되지 않았다. 성별에 기초한 용량 조절은 필요치 않다.

약물 상호작용

인간 간 미세소체에서의 시험관내 연구를 통해 세프타롤린 포사밀 및 세프타롤린, 둘 중 어느 것도 주요 시토크롬 P450 동종효소 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4를 억제시키지 못한다고 제안되었다. 인간 간세포에서의 시험관내 연구에서는 또한 세프타롤린 포사밀, 세프타롤린, 및 그의 불활성 개환 대사산물이 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 또는 CYP3A4/5의 유도제가 아니라는 것이 입증되었다. 그러므로, 세프타롤린 포사밀이 임상적으로 관련된 방식으로 상기 대사 경로에 의해 대사되는 약물의 제거를 억제시키거나 유도한다고 예상되지는 않았다.

시험 집단 PK 분석을 통해서는 공지된 저해제, 유도체, 및 시토크롬 P450계 기질인 약물을 동시 복용한 cSSSI 또는 CABP 환자에서 세프타롤린 노출의 어떤 임상적으로 관련된 증가 (C_최대 및 AUC)도 확인되지 않았다. 따라서, 본 실시예를 통해 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 및 cSSSI를 비롯한 박테리아 감염을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

실시예 2

매 12시간마다 1시간에 걸쳐 정맥내로 투여된 600 mg의 세프타롤린 포사밀을 반코마이신 + 아즈트레오남 [매 12시간마다 1시간에 걸쳐 정맥내로 1 g 반코마이신을 투여한 후, 1시간에 걸쳐 정맥내로 1 g 아즈트레오남을 투여]과 비교하는 것을 포함하는, 2개의 무작위 다중 센터 다국적 이중 맹검 연구에 임상적으로 확인된 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI)을 앓는 총 1,396명의 성인이 등록하였다. cSSSI (심부/확산성 연조직염, 큰 농양, 상처 감염 [수술 또는 외상], 감염성 곤충에 의해 물림, 화상 또는 궤양, 당뇨병 또는 말초 혈관 질환을 앓는 환자의 하지 감염)를 앓는 환자가 본 연구에 등록하였다. 치료 지속 기간은 5 내지 14일이었다. 경구 요법으로 바꾸지 않도록 하였다. 수정된 치료 의도 (MITT: modified intent to treat) 집단은 그의 임의 추출된 치료군에 따라 연구 약물을 임의의 양으로 투여받은 모든 환자를 포함하였다. 임상적으로 평가가능한 (CE) 집단은 프로토콜을 충실히 지키는 것으로 입증된 MITT 집단 중의 환자들을 포함하였다.

1차 효능 종점은 공동 1차 CE 및 MITT 집단에서의 치유 시험 (TOC) 방문시 나타나는 임상 반응이었다 (표 2). 세프타롤린이 반코마이신 + 아즈트레오남에 비해 비열등성이었다. 하위군 분석에서 (CE 집단), 세프타롤린 군과 반코마이신 + 아즈트레오남 군 사이의 비교를 통한 임상적 치유율은 연령, 성별, 인종, 민족, 또는 체중에 영향을 받지 않았다. 미생물학상 평가가능한 (ME) 집단에서의 병원체에 의한 TOC에서의 임상적 치유율은 하기 표 3에 제시되어 있다.

실시예 3

세프타롤린 포사밀 (매 12h마다 1시간에 걸쳐 정맥내로 600 mg씩 투여되는 세프타롤린 포사밀)을 세프트리악손 (매 24h마다 0.5시간에 걸쳐 정맥내로 1 g씩 투여되는 세프트리악손)과 비교하는 것을 포함하는, 2개의 무작위 다중 센터 다국적 이중 맹검 연구 (연구 1 및 연구 2)에 지역사회 획득 박테리아성 폐렴 (CABP) 진단을 받은 총 1,240명의 성인이 등록하였다. CABP 연구 1의 양 치료군들 모두에서, 연구 1일째 출발시 애주번트 요법으로서 2개 용량의 경구용 클라리트로마가신 (500 mg q12h)을 투여하였다. CABP 연구 2에서는 어떤 보조 마크롤리드 요법도 사용하지 않았다. 입원 및 IV 요법을 필요로 하며, CABP와 일치하는 단순흉부 방사선촬영에서 신생 또는 진행성 폐 침윤물(들) 및 임상적 징후 및 증상을 가진 환자가 본 연구에 등록하였다. 치료 지속 기간은 5 내지 7일이었다. 경구 요법으로 바꾸지 않도록 하였다. 수정된 치료 의도의 효능을 가진 (MITTE) 집단은 그의 임의 추출된 치료군에 따라 연구 약물을 임의의 양으로 투여받고, PORT (폐렴 결과 연구 팀(Pneumonia Outcomes Research Team)) 위험 분류 III 또는 IV에 속하는 모든 환자를 포함하였다. 임상적으로 평가가능한 (CE) 집단은 프로토콜을 충실히 지키는 것으로 입증된 MITTE 집단 중의 환자들을 포함하였다.

1차 효능 종점은 공동 1차 CE 및 MITTE 집단에서의 치유 시험 (TOC) 방문시 나타나는 임상 반응이었다 (표 4). 하위군 분석에서 (CE 집단), 세프타롤린 군과 세프트리악손 군 사이의 비교를 통한 임상적 치유율은 연령, 성별, 인종, 민족, 또는 체중에 영향을 받지 않았다. 미생물학상 평가가능한 (ME) 집단에서의 병원체에 의한 TOC에서의 임상적 치유율은 하기 표 5에 제시되어 있다.

실시예 4

지역사회 획득 폐렴 (CAP)을 앓는 성인 대상체 치료에서 세프타롤린의 안전성 및 효능을 세프트리악손과 비교 평가하기 위해 3상의 무작위 다중 센터 이중 맹검 비교 연구를 수행하였다.

본 연구의 1차 목표는 CAP를 앓는 성인 대상체 중 임상적으로 평가가능한 (CE) 집단 및 수정된 치료 의도의 효능을 가진 (MITTE) 집단에서 치유 시험 (TOC)시 세프트리악손에 대한 임상적 치유율과 세프타롤린에 대한 임상적 치유율을 비교하였을 때, 세프타롤린에 대한 임상적 치유율이 비열등성임을 확인하기 위한 것이었다. 본 연구의 2차 목표는 하기: 요법 종결 (EOT)시 임상적 반응; TOC시 미생물학상 바람직한 결과의 비율; TOC시 전반적인 (임상적으로 및 방사선촬영상) 성공률; TOC시 병원체에 의한 임상적으로 및 미생물학상 반응; 후기의 후속 조치 (LFU)시 임상적 재발; LFU시 미생물학상 재감염/재발; 및 안전성을 평가하기 위한 것이었다.

세프타롤린에 대해 317명의 대상체를 임의 추출하고, 세프트리악손에 대해 310명의 대상체를 임의 추출하였다 (치료 의도 [ITT] 집단). 315명의 대상체가 세프타롤린에 대한, 및 307명의 대상체가 세프트리악손에 대한 수정된 치료 의도 (MITT) 또는 안전성 집단에 포함되었다.

하기 집단을 효능에 대해 분석하였다:

수정된 치료 의도의 효능을 가진 (MITTE) 집단: 289명 (세프타롤린) 및 273명 (세프트리악손);

임상적으로 평가가능한 (CE) 집단: 235명 (세프타롤린) 및 215명 (세프트리악손);

미생물학상 수정된 치료 의도 (mMITT) 집단: 99명 (세프타롤린) 및 102명 (세프트리악손);

미생물학상 수정된 치료 의도의 효능을 가진 (mMITTE) 집단: 90명 (세프타롤린) 및 88 (세프트리악손); 및

미생물학상 평가가능한 (ME) 집단: 85명 (세프타롤린) 및 76명 (세프트리악손).

포함 기준은 하기와 같았다:

1. 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성이었다.

2. 대상체는 하기 기준을 충족시키는 지역사회 획득 폐렴을 앓는 대상체였다:

I. 방사선촬영법에 의해 확인된 폐렴 (박테리아성 폐렴과 일치하는 단순흉부 방사선사진 [CXR] 또는 단순흉부 컴퓨터 단층촬영법 [CT] 스캔 상의 신생 또는 진행성 폐 침윤물(들));

II. 하기의 하기도 감염과 일치하는 임상적 징후 또는 증상들 중 3가지 이상을 가진 급성 질병 (지속 기간 ≤7일): 신생 기침 또는 기침 증가; 화농성 객담 또는 객담의 특징 변화; 폐렴과 일치하는 청진법에 의한 소견 (예를 들어, 수포음, 양명성음, 경화 소견); 호흡곤란, 빈호흡, 또는 저산소혈증 (O2 포화도 < 90% (실내 공기) 또는 pO2 < 60 mmHg); 구강 체온 측정시 38℃ 초과 (직장 또는 고막 측정시 > 38.5℃) 또는 저체온 (< 35℃); 백혈구 (WBC) 계수 10,000개의 세포/㎣ 초과 또는 4,500개의 세포/㎣ 미만; 및 WBC 계수와는 상관없는 미성숙 중성구 (간상 중성구) 15% 초과; 및

III. 70 < PORT 점수 ≤ 130 (즉, PORT 위험 부류 III 또는 IV).

3. 대상체는 진료 표준에 의해 1차 입원, 또는 응급실 또는 긴급 치료 장소에서의 치료를 필요로 하였다.

4. 대상체의 감염은 IV 항미생물제를 사용한 1차 치료를 필요로 하였다.

5. 본 연구에 참여하는 동안 고도로 효과적인 산아 제한 방법 (즉, 콘돔 + 살정제, 복합 경구용 피임제, 임플란트, 주사제, 자궁내 내재형 장치, 금욕, 또는 정관 절제 수술을 한 파트너)에 동의하고 그에 따른 가임 여성 대상체, 및 폐경 후 경과 시간이 2년 미만인 여성 대상체.

6. 대상체는 사전 동의서를 제출하고, 모든 연구 절차를 기꺼이 따를 것이며, 그러한 능력이 있음을 입증하였다.

하기와 같은 배제 기준을 사용하였다:

1. PORT 점수 ≤ 70 (PORT 위험 부류 I 또는 II), PORT 점수 > 130 (PORT 위험 부류 V), 또는 중환자실 입원 허가를 요구하는 경우.

2. 경구용 항미생물제를 사용하는 외래 환자 요법에 적합한 CAP인 경우.

3. 지역사회 획득 박테리아성 병원체 이외의 다른 공급원에 기인한, 확인이 되거나 그로 의심되는 기도 감염 (예를 들어, 인공호흡기 관련 폐렴; 병원 획득 폐렴; 가시/육안적 흡인성 폐렴; 바이러스, 진균, 또는 미코박테리아에 의한 의심되는 폐 감염)인 경우.

4. 폐 침윤물의 원인이 비감염성 (예를 들어, 폐색전증, 흡입으로부터의 화학물질에 의한 폐렴, 과민증 폐렴, 울혈성 심부전)인 것인 경우.

5. 농흉 (비화농성 부폐렴 삼출액 포함하지 않음)인 경우.

6. 세프트리악손에 대해 내성인 것으로 알려져 있는 병원체를 가지거나, 세프트리악손-내성인 "전형적인" 박테리아성 병원체 (예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 메티실린-내성인 스타필로코쿠스 아우레우스 [MRSA])일 수 있는 가능성이 높다는 것을 제안한 역학적 또는 임상적 정황을 가진, 미생물학상 확인된 감염인 경우. 잠재적인 MRSA 감염에 관한 역학적 단서로는 요양원 또는 노인 원호 생활 시설에 거주, 진행성 국소 MRSA 감염 발생의 존재, MRSA에 의한 공지의 피부 콜로니 형성, MRSA에 기인한 최근의 피부 또는 피부 구조 감염, 정맥내 약물 사용, 및 수반성 인플루엔자를 포함하였다. 객담 상의 클러스터 중 그람-양성 구균을 우세하게 포함하는, MRSA 감염에 대한 위험 인자를 가진 대상체인 경우. 그람 염색은 배제시키고자 하였다.

7. 역학적 정황에 기초하여 비정형 유기체 (M. 뉴모니아에(M. pneumoniae), C. 뉴모니아에(C. pneumoniae), 레지오넬라 종(Legionella spp .))에 의한 감염이 확인되거나, 그로 의심되는 경우, 또는 기준선에서의 뇨 항원 검사에 의해서 레지오넬라 뉴모필라(Legionella 뉴모필라)에 의한 감염이 확인된 경우.

8. 임의 추출하기 전 96시간 이내에 CAP에 대한 항미생물제를 사용한 사전 치료를 받은 경우.

하기와 같은 예외도 적용시켰다: 대상체가 하기 조건들을 충족시켰다면, 비록 사전에 항미생물제 요법을 받은 경우라도 자격이 있을 수 있었다: CAP를 위한 경구용 또는 정맥내용 단기 작용성 항생제를 단일 투약받은 경우, 또는 하기: 사전의 전신 항미생물제 요법의 48시간 이상 후 치료 실패라는 명백한 임상적 증거 (징후 및 증상 악화)가 있고, 사전의 전신 항미생물제 요법에 대해 내성인 유기체가 단리된 것인, 둘 모두인 경우.

9. 상기의 CAP 에피소드에 대한 요법으로써 세프트리악손 (다른 3세대 세팔로스포린)이 실패한 경우, 또는 상기의 CAP 에피소드와 관련이 있고, 시험관내에서 세프트리악손에 대해 내성을 띠는 유기체가 사전에 단리된 경우.

10. 임의의 β-람탐 항미생물제에 대한 임의의 과민증 또는 알레르기 반응의 병력인 있는 경우.

11. 간질 또는 발작 장애에 대한 과거 또는 현재의 병력이 있는 경우. 예외: 문서상 소아기 열 발작으로 입증된 경우.

12. 임의의 이유에서 동시에 항미생물제 또는 전신용 항진균제 요법을 필요로 하는 경우. 예외: 국소용 항진균제 또는 항미생물제 요법인 경우, 질 칸디다증 치료를 위해 임의의 항진균제를 경구적으로 단일 투약한 경우.

13. 신생물성 폐 질환, 낭성 섬유증, 계속적으로 치명적인 질환, 폐 분비물의 제거를 방해하는 만성 신경계 장애, 또는 기대 수명이 3개월 이하인 경우.

14. 연구 약물 요법 개시 이전 3일 이내에 프로베네시드를 투여받은 경우, 또는 프로베네시드를 사용한 동시 요법을 필요로 하는 경우.

15. 동시에 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 감염 또는 병증인 경우. 예외: 코르티코스테로이드 투약 등가량이 1일당 40 mg 미만의 프로베네시드인 경우.

16. 코크로프트-골트 공식에 의해 추정되는 바, 신장 기능이 중증으로 손상된 경우 (CrCl ≤ 30 mL/min).

17. 하기: 공지의 급성 바이러스성 간염; 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제 (AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상치 상한의 10배를 초과하거나, 전체 빌리루빈이 정상치 상한의 3배를 초과하는 경우; 말기 간 질환, 예를 들어, 복수 또는 간성 뇌병증의 소견; 500개 중성구/㎣ 미만으로 정의되는, 현재 진행 중이거나 또는 예상되는 중성구 감소증; 혈소판 계수가 60,000개의 세포/㎣ 미만인 저혈소판증; 인간 면역결핍 바이러스에 의한 공지된 감염이고, 최근 측정에서 CD4 계수가 200개의 세포/㎣ 이하이거나 또는 현재 진행 중인 또 다른 후천성 면역결핍증 및 증후군을 정의하는 질병으로 진단받은 것에 의해 확인되는, 유의적인 간성, 혈액학적, 또는 면역학적 질환에 대한 증거가 존재하는 경우.

18. 호흡 부전, 급성 심부전, 쇼크, 급성 관상 증후군, 불안정 부정맥, 응급성 고혈압증, 급성 간부전, 활성 위장관 출혈, 심한 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병 케톤산증), 또는 급성 뇌혈관 이벤트를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 현재 진행 중이거나 임박성의, 즉각적으로 생명을 위협하는 질환에 대한 증거가 존재하는 경우.

19. 24시간 의학적 관리를 제공하는 요양원 또는 노인 원호 생활 시설에 거주 (통원 치료를 받은 노인을 위한 장기간 생활 시설은 포함하지 않음)하거나, 증상 (즉, 건강 관리 관련 폐렴)이 발병되기 전 14일 이내에 입원한 경우.

20. 임산부 또는 수유 여성.

21. 본 연구로 임의 추출되기 전 30일 이내에 시험용 제제 또는 장치 투여를 포함하는 임의의 연구에 참여하였거나, 이전에 현 연구에 참여한 경우.

22. 이전에 세프타롤린 연구에 참여한 경우.

23. 연구에 특화된 절차 및 제한을 지킬 수 없거나, 그를 꺼리는 경우.

24. 연구원의 의견에 따라 대상체의 안전 또는 데이터의 품질을 손상시킬 가능성이 있는 임의의 병증이 있는 경우.

연구 약물: 세프타롤린 포사밀 300 mg을 매 12시간마다 (q12h) 30분에 걸쳐 2회 연속하여 정맥내 (IV) 주입하여 투여하였다. 맹검 유지를 위해 60분 동안 주입되는 600 mg 용량의 세프타롤린 포사밀을 2개의 주입량으로 분할하였다. 코크로프트-골트 공식에 의해 추정된 바, 신장 손상이 중간 정도 (30 ml/min < CrCl ≤ 50 ml/min)인 대상체를 위해, 공개되어 알고 있는(unblinded) 약학 스텝 또는 공개되어 알고 있는 연구 스텝은 세프타롤린 포사밀의 용량을 2회 연속 주입되는 200 mg의 주입량으로 조절할 수 있었고, 신장 기능이 개선되었을 때 (CrCl > 50 mL/min), 용량을 2개의 300 mg 주입량으로 재조절할 수 있다. 치료 지속 기간은 5 내지 7일이었다.

참조 약물: 매 24시간마다 (q24h) 세프트리악손 1 g을 30분에 걸쳐 IV 주입하여 투여한 후, 30분에 걸쳐 염수 플라세보를 IV 투입하여 투여하였다. 각 세프트리악손 및 염수 플라세보의 투약 후 12시간째 (즉, 세프트리악손 투약 사이), 대상체는 2회 연속하여 염수 플라세보를 투여받았는데, 맹검 유지를 위해 각각은 매 24시간마다 30분에 걸쳐 주입되었다.

하기 평가 기준을 사용하였다: 1차 효능 결과 척도는 CE 및 MITTE 집단에서 치유 시험 (TOC)시 대상체 1인당 임상적 치유율이었다. 대상체에서 기준선에서의 감염의 모든 징후 및 증상이 전체적으로 해소되었거나, 또는 감염이 개선됨으로써 더 이상 추가의 항미생물제 요법은 필요하지 않을 경우, TOC시에 대상체는 임상적으로 치유된 것으로 간주되었다.

2차 효능 결과 척도는 하기와 같았다:

MITTE 및 CE 집단에서 EOT시 대상체 1인당 임상적 치유율;

mMITT, mMITTE, 및 ME 집단에서 TOC시 대상체 1인당 미생물학상 바람직한 결과 (박멸 또는 추정 박멸)의 비율;

MITTE 및 CE 집단에서 TOC시 전반적인 (복합형의 임상적으로 및 방사선촬영상) 성공률;

mMITTE 및 ME 집단에서 TOC시 병원체 1개당 임상적 치유율 및 바람직한 미생물학상 결과의 비율;

TOC시에 임상적으로 치유된 CE 및 MITTE 집단 중 대상체의 부분 집단에서 LFU시 대상체 1인당 재발률; 및

TOC시에 바람직한 임상적 또는 미생물학상 결과 (박멸 또는 추정 박멸)를 가진 mMITTE 및 ME 집단 중 대상체의 부분 집단에서 LFU시 대상체 1인당 재감염률 또는 재발률.

연구 약물을 임의의 양으로 투여받은 모든 대상체가 안전성 분석에 포함되어 있다. 안전성 척도로는 TOC시까지의 유해 사례 (AE) 및 LFU 내내 심각한 유해 사례 (SAE)에 대한 모니터링; 전체 연구 시간 내내 사전에 명시된 회수만큼 생명 징후, 신체 검사, 심전도 (ECG), 및 임상적 실험실에서 소견 (임상적 화학법, 혈액학적 방법, 또는 뇨분석)을 기록하는 것을 포함하였다.

연구 3일째 세프타롤린 또는 세프트리악손으로 치료받은 대략 120명 내지 140명의 대상체로부터 약동학적 (PK) 샘플을 수득하기 위해 노력하였다. 맹검 유지를 위해 세프타롤린 군 및 세프트리악손 군 모두에 대한 PK 샘플을 수집하였지만, 공개되어 알고 있는 중앙 생분석 실험실에 의해 (확인 분석법을 사용하여) 오직 세프타롤린 군 중의 대상체로부터 얻은 PK 샘플만을 분석하였다.

본 연구의 1차 목표는 CAP를 앓는 성인 대상체 중 CE 및 MITTE 집단에서 TOC 시 세프트리악손에 대한 임상적 치유율과 세프타롤린에 대한 임상적 치유율을 비교하였을 때, 세프타롤린에 대한 임상적 치유율이 비열등성임을 확인하기 위한 것이었다.

7개의 연구 집단이 있었는데, 그 중 6개 집단을 통계학적으로 분석하였다.

1. 치료 의도 (ITT) 집단은 모든 임의 추출된 대상체를 포함하였고, 분석하지 않았다.

2. MITT 집단은 연구 약물을 임의의 양으로 투여받은 모든 임의 추출된 대상체를 포함하였다.

3. MITTE 집단은 PORT 위험 부류 III 또는 IV인 MITT 집단에 있는 모든 대상체로 구성되었다.

4. mMITT 집단은 CAP에 대한 최소 질환 기준을 충족하고, 적절한 미생물학상 시료 (예를 들어, 혈액, 객담, 흉수)로부터 확인된 CAP 병원체와 일치하는 전형적인 박테리아성 유기체를 1종 이상 가지는 MITT 집단 중의 모든 대상체로 구성되었다. 감염에 대한 단일의 원인적 병원체로서 미코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae) 또는 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae)를 포함하는 대상체, 및 L. 뉴모필라(L. pneumophila) 감염을 앓는 대상체 모두를 mMITT 집단으로부터 제외시켰다.

5. mMITTE 집단은 mMITT 집단 중 대상체로 구성되었지만, PORT 위험 부류 II의 대상체는 제외시켰다.

6. CE 집단은 모든 평가 기준을 충족시키고, CAP와 관련된 충분한 정보가 대상체 결과를 측정하는 데 이용가능한 대상체 (즉, 대상체는 불확실한 결과를 가지지 않는다)인 MITTE 집단 중의 모든 대상체로 구성되었다.

7. ME 집단은 CE 및 mMITTE 집단의 부분 집단이며, 이는 또한 적절한 미생물학상 시료로부터 단리된 "전형적인" 박테리아성 병원체를 1종 이상 가지는 CE 집단 중의 각 대상체를 포함하였다.

PORT 위험 부류 III 또는 IV를 앓는 대상체에 대하여 세프타롤린 군과 세프트리악손 군 사이의 1차 결과 척도 (임상적 치유율)에서 관찰된 차이에 관한 양측 95% 신뢰 구간 (CI)을 계산하였다. 95% CI의 하한값이 -10%보다 높다면, 이는 비열등성인 것으로 결론지었다.

세프트리악손 군 중 90%의 CE 집단 및 세프타롤린 군 중 90%의 CE 집단에서의 임상적 치유율에 대한 점 추정값, 10%의 비열등성 한계, 90% 및 25%의 평가불능률의 영향력, 및 PORT 위험 부류 II에 약 76명의 대상체가 등록되었다는 것을 가정할 때, 총 샘플 크기는 626명의 대상체로 이루어지는 것을 필요로 하였다 (각 치료군당 313명의 대상체).

PORT 위험 부류 III 및 IV의 대상체에 대하여 세프타롤린 군과 세프트리악손 군 사이의 결과의 비율에서 관찰된 차이에 관한 양측 95% 신뢰 구간 (CI)을 계산하여 2차 효능 결과를 분석하였다.

인구 통계: MITTE 집단 중, 남성 (62%), 비히스패닉계 (84%), 백인 (96%), 평균 연령이 대략 61세인 대상체가 우세하게 존재하였다. 대부분의 대상체는 PORT 점수 III을 가졌다 (세프타롤린 군 중 59%, 세프트리악손 군 중 63%). 임의의 관련된 의학적 병력이 있는 대상체수는 세프타롤린 군 중 51%, 및 세프트리악손 군 중 44%였다. 가장 일반적인 관련된 의학적 병력은 구조적 폐 질환이었다 (세프타롤린 군 중 33%, 및 세프트리악손 군 중 32%).

호흡기 및 혈액 배양물, 또는 뇨 항원 검사로부터 확인된 병원체 유기체와 관련하여 치료군은 균형을 잘 이루었다. 가장 일반적인 병원체는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 스타필로코쿠스 아우레우스였다. 가장 일반적인 그람-음성 병원체는 헤모필루스 인플루엔자에, H. 파라인플루엔자에, 및 클레브시엘라 뉴모니아에였다. 세균혈증의 발병률은 두 치료군들 간에 유사하였다 (5.2% 세프타롤린; 4.0% 세프트리악손).

CE 집단에서의 인구 통계 및 기준선 특징은 MITTE 집단에서의 것과 유사하였다.

표 7에 제공된 데이터를 통해 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

표 8에 제공된 데이터를 통해 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

세프타롤린 치료군 중 높은 비율의 대상체가 치료 시작 후 나타난 유해 사례 (TEAE)를 가지는 것으로 보고되었지만 (53.7% 세프타롤린; 47.2% 세프트리악손), 두 치료군들에서 유사한 비율의 대상체가 임의의 연구 약물 관련 TEAE를 가지는 것으로 보고되었다 (12.4% 세프타롤린; 13.7% 세프트리악손). TEAE가 대상체에서 발생한 경우, 이는 연구 약물 투여를 조기 중단시켰는 바 (0.6% 세프타롤린; 1.3% 세프트리악손), 두 치료군들에서 임의의 SAE가 대상체에서 발생한 발생률 또한 유사하였다 (13.0% 세프타롤린; 12.7% 세프트리악손). 두 처리암들 간의 사망 발생률은 유사하였다 (2.9% 세프타롤린; 2.0% 세프트리악손). 양 치료군들에서 가장 일반적인 TEAE (대상체 중 2% 이상에서 발생)는 하기에 제시되어 있다. 보고된 유해 사례 발생률 ≥ 2% (임의의 치료군: 안전성 집단내 대상체 중).

두 치료군에서의 발생률이 2% 이상 만큼 차이가 나는 TEAE는 없었다. 양 치료군 중 1.0% 이상의 대상체에서 발생하는 연구-약물-관련 TEAE는 설사 (1.9% 세프타롤린; 2.0% 세프트리악손), 구역 (0.6% 세프타롤린; 1.6% 세프트리악손), 혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가 (1.3% 세프타롤린; 0.7% 세프트리악손), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가 (0.3% 세프타롤린; 1.0% 세프트리악손), 두통 (0.6% 세프타롤린; 1.0% 세프트리악손) 및 정맥염 (2.9% 세프타롤린; 1.6% 세프트리악손)이었다.

단지 경미한 것에 불과한 TEAE (28.9% 세프타롤린; 19.9% 세프트리악손)는 세프타롤린 치료군에서 더 빈번하게 발생하였다. 단지 중간 정도 (18.4% 세프타롤린; 19.9% 세프트리악손) 또는 중증인 TEAE는 두 치료군들 모두 유사한 비율의 대상체가 경험하였다 (6.3% 세프타롤린; 7.5% 세프트리악손).

2명의 대상체 (세프타롤린에서 군에서 1명, 세프트리악손 군에서 1명)는 연구 약물과 가능하게는 관련이 있거나, 또는 아마도 관련이 있는 것으로 간주되는 SAE를 가졌다 (세프타롤린 군의 대상체의 경우 경련; 세프트리악손 군의 대상체의 경우 간 효소 증가).

기준선 후 직접 쿰스(Direct Coombs) 혈청전환의 발생률은 세프트리악손 군 (3.8%)에서보다는 세프타롤린 군 (8.1%)에서 더 높은 것으로 관찰되었다. 양 군에서 용혈 빈혈에 대한 어떤 증거도 확인되지 않았다.

두 치료군에서 요법시에 관찰된 혈액학적 성질 및 임상의 화학적 파라미터의 변화는 작고, 유사하였고, 실험실과 관련된 추세 또는 안전성에 관한 어떤 우려도 관찰되지 않았다. 가능성 있게 임상적으로 유의적인 (PCS) 실험실 값에 대한 리뷰를 통해 전반적인 발생률은 낮고, 치료군들 간에는 어떤 의미 있는 차이도 없는 것으로 나타났다.

따라서, 본 실시예를 통해 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 폐렴 및 cSSSI를 비롯한 박테리아 감염을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

실시예 5

지역사회 획득 폐렴 (CAP)을 앓는 성인 대상체 치료에서 보조 클라리트로마가신과 함께, 세프타롤린의 안전성 및 효능을 세프트리악손과의 비교 평가하기 위해 3상의 무작위 다중 센터 이중 맹검 비교 연구를 수행하였다.

치료 의도 집단 (ITT)은 세프타롤린에 대해 305명의 대상체 및 세프트리악손에 대해 309명의 대상체를 포함한 반면, 수정된 치료 의도 (MITT) 또는 안전성 집단은 세프타롤린에 대해 299명의 대상체 및 세프트리악손에 대해 307명의 대상체를 포함하였다.

하기 집단을 효능에 대해 분석하였다:

1. MITTE 집단; 291명 (세프타롤린) 및 300명 (세프트리악손).

2. CE 집단; 224명 (세프타롤린) 및 234명 (세프트리악손).

3. 미생물학상 수정된 치료 의도 (mMITT) 집단; 75명 (세프타롤린) 및 82명 (세프트리악손).

4. 미생물학상 수정된 치료 의도의 효능을 가진 (mMITTE) 집단: 75명 (세프타롤린) 및 80명 (세프트리악손).

5. 미생물학상 평가가능한 (ME) 집단: 69명 (세프타롤린) 및 71명 (세프트리악손).

포함 기준은 하기와 같았다:

1. 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성이었다.

I. 방사선촬영법에 의해 확인된 폐렴 (박테리아성 폐렴과 일치하는 단순흉부 방사선사진 [CXR] 또는 단순흉부 컴퓨터 단층촬영법 [CT] 스캔 상의 신생 또는 진행성 폐 침윤물(들)); 및

II. 하기의 하기도 감염과 일치하는 임상적 징후 또는 증상들 중 3가지 이상을 가진 급성 질병 (지속 기간 ≤7일): 신생 기침 또는 기침 증가; 화농성 객담 또는 객담의 특징 변화; 폐렴과 일치하는 청진법에 의한 소견 (예를 들어, 수포음, 양명성음, 경화 소견); 호흡곤란, 빈호흡, 또는 저산소혈증 (02 포화도 < 90% (실내 공기) 또는 p02 < 60 mmHg); 구강 체온 측정시 38℃ 초과 (직장 또는 고막 측정시 > 38.5℃) 또는 저체온 (< 35℃); 백혈구 (WBC) 계수 10,000개의 세포/㎣ 초과 또는 4,500개의 세포/㎣ 미만; 및 WBC 계수와는 상관없는 미성숙 중성구 (간상 중성구) 15% 초과; 및

III. 70 < PORT 점수 ≤ 130 (즉, PORT 위험 부류 III 또는 IV).

하기와 같은 배제 기준을 사용하였다:

4. 폐 침윤물의 원인이 비감염성(예를 들어, 폐색전증, 흡입으로부터의 화학물질에 의한 폐렴, 과민증 폐렴, 울혈성 심부전)인 것인 경우.

5. 농흉 (비화농성 부폐렴 삼출액 포함하지 않음)인 경우.

6. 세프트리악손에 대해 내성인 것으로 알려져 있는 병원체를 가지거나, 세프트리악손-내성인 "전형적인" 박테리아성 병원체 (예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사, 메티실린-내성인 스타필로코쿠스 아우레우스 [MRSA])일 수 있는 가능성이 높다는 것을 제안한 역학적 또는 임상적 정황을 가진, 미생물학상 확인된 감염인 경우. 잠재적인 MRSA 감염에 관한 역학적 단서로는 요양원 또는 노인 원호 생활 시설에 거주, 진행성 국소 MRSA 감염 발생의 존재, MRSA에 의한 공지의 피부 콜로니 형성, MRSA에 기인한 최근의 피부 또는 피부 구조 감염, 정맥내 약물 사용, 및 수반성 인플루엔자를 포함하였다. 객담 상의 클러스터 중 그람-양성 구균을 우세하게 포함하는, MRSA 감염에 대한 위험 인자를 가진 대상체인 경우. 그람 염색은 배제시키고자 하였다.

7. 역학적 정황에 기초하여 비정형 유기체 (M. 뉴모니아에, C. 뉴모니아에, 레지오넬라 종)에 의한 감염이 확인되거나, 그로 의심되는 경우, 또는 기준선에서의 뇨 항원 검사에 의해서 레지오넬라 뉴모필라에 의한 감염이 확인된 경우.

예외: 대상체가 하기 조건들을 충족시켰다면, 비록 사전에 항미생물제 요법을 받은 경우라도 자격이 있을 수 있었다: CAP를 위한 경구용 또는 정맥내용 단기 작용성 항생제를 단일 투약받은 경우, 또는 하기: 사전의 전신 항미생물제 요법의 48시간 이상 후 치료 실패라는 명백한 임상적 증거 (징후 및 증상 악화)가 있고, 사전의 전신 항미생물제 요법에 대해 내성인 유기체가 단리된 것인, 둘 모두인 경우.

11. 클라리트로마가신 또는 임의의 마크롤리드/케톨리드에 대한 임의의 과민증 또는 알레르기 반응의 병력인 있는 경우.

12. 경구용 클라리트로마가신을 복용할 수 없는 경우.

13. 클라리트로마가신과는 사용이 금지되는 약물-약물 상호작용을 보이는 것으로 알려져 있거나; 또는 클라리트로마가신 사용에 대해 사용 금지 표지가 된 임의의 약물과 동시에 수행되는 요법을 필요로 하는 경우.

14. 간질 또는 발작 장애에 대한 과거 또는 현재의 병력이 있는 경우. 예외: 문서상 소아기 열 발작으로 입증된 경우.

15. 임의의 이유에서 동시에 항미생물제 또는 전신용 항진균제 요법을 필요로 하는 경우. 예외: 국소용 항진균제 또는 항미생물제 요법인 경우, 질 칸디다증 치료를 위해 임의의 항진균제를 경구적으로 단일 투약한 경우.

16. 신생물성 폐 질환, 낭성 섬유증, 계속적으로 치명적인 질환, 폐 분비물의 제거를 방해하는 만성 신경계 장애, 또는 기대 수명이 3개월 이하인 경우.

17. 연구 약물 요법 개시 이전 3일 이내에 프로베네시드를 투여받은 경우, 또는 프로베네시드를 사용한 동시 요법을 필요로 하는 경우.

18. 동시에 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 감염 또는 병증인 경우. 예외: 코르티코스테로이드 투약 등가량이 1일당 40 mg 미만의 프로베네시드인 경우.

19. 코크로프트-골트 공식에 의해 추정되는 바, 신장 기능이 중증으로 손상된 경우 (CrCl ≤ 30 mL/min).

20. 하기: 공지의 급성 바이러스성 간염; 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제 (AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준이 정상치 상한의 10배를 초과하거나, 전체 빌리루빈이 정상치 상한의 3배를 초과하는 경우; 말기 간 질환, 예를 들어, 복수 또는 간성 뇌병증의 소견; 500개 중성구/㎣ 미만으로 정의되는, 현재 진행 중이거나 또는 예상되는 중성구 감소증; 혈소판 계수가 60,000개의 세포/㎣ 미만인 저혈소판증; 인간 면역결핍 바이러스에 의한 공지된 감염이고, 최근 측정에서 CD4 계수가 200개의 세포/㎣ 이하이거나 또는 현재 진행 중인 또 다른 후천성 면역결핍증 및 증후군을 정의하는 질병으로 진단받은 것에 의해 확인되는, 유의적인 간성, 혈액학적, 또는 면역학적 질환에 대한 증거가 존재하는 경우.

21. 호흡 부전, 급성 심부전, 쇼크, 급성 관상 증후군, 불안정 부정맥, 응급성 고혈압증, 급성 간부전, 활성 위장관 출혈, 심한 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병 케톤산증), 또는 급성 뇌혈관 이벤트를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 현재 진행 중이거나 임박성의, 즉각적으로 생명을 위협하는 질환에 대한 증거가 존재하는 경우.

22. 24시간 의학적 관리를 제공하는 요양원 또는 노인 원호 생활 시설에 거주 (통원 치료를 받은 노인을 위한 장기간 생활 시설은 포함하지 않음)하거나, 증상 (즉, 건강 관리 관련 폐렴)이 발병되기 전 14일 이내에 입원한 경우.

23. 임산부 또는 수유 여성.

24. 본 연구로 임의 추출되기 전 30일 이내에 시험용 제제 또는 장치 투여를 포함하는 임의의 연구에 참여하였거나, 이전에 현 연구에 참여한 경우.

25. 이전에 세프타롤린 연구에 참여한 경우.

26. 연구에 특화된 절차 및 제한을 지킬 수 없거나, 그를 꺼리는 경우.

27. 연구원의 의견에 따라 대상체의 안전 또는 데이터의 품질을 손상시킬 가능성이 있는 임의의 병증이 있는 경우.

연구 약물: 세프타롤린 포사밀 300 mg을 매 12시간마다 (q12h) 30분에 걸쳐 2회 연속하여 정맥내 (IV) 주입하여 투여하였다. 맹검 유지를 위해 60분 동안 주입되는 600 mg 용량의 세프타롤린 포사밀을 2개의 주입량으로 분할하였다. 코크로프트-골트 공식에 의해 추정된 바, 신장 손상이 중간 정도 (30 ml/min < CrCl ≤ 50 ml/min)인 대상체를 위해, 공개되어 알고 있는 약학 스텝 또는 공개되어 알고 있는 연구 스텝은 세프타롤린 포사밀의 용량을 2회 연속 주입되는 200 mg의 주입량으로 조절할 수 있었고, 신장 기능이 개선되었을 때 (CrCl > 50 mL/min), 용량을 2개의 300 mg 주입량으로 재조절할 수 있다. 치료 지속 기간은 5 내지 7일이었다.

참조 약물: 매 24시간마다 (q24h) 세프트리악손 1 g을 30분에 걸쳐 IV 주입하여 투여한 후, 30분에 걸쳐 염수 플라세보를 IV 투입하여 투여하였다. 각 세프트리악손 및 염수 플라세보의 투약 후 12시간째 (즉, 세프트리악손 투약 사이), 대상체는 2회 연속하여 염수 플라세보를 투여받았는데, 맹검 유지를 위해 각각은 매 24시간마다 30분에 걸쳐 주입되었다.

모든 대상체는 임의 추출 후 초기에 클라리트로마가신을 사용한 경구용 보조 요법을 2회 용량 (매 12시간마다 500 mg씩)으로 받았다.

1차 효능 결과 척도는 CE 및 MITTE 집단에서 TOC시 대상체 1인당 임상적 치유율이었다. 대상체에서 기준선에서의 감염의 모든 징후 및 증상이 전체적으로 해소되었거나, 또는 감염이 개선됨으로써 더 이상 추가의 항미생물제 요법은 필요하지 않을 경우, TOC시에 대상체는 임상적으로 치유된 것으로 간주되었다.

2차 효능 결과 척도는 하기와 같았다:

MITTE 및 CE 집단에서 EOT시 대상체 1인당 임상적 치유율;

mMITT, mMITTE, 및 ME 집단에서 대상체 1인당 미생물학상 바람직한 결과 (박멸 또는 추정 박멸)의 비율;

연구 약물을 임의의 양으로 투여받은 모든 대상체가 안전성 분석에 포함되어 있다. 안전성 척도로는 TOC시까지의 유해 사례 (AE) 및 LFU 내내 중증 유해 사례 (SAE)에 대한 모니터링; 전체 연구 시간 내내 사전에 명시된 회수만큼 생명 징후, 신체 검사, 심전도 (ECG), 및 임상적 실험실에서 소견 (임상적 화학법, 혈액학적 방법, 또는 뇨분석)을 기록하는 것을 포함하였다.

4. mMITT 집단은 CAP에 대한 최소 질환 기준을 충족하고, 적절한 미생물학상 시료 (예를 들어, 혈액, 객담, 흉수)로부터 확인된 CAP 병원체와 일치하는 전형적인 박테리아성 유기체를 1종 이상 가지는 MITT 집단 중의 모든 대상체로 구성되었다. 감염에 대한 단일의 원인적 병원체로서 미코플라즈마 뉴모니아에 또는 클라미도필라 뉴모니아에를 포함하는 대상체, 및 L. 뉴모필라 감염을 앓는 대상체 모두를 mMITT 집단으로부터 제외시켰다.

PORT 위험 부류 III 또는 IV를 앓는 대상체에 대하여 세프타롤린 군과 세프트리악손 군 사이의 1차 결과 척도 (임상적 치유율)에서 관찰된 차이에 관한 양측 95% 신뢰 구간 (CI)을 계산하였다. 95% CI의 하한값이 -10%보다 높다면, 이는 비열등성인 것으로 결론지었다. 세프트리악손 군 중 90%의 CE 집단 및 세프타롤린 군 중 90%의 CE 집단에서의 임상적 치유율에 대한 점 추정값, 10%의 비열등성 한계, 90% 및 25%의 평가불능률의 영향력, 및 PORT 위험 부류 II에 약 76명의 대상체가 등록되었다는 것을 가정할 때, 샘플 크기는 총 626명의 대상체로 이루어지는 것을 필요로 하였다 (각 치료군당 313명의 대상체).

인구 통계: MITTE 집단 중, 남성 (64%), 비히스패닉계 (91%), 백인 (89%), 평균 연령이 대략 61세인 대상체가 우세하게 존재하였다. 대부분의 대상체는 PORT 점수 III을 가졌다 (세프타롤린 군 중 65%, 세프트리악손 군 중 61%). 임의의 관련된 의학적 병력이 있는 대상체수는 세프타롤린 군 중 42%, 및 세프트리악손 군 중 37%였다. 가장 일반적인 관련된 의학적 병력은 구조적 폐 질환이었다 (세프타롤린 군 중 22%, 및 세프트리악손 군 중 20%).

호흡기 및 혈액 배양물, 또는 뇨 항원 검사로부터 확인된 병원체 유기체와 관련하여 치료군은 균형을 잘 이루었다. 가장 일반적인 병원체는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 및 스타필로코쿠스 아우레우스였다. 가장 일반적인 그람-음성 병원체는 헤모필루스 파라인플루엔자에, H. 인플루엔자에, 및 에스케리키아 콜라이였다. 세균혈증의 발병률은 두 치료군들 간에 유사하였다 (2.7% 세프타롤린; 3.0% 세프트리악손). CE 집단에서의 인구 통계 및 기준선 특징은 MITTE 집단에서의 것과 유사하였다.

표 11에 제공된 데이터를 통해 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다

표 12에 제공된 데이터를 통해 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

치료 시작 후 나타난 유해 사례 (TEAE)를 경험한 대상체의 비율은 세프트리악손 군 (44.2%)과 비교하였을 때, 세프타롤린 군 (39.9%)에서 더 낮았다; 그러나, 연구원이 관련 약물로서 평가하였을 때에는 TEAE의 비율이 세프트리악손 군 (12.7%)보다 세프타롤린 군 (17.1%)에서 더 높았다. TEAE가 대상체에서 발생한 경우, 이는 연구 약물 투여를 조기 중단시켰는 바 (3.7% 세프타롤린; 3.9% 세프트리악손), 두 치료군들에서 임의의 SAE가 대상체에서 발생한 발생률 또한 유사하였다 (9.4% 세프타롤린; 10.7% 세프트리악손). 두 처리군 간의 사망 발생률은 유사하였다 (1.7% 세프타롤린; 2.6% 세프트리악손). 양 치료군들에서 가장 일반적인 TEAE (대상체 중 2% 이상에서 발생)는 하기에 제시되어 있다. 보고된 부작용 발생률 ≥ 2% (임의의 치료군: 안전성 집단내 대상체 중).

두 치료군에서의 발생률이 2% 이상 만큼 차이가 나는 유일의 TEAE는 설사 (4.7% 세프타롤린; 2.3% 세프트리악손), 및 두통 (3.4% 세프타롤린; 1.3% 세프트리악손)이었다. 양 치료군 중 1.0% 이상의 대상체에서 발생하는 연구-약물-관련 TEAE는 동서맥 (1.0% 세프타롤린; 1.0% 세프트리악손), 설사 (4.4% 세프타롤린; 1.0% 세프트리악손), 구역 (1.3% 세프타롤린; 0.3% 세프트리악손), 간 효소 증가 (0.3% 세프타롤린; 1.0% 세프트리악손), 두통 (1.0% 세프타롤린; 0.0% 세프트리악손) 및 정맥염 (1.3% 세프타롤린; 0.6% 세프트리악손)이었다. 단지 경미한 것에 불과한 TEAE (19.8% 세프타롤린; 20.1% 세프트리악손) 또는 단지 중간 정도 (13.8% 세프타롤린; 16.9% 세프트리악손)인 TEAE는 세프트리악손 군과 비교하였을 때, 세프타롤린 군과 유사하거나, 덜 빈번하게 일어났다. 중증인 TEAE는 또한 두 치료군들 모두 유사한 비율의 대상체가 경험하였다 (6.4% 세프타롤린; 7.1% 세프트리악손).

7명의 대상체 (세프타롤린에서 군에서 2명, 세프트리악손 군에서 5명)는 연구 약물과 가능하게는 관련이 있거나, 또는 아마도 관련이 있는 것으로 간주되는 SAE를 가졌다. 기준선 후 직접 쿰스 혈청전환의 발생률은 세프트리악손 군 (5.2%)에서보다는 세프타롤린 군 (11.8%)에서 더 높은 것으로 관찰되었다. 양 군에서 용혈 빈혈에 대한 어떤 증거도 확인되지 않았다. 두 치료군에서 요법시에 관찰된 혈액학적 성질 및 임상의 화학적 파라미터의 변화는 작고, 유사하였고, 실험실과 관련된 추세 또는 안전성에 관한 어떤 우려도 관찰되지 않았다. 가능성 있게 임상적으로 유의적인 (PCS) 실험실 값에 대한 리뷰를 통해 전반적인 발생률은 낮고, 치료군들 간에는 어떤 의미 있는 차이도 없는 것으로 나타났다.

실시예 1 및 2에서의 두 연구로부터 얻은 복합 데이터는 놀랍게도 임상적으로 평가가능한 (CE) 집단에서 치유 시험 (TOC)시 세프트리악손과 비교하였을 때 세프타롤린에 대한 임상적 치유율이 6.7% 더 높았다는 예상밖의 결과를 제시한다 (하기 표 14 참조). 추가로, 복합 데이터는 미생물학상 수정된 치료 의도의 효능을 가진 집단 (mMITTE) 및 미생물학상 평가가능한 (ME) 집단에서 세프트리악손과 비교하였을 때 세프타롤린에 대한 임상적 치유율이 각각 8.7% 및 9.7% 더 높았다는 결과를 제시한다 (하기 표 14 참조).

실시예 6

4개의 대조군 비교를 통한 3상 임상적 연구 (cSSSI에 관한 연구 2개 및 CABP에 관한 연구 2개). 본 연구는 세프타롤린 포사밀 (매 12h마다 1시간에 걸쳐 정맥내로 600 mg씩 투여되는 세프타롤린 포사밀)로 치료받은 1,305명의 성인 환자, 및 최대 21일의 기간 동안 비교 대상 (반코마이신 + 아즈트레오남 또는 세프트리악손)으로 치료받은 1,301명의 환자를 포함하였다. 세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들의 평균 연령은 54세로, 그 범위는 18세부터 99세까지였다. 세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들 중에는 남성 (63%) 및 백인 (82%)이 우세하게 많았다.

4개의 대조군 비교를 통한 통합 3상 임상적 연구에서, 유해 사례에 기인하여 치료를 중단하는 것은 세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들 중에서는 4%에서 발생하였고, 비교 대상 약물로 치료받은 환자들 중에서는 5%에서 발생하였으며, 치료를 중단시키는 가장 일반적인 유해 사례는 과민증으로 2개의 군, 세프타롤린 포사밀 군에서의 비율은 0.3%였고, 비교 대상군에서의 비율은 0.5%였다. 중증 유해 사례는 세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들 중에서는 8%에서 발생하였고, 비교 대상 약물로 치료받은 환자들 중에서는 8%에서 발생하였다.

세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들 중 5%를 초과하는 환자에서 발생한 부작용은 없었다. 통합 3상 임상적 연구에서, 세프타롤린 포사밀로 치료받은 환자들 중 ≥4%에서 발생한 가장 일반적인 부작용은 설사, 구역, 및 두통이었다.

따라서, 본 실시예를 통해 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 사용한 본 발명의 조성물 및 방법이 놀랍게도 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴을 치료하는 데 예상밖의 효과가 있다는 것을 확립하게 되었다.

본 발명은 본원에 기술된 특정의 실시양태에 의해 그 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 사실상, 본원에 기술된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 자명해질 수 있다. 그러한 변형도 첨부되는 특허청구범위의 범주내 포함시키고자 한다. 추가로 모든 값들은 대략적인 값이며, 설명을 위한 것임을 이해하여야 한다.

모든 특허, 특허 출원, 공개 문헌, 제품 설명서, 및 프로토콜이 본 출원 전역에서 인용되며, 그의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 원에 참고로 포함된다.

Claims

약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 약 20 ml의 멸균수를 상기 투여 형태에 첨가하여 약 4.8 내지 약 6.5의 pH를 갖는 구성 용액을 제조하고, 약 1시간의 기간에 걸쳐 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 구성 용액을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 환자는 약 10 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여 형태는 약 15 내지 약 30 ㎍/ml인 C_최대 및 약 45 내지 약 75 ㎍ h/ml인 AUC를 포함하는 세프타롤린에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하고, 약 5 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 상기 투여를 반복하는 것을 포함하는, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 제공하고, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 약 1시간의 기간에 걸쳐 상기 투여 형태를 포함하는 구성 용액을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 환자는 약 10 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖고 상기 투여는 약 5 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 매 12시간마다 반복되는 것인, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 투여 형태를 투여하고, 베타-락탐에 대한 공지의 중증 과민증을 가진 환자 또는 베타-락탐에 대한 아나필락시스 반응이 입증된 환자에게는 상기 투여 형태의 사용이 금지됨을 통지하는 것을 포함하는, 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 세프타롤린 포사밀인 것인 방법.
제7항에 있어서, 박테리아 감염이 복합적인 피부 및 피부 구조 감염인 것인 방법.
제9항에 있어서, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 및 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 기인하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 박테리아성 폐렴인 것인 방법.
제11항에 있어서, 지역사회 획득 박테리아성 폐렴이 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 뉴모니아에 및 에스케리키아 콜라이로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 기인하는 것인 방법.
약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물, 및 약 2% 미만의 L-아르기닌 부가물을 포함하는, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 제약 조성물.
제13항에 있어서, L-아르기닌 부가물이 하기 화학식 I의 화합물인 것인 제약 조성물.
<화학식 I>
제13항에 있어서, L-아르기닌 부가물이 하기 화학식 II의 화합물인 것인 제약 조성물.
<화학식 II>
약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하며, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 1.2배 더 큰, 약 50 내지 약 80 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공하는, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 제약 조성물.
약 200 mg 내지 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하며, 약 80 ml/min 초과의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC보다 약 1.5배 더 큰, 약 30 내지 약 50 ml/min의 크레아티닌 제거율을 갖는 환자에서의 세프타롤린에 대한 평균 AUC를 제공하는, 세프타롤린 또는 그의 전구약물을 포함하는 박테리아 감염 치료용 제약 조성물.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 복합적인 피부 및 피부 구조 감염 및 지역사회 획득 박테리아성 폐렴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 세프타롤린 포사밀인 것인 조성물.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 복합적인 피부 및 피부 구조 감염인 것인 방법.
제20항에 있어서, 복합적인 피부 및 피부 구조 감염이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 디스갈락티아에, 스트렙토코쿠스 안지노수스, 스트렙토코쿠스 인터메디우스, 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아에, 클레브시엘라 옥시토카 및 모르가넬라 모르가니이로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 기인하는 것인 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염이 지역사회 획득 박테리아성 폐렴인 것인 방법.
제22항에 있어서, 지역사회 획득 박테리아성 폐렴이 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 스타필로코쿠스 아우레우스, 헤모필루스 인플루엔자에, 헤모필루스 파라인플루엔자에, 클레브시엘라 뉴모니아에 및 에스케리키아 콜라이로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 기인하는 것인 방법.