CN107621512B - 一种柱前衍生化法测定头孢洛林酯侧链酰氯纯度的方法 - Google Patents
一种柱前衍生化法测定头孢洛林酯侧链酰氯纯度的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，建立柱前衍生化法测定头孢洛林酯侧链酰氯纯度的方法。本发明技术方案包括以下步骤：取头孢洛林酯起始物料侧链酰氯约100mg，加入三乙胺溶液5ml，摇匀，转移至50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度；取第一步所制备的溶液5ml置于适宜的容器中，在40℃水浴中保持30分钟，转移至50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液，高效液相色谱法进行测定其纯度。
Description
技术领域：本发明属于药物分析技术领域，建立柱前衍生化法测定头孢洛林酯侧链酰氯纯度的方法。
技术背景：头孢洛林酯为第五代头孢菌素类药物，对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林葡萄球菌感染、多重耐药肺炎链球菌感染及常见的革兰氏阴性菌的感染等具有良好的抗菌活性。目前，注射用头孢洛林酯于2010年10月29号经美国FDA批准通过，由阿斯利康进行生产，在国内均无申报及已上市产品。在细菌耐药问题是世界难题的今天，头孢洛林酯作为抗多药耐药菌的新型药物，具有广泛的应用前景。
头孢洛林酯侧链酰氯作为其合成过程中重要的起始物料，由于其性质活泼，遇水易水解，反相色谱法直接测定其含量，酰氯基团部分水解，结果偏低，无法准确反映起始物料的质量。
头孢洛林酯侧链酰氯发生水解的反应原理如下：
发明内容
发明目的：本发明在于克服头孢洛林酯起始物料侧链酰氯直接测定的不足，提供柱前衍生测定侧链酰氯纯度的方法。
本发明的技术方案是：
一种头孢洛林酯起始物料侧链酰氯纯度的测定方法，包括以下步骤：
第一步取头孢洛林酯起始物料侧链酰氯约100mg，加入三乙胺溶液5ml，振摇1分钟，转移至50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。
本步骤所述三乙胺溶液，是指1ml三乙胺溶于12500ml甲醇中所制备的溶液。
第二步精密量取第一步所制备的溶液5ml置于适宜的容器中，在40℃水浴中保持30分钟，放冷至室温，转移至50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液。
本步骤所述流动相，是指0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液与乙腈按体积比3:1，所制备的溶液。
第三步采用AgilentZORBAXSB-C8(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为0.05mol/L 磷酸二氢钾溶液-乙腈(体积比3:1)，柱温30℃，流速每分钟1.0ml，检测波长235nm，高效液相色谱法进行测定其纯度。
反应原理如下：
本法在建立过程中，考察了三乙胺溶液的用量、水浴温度及反应时间对衍生反应转化率的影响。水浴条件不变的情况下，分别考察2ml、3ml、4ml、5ml、6ml三乙胺溶液(1ml三乙胺溶于12500ml甲醇中)的用量，表明三乙胺溶液的用量5ml峰面积基本不再增大；三乙胺溶液用量为5ml及水浴时间为30分钟的衍生条件下，分别考察30℃、40℃、50℃水浴温度对反应的影响，表明水浴温度40℃峰面积基本无变化；最后在三乙胺溶液的用量为5ml及水浴温度为40℃的衍生条件下，考察20分钟、30分钟、40分钟、50分钟及60分钟反应时间对反应转化率的影响，表明30分钟已反应完全。综合考虑方法的可操作性，最终选择三乙胺溶液的用量为5ml、水浴温度为40℃及水浴时间为30分钟，为本品的质量控制提供了可靠的检测方法。
附图说明
图1实施例1高效液相色谱图
图2、对照例1高效液相色谱图
采用两种方法测定头孢洛林酯侧链酰氯的纯度，直接测定法纯度明显偏低，说明柱前衍生法具有较强的准确性，适用于头孢洛林酯侧链酰氯纯度的测定。
有益效果：本法采用柱前衍生法进行测定头孢洛林酯侧链酰氯纯度，避免了侧链酰氯直接测定发生水解。衍生试剂为三乙胺溶液，即甲醇化的三乙胺，衍生试剂为常用溶剂，方法简单易行。
实施例1采用本发明技术方案检测头孢洛林酯侧链酰氯纯度
取批号为20170205的头孢洛林酯起始物料侧链酰氯约100mg，加入三乙胺溶液5ml，振摇1分钟，转移至50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取第一步所制备的溶液 5ml置于适宜的容器中，在40℃水浴中保持30分钟，放冷至室温，转移至50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；采用AgilentZORBAXSB-C8(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相为0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(体积比3:1)，柱温30℃，流速每分钟1.0ml，检测波长235nm；在此色谱条件下，精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归一化法计算纯度。纯度为95.66％。
对照例1采用液相直接测定起始物料侧链酰氯的纯度
取批号为20170205的头孢洛林酯起始物料侧链酰氯适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml 约含1mg的溶液，作为供试品溶液，供试品溶液需要临用现配；采用AgilentZORBAXSB-C8(250mm*4.6mm,5μm)色谱柱，柱温30℃，检测波长235nm，流速每分钟1.0ml，流动相 A为0.05mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠8.95g、磷酸二氢钾3.4g、四丁基溴化铵0.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)，流动相B为乙腈，梯度洗脱程序见表1。在此色谱条件下，精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归一化法计算纯度。纯度为75.42％,其中保留时间为25.549min色谱峰为主要水解产物，占10.99％。
表1
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 90 | 10 |
| 30 | 60 | 40 |
| 45 | 60 | 40 |
| 45.1 | 90 | 10 |
| 60 | 90 | 10 |
通过实施例与对照例的比较，说明本发明技术方案能够准确的测定头孢洛林酯起始物料侧链酰氯的纯度，为头孢洛林酯的制备提供了优质的基础数据。
Claims (3)
1.一种头孢洛林酯起始物料侧链酰氯纯度的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 取头孢洛林酯起始物料侧链酰氯约100mg，加入三乙胺溶液5ml，振摇1分钟，转移至50ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；
第二步 精密量取第一步所制备的溶液5ml置于适宜的容器中，在40℃水浴中保持30分钟，放冷至室温，转移至50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；
第三步 采用Agilent ZORBAX SB-C8色谱柱，流动相为0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈，柱温30℃，流速每分钟1.0ml，检测波长235nm，高效液相色谱法测定纯度；所述色谱柱为250mm×4.6mm，5μm。
2.如权利要求1所述头孢洛林酯起始物料侧链酰氯纯度的测定方法，其特征在于，第一步所述三乙胺溶液，是指1ml三乙胺溶于12500ml甲醇中所制备的溶液。
3.如权利要求1或2所述头孢洛林酯起始物料侧链酰氯纯度的测定方法，其特征在于，第二步所述流动相，是指0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液与乙腈按体积比3:1，所制备的溶液。
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