CN103760267A - 磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，包括：分别取对照品溶液和供试品溶液各10-100ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；分别取杂质对照品溶液和样品溶液各10-100ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。本发明的目的提供一种方法简单，灵敏度高、可靠性强，检测成本低的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法。
背景技术
磷酸肌酸二钠盐是一种心肌保护剂，临床用于心麻痹症的心脏保护及心肌代谢窘迫的其他情况，如心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗。由于存在高能磷酸键，磷酸肌酸钠在有水和质子的纯在下，极易分解，而且磷酸肌酸二钠盐有热不稳定性，长时间放置在常温下也容易分解，而磷酸肌酸二钠盐在的酸性溶液和碱性溶液中以及中性溶液中的稳定性都不好，容易分解。
现有关于高效液相测定磷酸肌酸二钠的含量和其中有关物质大小主要有：
1：“离子对色谱法测定磷酸肌酸二钠盐的稳定性”（祁广建、沈国英；《中国医院药学杂志》，2004，24（1）：11；
2：“高效液相色谱法测定磷酸肌酸二钠盐含量及其应用”（张晓平、米杀天等；《天津药学》，2003，15（1），18）；
3：“反相离子对高效液相色谱法测定磷酸肌酸二钠盐的含量”（于忠辉、张宁等；《中国药物与临床》，2005，5（11），865）；
现有的高效液相检测方法中磷酸肌酸二钠盐溶解于稀释剂后，磷酸肌酸钠溶液的稳定性非常差，无法准确的检测磷酸肌酸二钠盐其中的真实的有关物质和磷酸肌酸钠含量大小，现有的高效液相检测方法中一般采用流动相作为稀释剂，而稀释剂ph值都为3.20～4.30之间，磷酸肌酸二钠盐在此溶液非常不稳定，将分解为肌酸和肌酐两种杂质。
现有的方法不能准确检测磷酸肌酸二钠盐的含量和无法检测生产过程中产生的有关物质肌酐磷酸钠的大小。
故此，现有的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的检测方法有待于进一步完善。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种方法简单，灵敏度高、可靠性强，检测成本低的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于包括：
A、色谱条件：
a1、色谱柱：采用反相十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的C18色谱柱；
a2、流动相：磷酸二氢钾29.26g，四丁基硫酸氢铵0.7809g，用纯水稀释到956ml，加入乙腈40ml和1mol/l氢氧化钾4ml；
a3、检测器为紫外检测器；
B、检测方法：
b1、磷酸肌酸钠二钠盐含量检测
取中国药品生物制品检定所提供的磷酸肌酸二钠盐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.1mg/ml的对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1ml/ml的供试品溶液，分别取对照品溶液和供试品溶液各10-100ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；
b2、磷酸肌酸钠二钠盐杂质检测
取中国药品生物制品检定所提供的肌酸、肌酐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.25ug/ml的杂质对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1mg/ml的样品溶液，分别取杂质对照品溶液和样品溶液各10-100ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于所述稀释剂由5%氯化钠水溶液和四丁基硫酸氢铵0.7809g混合，再用磷酸调节pH至7.00而成。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于所述流动相流速：0.5-1.5ml/min，柱温：15-35℃。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于检测波长为205nm。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于进样体积20ul。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于柱温为25℃。
如上所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于流动相流速：1.0ml/min。
综上所述，本发明的有益效果：
一、本发明检测方法简单，灵敏度高、可靠性强，检测成本低，适用于磷酸肌酸二钠盐生产中任何一步中间体的考察，也适用于磷酸肌酸二钠盐本身的质量控制检测，有利于工业化大生产。
二、样品在四丁基硫酸氢铵离子对试剂配置的稀释剂中溶液稳定性非常好。
三、流动相中加入磷酸二氢钾，能够很好的抑制磷酸肌酸二钠盐的降解。
四、稀释剂溶液Ph值在中性条件下，磷酸肌酸二钠盐基本上不降解。
五、本发明检测方法能够快速准确的测定磷酸肌酸二钠盐的含量以及其中肌酸，肌酐的含量。
六、现有的HPLC检测方法中，磷酸肌酸二钠盐在稀释剂和流动相中的稳定性都非常差，而本发明检测方法磷酸肌酸二钠盐在稀释剂溶液中能够24小时内稳定，不发生降解情况。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，包括：
A、色谱条件：
a1、色谱柱：采用反相十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的C18色谱柱；
a2、流动相：磷酸二氢钾29.26g，四丁基硫酸氢铵0.7809g，用纯水稀释到956ml，加入乙腈40ml和1mol/l氢氧化钾4ml；
a3、检测器为紫外检测器；
B、检测方法：
b1、磷酸肌酸钠二钠盐含量检测
取中国药品生物制品检定所提供的磷酸肌酸二钠盐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.1mg/ml的对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1ml/ml的供试品溶液，分别取对照品溶液和供试品溶液各10ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；
b2、磷酸肌酸钠二钠盐杂质检测
取中国药品生物制品检定所提供的肌酸、肌酐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.25ug/ml的杂质对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1mg/ml的样品溶液，分别取杂质对照品溶液和样品溶液各10ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。
其中所述稀释剂由5%氯化钠水溶液和四丁基硫酸氢铵0.7809g混合，再用磷酸调节pH至7.00而成。所述流动相流速：0.5ml/min，柱温：15℃，检测波长为205nm。
实施例2
一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，包括：
A、色谱条件：
a1、色谱柱：采用反相十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的C18色谱柱；
a2、流动相：磷酸二氢钾29.26g，四丁基硫酸氢铵0.7809g，用纯水稀释到956ml，加入乙腈40ml和1mol/l氢氧化钾4ml；
a3、检测器为紫外检测器；
B、检测方法：
b1、磷酸肌酸钠二钠盐含量检测
取中国药品生物制品检定所提供的磷酸肌酸二钠盐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.1mg/ml的对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1ml/ml的供试品溶液，分别取对照品溶液和供试品溶液各20ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；
b2、磷酸肌酸钠二钠盐杂质检测
取中国药品生物制品检定所提供的肌酸、肌酐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.25ug/ml的杂质对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1mg/ml的样品溶液，分别取杂质对照品溶液和样品溶液各20ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。
其中所述稀释剂由5%氯化钠水溶液和四丁基硫酸氢铵0.7809g混合，再用磷酸调节pH至7.00而成。所述流动相流速：1.0ml/min，柱温：25℃，检测波长为205nm。
实施例3
一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，包括：
A、色谱条件：
a1、色谱柱：采用反相十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的C18色谱柱；
a2、流动相：磷酸二氢钾29.26g，四丁基硫酸氢铵0.7809g，用纯水稀释到956ml，加入乙腈40ml和1mol/l氢氧化钾4ml；
a3、检测器为紫外检测器；
B、检测方法：
b1、磷酸肌酸钠二钠盐含量检测
取中国药品生物制品检定所提供的磷酸肌酸二钠盐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.1mg/ml的对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1ml/ml的供试品溶液，分别取对照品溶液和供试品溶液各100ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；
b2、磷酸肌酸钠二钠盐杂质检测
取中国药品生物制品检定所提供的肌酸、肌酐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.25ug/ml的杂质对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1mg/ml的样品溶液，分别取杂质对照品溶液和样品溶液各100ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。
其中所述稀释剂由5%氯化钠水溶液和四丁基硫酸氢铵0.7809g混合，再用磷酸调节pH至7.00而成。所述流动相流速：1.5ml/min，柱温：35℃，检测波长为205nm。
为了进一步验证本检测方法的优越性，本发明进行了以下试验：1、线性试验
取磷酸肌酸二钠盐的化学对照品适量，用稀释剂分别配置为0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml的供试品溶液。分别取20ul溶液，注入液相色谱仪中，记录色谱图，各浓度的峰面积见表1。
表1磷酸肌酸钠线性实验
| 浓度(mg/ml) | 峰面积 |
| 0.0495 | 724945 |
| 0.0495 | 723224 |
| 0.099 | 1431097 |
| 0.099 | 1429524 |
| 0.198 | 2873297 |
| 0.198 | 2875808 |
| 0.317 | 4538185 |
| 0.317 | 4541997 |
| 0.396 | 5669319 |
| 0.396 | 5668279 |
以浓度对峰面积做线性回归，得线性方程为C=10000000×峰面积+25060（相关系数r2=1.000，n=5）。
结果表明：磷酸肌酸二钠盐在0.0495mg/ml～0.396mg/ml浓度范围内线性良好。
2、准确度
对照品溶液的制备：精密称取磷酸肌酸二钠盐对照品约10mg，置于50ml量瓶中，稀释剂适量，使溶解，并用稀释剂定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备：分别精密称取磷酸肌酸二钠盐对照品及原料约16mg和20mg，10mg和10mg、12mg和10mg，分别置于100ml、100ml、200ml量瓶中，加稀释剂适量，使溶解，并用稀释剂定容至刻度，摇匀，即得80%、100%、120%的样品，每个浓度各配置三份。按含量测定项下分别测定回收率，结果如表2：
表2回收率测定结果
结果表明：本法测定准确度良好。
3、精密度
取上述准确度项下100%的供试品溶液，连续进样6次，记录主成分峰面积的精密度如下表3。
表3精密度试验结果
结果表明：本检测方法的精密度良好。
4、溶液稳定性
取上述准确度项下100%的供试品溶液，分别在0、2、4、8、12、16、24小时，进样，记录主成分的峰面积变化，结果如下表4。
表4溶液稳定性考察
结果表明，24小时内供试品溶液稳定性良好。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于包括：
A、色谱条件：
a1、色谱柱：采用反相十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相的C18色谱柱；
a2、流动相：磷酸二氢钾29.26g，四丁基硫酸氢铵0.7809g，用纯水稀释到956ml，加入乙腈40ml和1mol/l氢氧化钾4ml；
a3、检测器为紫外检测器；
B、检测方法：
b1、磷酸肌酸钠二钠盐含量检测
取中国药品生物制品检定所提供的磷酸肌酸二钠盐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.1mg/ml的对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1ml/ml的供试品溶液，分别取对照品溶液和供试品溶液各10-100ul进样记录色谱图中磷酸肌酸二钠盐的峰面积，按照外标法，以无水磷酸肌酸二钠盐来计算磷酸肌酸钠二钠盐的高效液相色谱含量；
b2、磷酸肌酸钠二钠盐杂质检测
取中国药品生物制品检定所提供的肌酸、肌酐作为已知对照品，用稀释剂溶解成浓度为0.25ug/ml的杂质对照品溶液，取磷酸肌酸二钠盐样品用稀释剂溶解为浓度为0.1mg/ml的样品溶液，分别取杂质对照品溶液和样品溶液各10-100ul进样记录色谱图中肌酸和肌酐的峰面积，再按照外标法计算磷酸肌酸二钠盐样品中肌酸和肌酐的大小。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于所述稀释剂由5%氯化钠水溶液和四丁基硫酸氢铵0.7809g混合，再用磷酸调节pH至7.00而成。
3.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于所述流动相流速：0.5-1.5ml/min，柱温：15-35℃。
4.根据权利要求3所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于检测波长为205nm。
5.根据权利要求1所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于进样体积20ul。
6.根据权利要求3所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于柱温为25℃。
7.根据权利要求3所述的磷酸肌酸钠二钠盐含量及杂质的高效液相色谱检测方法，其特征在于流动相流速：1.0ml/min。
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