CN104807935B - 一种盐酸莫西沙星中间体及其对映异构体的分离检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的分离检测方法，该方法是正相高效液相色谱法，检测波长为290nm～300nm，手性色谱柱以纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂；流动相为正己烷-异丙醇，其中正己烷的体积分数为80-90％。本发明方法专属性强，简便、快速、精确，测定结果准确可靠，从而可以有效监控盐酸莫西沙星的质量，提高了药物的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星中间体及其对映异构体的分离检测方法。
背景技术
盐酸莫西沙星为8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，适用于有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。盐酸莫西沙星由德国拜耳公司开发，1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国上市，并于2002年在我国正式上市，通用名称为盐酸莫西沙星，商品名拜复乐。莫西沙星对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌，以及非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌等具有广谱的抗菌活性。
盐酸莫西沙星可以通过下述路线合成：
其中，式Ⅰ所示的盐酸莫西沙星中间体(4aS-cis)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二丙酸合硼酯(C27H33BFN3O8)是盐酸莫西沙星合成路线的重要中间体。然而，在实际的工业生产中，该中间体Ⅰ产品中存在着式Ⅱ所示的杂质(4aS-cis)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([R,R]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二丙酸合硼酯：
该杂质为盐酸莫西沙星中间体Ⅰ的对映异构体，是在盐酸莫西沙星的合成过程中由手性的侧链引入的。由于盐酸莫西沙星是手性药物，该对映异构体Ⅱ的存在会导致盐酸莫西沙星产品中也存在相应的对映异构体杂质，对临床用药安全构成了潜在的威胁。因此，测定盐酸莫西沙星中间体Ⅰ产品中杂质对映异构体Ⅱ的含量，对于盐酸莫西沙星的质量控制有着重要的意义。
然而，由于盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与其对映异构体Ⅱ互为对映异构体，且对映异构体Ⅱ在中间体Ⅰ产品中的含量也较低，目前并未见相关报道可以解决上述问题。因此，探寻一种盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的分离检测方法是亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的分离检测方法，包括以下步骤：
a、取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ供试品，加入溶剂溶解，作为供试品溶液；
b、取对映异构体Ⅱ对照品，加入溶剂溶解，作为对照品溶液；
c、取步骤a的供试品溶液和步骤b的对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪进行检测，检测条件为：
检测波长：290nm～300nm；
手性色谱柱：以纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂；
流动相：正己烷-异丙醇，其中正己烷的体积分数为80-90％；
d、分别记录步骤c供试品溶液和对照品溶液中对映异构体Ⅱ的峰面积，按外标法计算供试品中对映异构体Ⅱ的含量。
进一步优选地，所述检测波长为295nm。
进一步优选地，所述手性色谱柱的长度为250mm，内径为4.6mm，填料的粒径为5μm。
进一步优选地，所述手性色谱柱为DAICELCHIRALPAKOD-H手性柱。
进一步优选地，所述流动相中正己烷的体积分数为85％。
进一步优选地，所述色谱条件的柱温为30-40℃。
进一步优选地，所述柱温为35℃。
进一步优选地，所述流动相的流速为1.0mL/min。
进一步优选地，所述溶剂为正己烷-乙醇，其中正己烷的体积分数为10-30％。
进一步优选地，所述正己烷的体积分数为20％。
本发明通过筛选出的高效液相色谱检测条件，尤其是对色谱柱的筛选，能够测定出盐酸莫西沙星中间体Ⅰ产品中的对映异构体Ⅱ的含量，该方法专属性强，简便、快速、精确，测定结果准确可靠，而可以有效监控盐酸莫西沙星的质量，提高了药物的安全性。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1为实施例1中供试品溶液的HPLC图(手性添加剂流动相pH：4.5)；
图2为实施例1中对照品溶液的HPLC图(手性添加剂流动相pH：4.5)；
图3为实施例1中系统适用性溶液的HPLC图(手性添加剂流动相pH：4.5)；
图4为实施例2中对照品溶液的HPLC图(手性添加剂流动相pH：3.5)；
图5为实施例2中系统适用性溶液的HPLC图(手性添加剂流动相pH：3.5)；
图6为实施例3中供试品溶液的HPLC图(手性色谱柱)；
图7为实施例3中对照品溶液的HPLC图(手性色谱柱)；
图8为实施例3中系统适用性溶液的HPLC图(手性色谱柱)；
图9为实施例3中空白溶剂的HPLC图(手性色谱柱)；
图10为试验例第1项的盐酸莫西沙星中间体Ⅰ的紫外光谱图；
图11为试验例第3项的对映异构体Ⅱ的标准曲线。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，均可通过购买市售产品获得。具体如下：
盐酸莫西沙星中间体Ⅰ的批号为20130101，比旋度：-112.7°；对映异构体Ⅱ对照品的批号为20120601，比旋度：+113.2°，含量：97.8％，均来源于成都百裕科技制药有限公司。实施例和试验例中的盐酸莫西沙星中间体Ⅰ和对映异构体Ⅱ对照品均为上述产品。
UV-1201型紫外-可见分光光度计可购自北京普析通用仪器有限责任公司；AUW220D型精密电子天平可购自岛津公司；岛津LC-20AT型高效液相色谱泵可购自岛津公司；SPD-10A紫外检测器可购自岛津公司；LcSolution工作站可购自岛津公司；Shim-packVP-ODSC18(150mm×6.0mm，5μm)色谱柱可购自岛津公司；OD-H手性柱(DAICELCHIRALPAK，250mm×4.6mm，5μm)可购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。
实施例1盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的检测
检测条件(反相高效液相色谱法——手性添加剂流动相)：
色谱柱：Shim-packVP-ODSC18(150mm×6.0mm，5μm)；
手性添加剂流动相：L-异亮氨酸硫酸铜溶液(取五水硫酸铜0.5g和L-异亮氨酸0.5g，溶于1000mL水中，调pH值4.5)-甲醇(75:25)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：295nm；
柱温：40℃；
进样体积：20μL。
检测步骤：
取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ适量，用流动相溶解，配制成每1mL约含0.2mg的供试品溶液；取对映异构体Ⅱ对照品适量，用流动相溶解，配制成每1mL约含0.2mg的对照品溶液；另取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及对映异构体Ⅱ适量，用流动相溶解，配制成每1mL含盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及对映异构体Ⅱ各约0.5mg的系统适用性溶液。
测定法：取上述溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图1～3所示。其中，图1中保留时间为27.399min的色谱峰是盐酸莫西沙星中间体Ⅰ，图2中保留时间为27.538min的色谱峰是对映异构体Ⅱ，图3中保留时间为26.747min的色谱峰是盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与对映异构体Ⅱ重叠之后形成的色谱峰。以上结果证明，上述检测条件无法将盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与对映异构体Ⅱ的色谱峰分离。
实施例2盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的检测
检测条件(反相高效液相色谱法——手性添加剂流动相)：
色谱柱：Shim-packVP-ODSC18(150mm×6.0mm，5μm)；
手性添加剂流动相：L-异亮氨酸硫酸铜溶液(取五水硫酸铜0.5g和L-异亮氨酸1.0g，溶于1000mL水中，调pH值3.5)-甲醇(75:25)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：295nm；
柱温：40℃；
进样体积：20μL。
检测步骤：
取对映异构体Ⅱ适量，用流动相溶解，配制成每1mL约含0.1mg的对照品溶液；另取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及对映异构体Ⅱ各适量，用流动相溶解，配制成每1mL含盐酸莫西沙星中间体与对映异构体Ⅱ各约0.2mg/mL的系统适用性溶液。
测定法：取上述溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图4～5所示。其中，图4中保留时间为18.689min的色谱峰是对映异构体Ⅱ，图5中保留时间为17.700min的色谱峰是盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与对映异构体Ⅱ重叠之后形成的色谱峰。以上结果证明，上述检测条件无法将盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与对映异构体Ⅱ的色谱峰分离。
实施例3盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的检测
检测条件(正相高效液相色谱法——手性色谱柱)：
手性色谱柱：OD-H手性柱(DAICELCHIRALPAK，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(85︰15)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：295nm；
柱温：35℃；
溶剂：正己烷-乙醇(20︰80)；
进样体积：20μL。
检测步骤：
取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ适量，用溶剂溶解，配制成每1mL约含0.5mg的供试品溶液；取对映异构体Ⅱ适量，用溶剂溶解，配制成每1mL含约0.1mg的对照品溶液；取供试品溶液和对照品溶液各适量，等体积混合，配制成含盐酸莫西沙星中间体Ⅰ和对映异构体Ⅱ的系统适用性溶液。
测定法：取上述溶液及溶剂各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，结果如图6～9所示。其中，图6中保留时间为24.285min的色谱峰是盐酸莫西沙星中间体Ⅰ，图7中保留时间为20.444min的色谱峰是对映异构体Ⅱ，图8中保留时间为25.349min的色谱峰是盐酸莫西沙星中间体Ⅰ，保留时间为20.522min的色谱峰是对映异构体Ⅱ，两峰之间的分离度为1.9；图9为溶剂的色谱图。图6的峰值数据如表1所示，图8的峰值数据如表2所示。
表1供试品的检测结果表
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 20.089 | 85263 | 764 | 0.180 | 0.000 |
| 2 | 24.285 | 47293478 | 180187 | 99.820 | 1.798 |
| 总计 | 47378741 | 180951 | 100.000 |
表2系统适用性溶液的检测结果表
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 分离度 |
| 1 | 20.522 | 3760756 | 28839 | 14.775 | 0.000 |
| 2 | 25.349 | 21692297 | 92296 | 85.225 | 1.907 |
| 总计 | 25453053 | 121135 | 100.000 |
以上结果证明，上述检测条件可以将盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与对映异构体Ⅱ完全分离，分离度大于1.5，且溶剂对盐酸莫西沙星中间体Ⅰ和对映异构体Ⅱ的测定无干扰。
实施例4盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的检测
检测条件(正相高效液相色谱法——手性色谱柱)：
手性色谱柱：OD-H手性柱(DAICELCHIRALPAK，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(85︰15)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：295nm；
柱温：35℃；
溶剂：正己烷-乙醇(20︰80)；
进样体积：20μL。
a、取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ10.33mg，置10mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液；
b、取对映异构体Ⅱ对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成浓度为10.05μg/mL的对照品溶液；
c、分别取步骤a的供试品溶液和步骤b的对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪进行检测；
d、分别记录步骤c供试品溶液和对照品溶液中对映异构体的峰面积，按外标法计算，得盐酸莫西沙星中间体Ⅰ产品中对映异构体Ⅱ的含量为0.169％。
为进一步说明本发明方法的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例本发明检测方法的方法学研究
本试验例中各种试验均采用如下条件：
色谱柱：OD-H手性柱(DAICELCHIRALPAK，250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：正己烷-异丙醇(85︰15)；
流速：1.0mL/min；
检测波长：295nm；
柱温：35℃；
溶剂：正己烷-乙醇(20︰80)；
进样体积：20μL。
1、检测波长
取对映异构体Ⅱ适量，用甲醇溶解并稀释制成适宜浓度的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)在200～400nm范围内进行光谱扫描，紫外光谱图如10所示。结果显示，对映异构体Ⅱ的最大吸收波长为295nm，因此选择295nm作为检测波长。
2、专属性试验
由实施例3的图6-9可知，在本发明检测方法可以将盐酸莫西沙星中间体Ⅰ与其对映异构体Ⅱ完全分离，且溶剂对盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的测定无干扰，证明本发明检测方法的专属性强。
3、标准曲线和线性范围
精密称取对映异构体Ⅱ对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成每1mL约含0.1mg的溶液，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液适量，用溶剂稀释制成一系列浓度的对照品溶液。分别精密取不同浓度的对照品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。分别测定峰面积，结果如表3所示。
表3线性关系
以对映异构体Ⅱ的溶液浓度为横坐标X，以其峰面积为纵坐标Y，绘制标准曲线，计算对映异构体Ⅱ的线性回归方程及相关系数r；标准曲线如图11所示。
结果表明，本发明的对映异构体Ⅱ浓度在2.01μg/mL～50.24μg/mL范围内，与峰面积呈良好的线性关系。
4、精密度试验
取试验例第3项下浓度为10.05μg/mL的对照品溶液，精密取20μL，注入高效液相色谱仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果如表4所示。
表4精密度试验结果
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD |
| 峰面积 | 868240 | 867529 | 864964 | 857917 | 866972 | 860854 | 0.48％ |
计算得到RSD为0.48％，证明本发明的检测方法精密度优异。
5、定量限
精密量取试验例第4项下浓度为10.05μg/mL的对照品溶液适量，加溶剂稀释成浓度为1.005μg/mL的溶液，精密取20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。峰高约为基线噪音的10倍，按信噪比S/N＝10计，本发明检测方法的最低定量限为20.1ng。
6、重复性试验
精密称取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ6份，各约10mg，分别置10mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。精密量取上述6份供试品溶液各20μL，按照本发明的检测方法进行检测，按外标法以峰面积计算对映异构体Ⅱ的含量，结果如表5所示。
表5重复性试验结果
由上述结果可知，本发明检测方法的重复性良好。
7、回收率试验
精密称取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ9份，各约10mg，分别置10mL量瓶中，加入试验例第3项下的对照品贮备液0.4mL、0.5mL、0.6mL各3份，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率供试品溶液。分别精密取回收率供试品溶液及试验例第4项下浓度为10.05μg/mL的对照品溶液各20μL进样测定，记录色谱图，计算对映异构体Ⅱ的测得量、对照加入量及回收率，结果如表6所示。
计算公式：
式中：a为供试品中所含对映异构体Ⅱ的量(μg)；
b为对映异构体Ⅱ对照加入量(μg)；
c为对映异构体Ⅱ的测得量(μg)。
表6检测对映异构体Ⅱ的回收率试验结果
结果表明，回收率范围为96.16％～102.01％，RSD为1.86％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
综上所述，本发明检测方法能够测定出盐酸莫西沙星中间体Ⅰ产品中的对映异构体Ⅱ的含量，该方法专属性强，简便、快速、精确，测定结果准确可靠，从而可以有效监控盐酸莫西沙星的质量，提高了药物的安全性。
Claims (10)
1.一种盐酸莫西沙星中间体Ⅰ及其对映异构体Ⅱ的分离检测方法，包括以下步骤：
a、取盐酸莫西沙星中间体Ⅰ供试品，加入溶剂溶解，作为供试品溶液；
b、取对映异构体Ⅱ对照品，加入溶剂溶解，作为对照品溶液；
c、取步骤a的供试品溶液和步骤b的对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪进行检测，检测条件为：
检测波长：290nm～300nm；
手性色谱柱：以纤维素-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填充剂；
流动相：正己烷-异丙醇，其中正己烷的体积分数为80-90％；
d、分别记录步骤c供试品溶液和对照品溶液中对映异构体Ⅱ的峰面积，按外标法计算供试品中对映异构体Ⅱ的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述检测波长为295nm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述手性色谱柱的长度为250mm，内径为4.6mm，填料的粒径为5μm。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于：所述手性色谱柱为DAICELCHIRALPAKOD-H手性柱。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述流动相中正己烷的体积分数为85％。
6.根据权利要求1所述的检测方法：所述检测条件的柱温为30-40℃。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于：所述柱温为35℃。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述流动相的流速为1.0mL/min。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述步骤a和b中，溶剂为正己烷-乙醇，其中正己烷的体积分数为10-30％。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于：所述正己烷的体积分数为20％。
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