JP2018516953A - 抗菌組成物 - Google Patents

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Abstract

セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物；並びに細菌感染症の処置、制御又は予防におけるそれらの使用を開示する。

Description

関連特許出願
本出願は、2016年3月31日に出願されたインド特許出願第201621011249号に対する優先権及びその利益を主張する。該出願の開示内容は、本明細書に完全に書き直したかのように、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の技術分野
本発明は、細菌感染症の処置、制御又は予防のための抗菌組成物及び方法に関する。
発明の背景
細菌によって引き起こされる感染症は、世界中で深刻な懸念の分野であり続けている。細菌感染症の処置、制御又は予防における重要な課題のひとつは、経時的に1種以上の抗菌薬への耐性を発現する細菌の能力である。典型的な抗菌薬に対して耐性を発現した該細菌の代表例としては、ペニシリン耐性肺炎球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が挙げられる。多くの場合、より新しい抗菌薬に切り替えることによって、新興薬剤耐性細菌の問題に取り組む。しかしながら、新しい抗菌薬の開発は費用がかかる可能性があり、細菌はそのうち、より新しい抗菌薬に耐性になることが多いので、常に恒久的な解決であるとは限らない。一般に、細菌は複製しながら非常に急速に増殖し、耐性遺伝子を伝えるそれらの能力のため、抗菌薬への耐性発現に効率的なことが多い。細菌は、βラクタマーゼの産生、ペニシリン結合タンパク質(PBP)の変異、排出ポンプの発現、及び外膜タンパク質又はポリンの発現減少を含めた種々のメカニズムを介して、現存する抗菌薬に耐性になる。例えば、種々のβラクタム系抗菌薬への継続曝露に反応して、細菌は、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタム及びカルバペネムさえに属する抗菌薬を加水分解できる数タイプのβラクタマーゼを発現させた。
細菌感染症、特に、1種以上の現存する抗菌薬への耐性を獲得した細菌に起因する感染症を処置するための新しい方法の開発に対する差し迫った必要性がある。少なくとも1種の抗菌薬及びタゾバクタムを含む組成物がPCT国際特許出願第PCT/IB2011/053398号に開示された。例えば、セフェピム及びタゾバクタムを含む組成物は、種々多様の細菌に対して相乗抗菌効果を示した。しかしながら、腹腔内投与時のセフェピムとタゾバクタムの併用は、静脈の炎症を引き起こした(静脈炎としても知られる効果)。発明者らは、今や驚くべきことに、投与前に特有量のアルギニン又はその医薬的に許容される塩を組成物に添加すれば、静脈炎を引き起こすことなく、セフェピム及びタゾバクタムを含む組成物を使用できることを発見した。
発明の概要
従って、(a)セフェピム又はその医薬的に許容される塩、(b)タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び(c)アルギニン又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
1つの一般的態様では、細菌感染症の処置又は予防用薬物の製造における本発明の医薬組成物の使用を提供する。
別の一般的態様では、対象における細菌感染症の処置又は予防方法であって、本発明の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を下記説明で述べる。本発明の他の特徴、目的及び利点は、特許請求の範囲を含めた下記説明から明らかになる。
発明の詳細な説明
以下、例示実施形態を参照し、本明細書では特定の用語を用いて該実施形態を説明する。前述にかかわらず、それによって本発明の範囲を限定する意図でないことを理解すべきである。本明細書に示す発明特徴の変更及びさらなる修正、並びに関連技術の当業者及び本開示の所有権を有するものが気付くことになる、本明細書に示す本発明の原理の追加の応用は、本発明の範囲内とみなすべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」には、内容が明白にそうでないと述べていない限り、複数の言及が含まれる。本明細書で引用する特許、特許出願、及び論文を含めた全ての参考文献は、参照によってそれらの全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
発明者らは、今や驚くべきことに、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を用いて細菌感染症を処置できることを発見した。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」は、所与の化合物の、該遊離化合物の望ましい薬理活性を有し、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくなくない1種以上の塩を指す。一般に、「医薬的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている塩を指し、当該塩を包含する。医薬的に許容される塩は技術上周知である。例えば、参照によってその内容全体を本明細書に援用するS. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 1977))は、種々の医薬的に許容される塩を詳述している。
本明細書で使用する用語「感染症」又は「細菌感染症」は、その成長が抑制されたら、対象にとって有益となる細菌が対象の中又は上に存在することを指し、包含する。そのようなものとして、細菌の存在を指すことに加えて、用語「感染症」は、望ましくない常在菌叢をも指す。用語「感染症」は、細菌によって引き起こされる感染症を包含する。
本明細書で使用する用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、予防及び／又は治療目的で、医薬組成物、又は1種以上の活性成分を含む薬物を投与することを指す。用語「予防処置」は、まだ感染していないが、感染しやすいか、又はそうでなくても感染のリスクがある対象を処置すること(細菌感染を予防すること)を指す。用語「治療処置」は、既に感染症を患っている対象に処置を施すことを指す。本明細書で使用する用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、(i)細菌感染症又は細菌感染症の1つ以上の症状を減らすか若しくは排除するため、又は(ii)細菌感染症若しくは細菌感染症の1つ以上の症状の進行を遅らせるため、又は(iii)細菌感染症若しくは細菌感染症の1つ以上の症状の重症度を下げるため、又は(iv)細菌感染症の臨床徴候を抑制するため、又は(v)細菌感染症の有害症状の徴候を抑制するために、追加の活性成分又は不活性成分の有無にかかわらず、本明細書で論じる組成物又は1種以上の活性成分を投与することをも指す。
本明細書で使用する用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」又は「有効量」は、治療効果を有する量を指すか、又は対象に治療効果を生じさせるのに必要な量である。例えば、活性成分又は医薬組成物の治療的に有効な量又は医薬的に有効な量は、臨床試験結果、モデル動物感染研究、及び／又はインビトロ研究(例えば寒天培地又はブロス培地における)によって判定し得るように、望ましい治療効果を生じさせるのに必要な活性成分又は医薬組成物の量である。医薬的に有効な量は、限定するものではないが、関与する微生物(例えば細菌)、対象の特性(例えば身長、体重、性別、年齢及び病歴)、感染症の重症度及び使用する抗菌薬又は活性成分の特定タイプを含めたいくつかの因子によって決まる。予防処置のためには、治療的又は予防的に有効な量は、微生物(例えば細菌)感染の予防に有効となる量である。望ましい治療効果又は結果をもたらすのに有効な量で本発明の活性成分及び／又は医薬組成物を使用する。
用語「投与」又は「投与すること」には、例えば、感染部位に組成物又は活性成分を送達するのに役立つ任意の適切な方法によってといった、組成物、又は1種以上の活性成分の対象への送達が含まれる。投与方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分又は活性成分及び／若しくは不活性成分の性質、潜在的若しくは実際の感染部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢及び健康状態等に応じて変わり得る。本発明の組成物又は活性成分を対象に投与する方法のいくつかの非限定例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、腟内、遺伝子銃、経皮パッチ、点眼薬、点耳薬又は口腔洗浄薬が挙げられる。1種より多くの成分(活性又は不活性)を含む医薬組成物の場合、該組成物を投与する1つの方法は、成分を(例えば錠剤、カプセル剤、液剤、散剤等の適切な単位剤形の形態に)混合してから、該剤形を投与することによる。或いは、成分を、望ましい治療効果が達成されるようにこれらの成分が有益な治療レベルに達する限り、別々に(同時又は順々に)投与してもよい。
用語「非経口投与」は、直接胃腸管に関わらない投与経路を指し、包含する。典型的に、非経口投与経路の典型的な非限定例としては、静脈内(静脈中へ)、動脈内(動脈中へ)、骨内注入(骨髄中へ)、筋肉内、脳内、くも膜下腔内、皮下投与がある。一般に、非経口投与は、胃腸管の直接関与なしで組成物又は活性成分を直接対象の中に注射又は注入することによって行なわれる。
本明細書で使用する用語「成長」は、1種以上の微生物の成長を指し、微生物(例えば細菌)の繁殖又は集団拡大を包含する。用語「成長」には、微生物を生かし続けるプロセスを含めた微生物(例えば細菌)の進行中の代謝プロセスの維持も含まれる。
本明細書で使用する用語「有効性」は、処置又は組成物若しくは1種以上の活性成分が対象に望ましい生物学的効果を生じさせる能力を指す。例えば、組成物又は抗菌薬の用語「抗菌有効性」は、組成物又は抗菌薬が対象の微生物(例えば細菌)感染症を処置又は予防する能力を指す。
本明細書で使用する用語「相乗的」又は「相乗作用」は、2種以上の薬剤の併用効果がそれらの個々の効果より大きくなるようなそれらの相互作用を指す。
本明細書で使用する用語「抗菌薬」は、(i)細菌の成長を抑制、低減又は防止すること；(ii)対象における細菌が感染を引き起こす能力を抑制又は低減すること；又は(iii)環境内で細菌が増加若しくは感染力を保持する能力を抑制又は低減することができるいずれの物質、化合物又は物質の組み合わせ若しくは化合物の組み合わせをも指す。用語「抗菌薬」は、細菌の感染力又は病原性を低下させ得る化合物をも指す。
本明細書で使用する用語「βラクタム抗菌薬」は、抗菌特性を有する化合物であって、それらの分子構造にβラクタム核を含有する化合物を指す。
本明細書で使用する用語「βラクタマーゼ」は、βラクタム環を分解するいずれの酵素若しくはタンパク質又はいずれの他の物質をも指す。用語「βラクタマーゼ」には、細菌によって産生され、かつβラクタム化合物中のβラクタム環を部分的又は全体的に加水分解する能力を有する酵素が含まれる。
本明細書で使用する用語「βラクタマーゼインヒビター」は、1種以上のβラクタマーゼ酵素の活性を部分的又は全体的に抑制できる化合物を指す。
用語「医薬的に不活性な成分」又は「不活性成分」、「担体」又は「賦形剤」は、例えば、化合物の溶解度を高めるためといった化合物の投与を促進するために使用する化合物又は材料を指す。固体担体の典型的な非限定例としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、及びカオリン等が挙げられる。液体担体の典型的な非限定例としては、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、及び食用油、例えば油、落花生油及びゴマ油等が挙げられる。さらに、当技術分野で一般的に用いられる種々のアジュバントを含めてよい。これら及び他の該化合物は、文献、例えば、the Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)に記載されている。医薬組成物に種々の成分を含めるための考慮事項は、例えば、参照によってその内容全体をここに援用するGilman et al.(Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.に記載されている。
本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳類を含めた脊椎動物又は無脊椎動物を指す。用語「対象」には、ヒト、動物、鳥類、魚類、又は両生類が含まれる。「対象」の典型的な非限定例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウス及びモルモットが挙げられる。
当業者は、本明細書に記載の化合物が、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体、エナンチオマー、付加体又は同様の他の医薬的に許容される誘導体の形態を含めた種々の医薬的に許容される形態で一般的に存在し得るか又は使用できることを認めるであろう。従って、化合物への言及は、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体、エナンチオマー、付加体又は同様の他の医薬的に許容される誘導体を含める意図である。例えば、用語「セフェピム」、「タゾバクタム」、又は「アルギニン」には、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、複合体、エナンチオマー、付加体又は同様の他の医薬的に許容される誘導体が含まれる。
セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩をそれぞれ個々に「活性成分」と称し、まとめて「活性成分」と称する。本明細書で使用する用語「医薬組成物」又は「組成物」は、本発明の組成物を指し、包含する。
1つの一般的態様では、(a)セフェピム又はその医薬的に許容される塩、(b)タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び(c)アルギニン又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、タゾバクタムはタゾバクタムナトリウムとして存在する。一部の他の実施形態では、セフェピムはセフェピム塩酸塩として存在する。一部の実施形態では、アルギニンはアルギニン塩酸塩として存在する。
一部の実施形態では、セフェピム又はその医薬的に許容される塩は、組成物中に約0.01グラム〜約10グラムの量で存在する。
一部の他の実施形態では、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩は、組成物中に約0.01グラム〜約10グラムの量で存在する。
一部の実施形態では、アルギニン又はその医薬的に許容される塩は、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.10グラム〜約1.50グラムである量で組成物中に存在する。
一部の他の実施形態では、アルギニン又はその医薬的に許容される塩は、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.50グラム〜約0.90グラムである量で組成物中に存在する。
一部の他の実施形態では、アルギニン又はその医薬的に許容される塩は、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.70グラム〜約0.80グラムである量で組成物中に存在する。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又は医薬的に許容される塩を下記量：
(i)約0.50グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.50グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.35グラム〜約0.40グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(ii)約0.75グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.75グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.525グラム〜約0.60グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(iii)約1グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.70グラム〜約0.80グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(iv)約1.5グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.05グラム〜約1.2グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(v)約2グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約2グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.4グラム〜約1.6グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(vi)約2.5グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約2.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.75グラム〜約2グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(vii)約2グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.4グラム〜約1.6グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(viii)約1グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.70グラム〜約0.80グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
(ix)約3グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約3グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約2.1グラム〜約2.4グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；又は
(x)約3グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約2.1グラム〜約2.4グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
のいずれかの量で含む。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、最良の活性成分として、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩から成る。
本発明の医薬組成物は、1種以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤又は不活性成分を含んでよい。該担体又は賦形剤又は不活性成分の典型的な非限定例としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、潤沢剤、安定剤、結合剤等が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、さらに1種以上の緩衝剤を含む。緩衝剤の典型的な非限定例としては、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム共沈物、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈物、アルミニウムグリシナート、水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム合剤、リン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、ギ酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、ホウ酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、トロメタモール、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン若しくは場合によりその活性異性体、若しくはそのラセミ混合物、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩又はその混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、固体、半固体、エアロゾル、及び液体剤形を含めた種々の剤形に製剤化可能である。剤形の典型的な非限定例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、座剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射用製剤等が挙げられる。所望により、本発明の組成物を調製し、包装してバルク形態又は単位剤形にすることもできる。
活性成分(セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩)が混合物で存在する単位剤形に組成物を製剤化してもよい。或いは、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩が別々の成分として存在する(例えば、3種全ての活性成分が別々のバイアル若しくは剤形中に存在し；1つのバイアル若しくは剤形にいずれか2種の活性成分が存在し、第3の活性成分は別のバイアル若しくは剤形中に存在する)単位剤形に組成物を製剤化してもよい。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、散剤又は液剤の形態で存在する。一部の他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与前に適合性の再構成希釈剤の添加により再構成可能な散剤又は液剤の形態で存在する。一部の他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥形態で存在する。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非経口投与前に適合性の再構成希釈剤の添加により再構成可能な散剤の形態で存在する。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非経口投与前に適合性の再構成希釈剤の添加によりさらに希釈できる液剤の形態で存在する。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非経口投与前にボトル又はバッグに含まれる単位用量として散剤の形態で存在する。一部の他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非経口投与前にボトル又はバッグに含まれる単位用量として液剤の形態で存在する。
種々多様の再構成希釈剤を使用することができる。再構成希釈剤の典型的な非限定例としては、注射用水、0.9%塩化ナトリウム溶液、5%ブドウ糖溶液、生理食塩水等が挙げられる。
別の一般的態様では、本発明の組成物を用いる細菌感染症の処置、制御又は予防方法を提供する。一部の実施形態では、対象における細菌感染症の処置、制御又は予防方法であって、前記対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明の組成物を細菌感染症の処置、制御又は予防に使用する。一部の実施形態では、本発明の組成物を細菌感染症の処置、制御又は予防用薬物の製造に使用する。
一部の他の実施形態では、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を細菌感染症の処置、制御又は予防用薬物の製造に使用する。
一部の実施形態では、凍結乾燥形態の本発明の組成物の調製方法であって：
(i)セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を水性溶媒に溶かしてバルク溶液を得る工程；
(ii)バルク溶液のpHを4〜8に調整する工程；
(iii)工程(ii)のバルク溶液を凍結乾燥器内で約-20℃未満の温度に冷却する工程；
(iv)凍結乾燥器を約400μバール以下の圧力に減圧する工程；
(v)凍結乾燥器を約-20℃以上に加熱し、この温度及び圧力を、水性溶媒から水を除去して凍結乾燥固体を形成するのに十分な時間維持する工程；及び
(vi)凍結乾燥固体を乾燥させて凍結乾燥組成物を形成する工程；
を含む方法を提供する。
一部の他の実施形態では、本発明の凍結乾燥組成物の調製方法において、アルギニン又は他の任意の緩衝剤をさらに添加することによりバルク溶液のpHを5.5〜7.5の範囲内に調整する。
他の実施形態では、本発明の方法において、組成物又はその構成成分を所望部位に送達するのに役立つ任意の適切な方法によって本発明の組成物を投与する。活性成分の投与を用いる方法の場合、いずれの適切な方法によって活性成分を投与してもよい。投与方法は、種々の因子、例えば、活性成分若しくは組成物の性質、潜在的若しくは実際の感染部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢及び健康状態等に応じて変わり得る。本発明の投与方法のいくつかの非限定例としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、気管内、直腸内等が挙げられる。
本発明の組成物は、3種の活性成分：セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を含む。当業者は、これらの活性成分は、活性成分が一緒に(混合物中に)又は別々の成分として存在し得る種々の剤形に製剤化可能であることを認めるであろう。組成物中の活性成分を混合物として製剤化するときは、該組成物は、該混合物を投与することによって送達可能である。活性成分が混合物として生じるのではなく、別々の成分として生じる組成物又は剤形は、該組成物／剤形をいくつかの方法で投与することができる。1つの可能な方法では、活性成分を所望比率で混合してから、混合物を必要に応じて投与することができる。或いは、等価混合物の投与で達成したであろう同一又は等価の治療レベル又は効果を達成するのに適した量で活性成分を別々に投与することができる。必要ならば、1種以上の不活性成分を製剤化及び／又は投与中に使用することもできる。
一部の実施形態では、本発明の方法において、セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又は医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を同時又は順々に投与する。一部の実施形態では、本発明の組成物又は活性成分をキットの形態に詰める。組成物又は活性成分をボトル、バイアル、シリンジ、ボックス、バッグ等の1つ以上の容器に詰めてよい。キットに、中身の使用説明書を含めてもよい。
本発明の組成物又は活性成分は、特殊要件又は望ましい治療効果に応じて異なる時間間隔で投与可能である。一部の実施形態では、本発明の組成物又は活性成分を1日1回、2回、3回又は4回投与する。一部の他の実施形態では、本発明の組成物又は活性成分を4時間毎、6時間毎、8時間毎、12時間毎又は24時間毎に投与する。
別の一般的態様では、細菌に起因する感染症のリスクのある対象に予防的に有効な量の本発明の組成物又は活性成分を投与することを含む、対象の予防処置に本発明の組成物又は活性成分を使用する。
一般に、本発明の組成物又は活性成分は、1種以上の既知抗菌薬又は組成物に対して耐性を示すものを含めた種々多様の細菌に起因する感染症に対して有効である。本発明の組成物及び方法を用いて処置、制御又は予防できる感染症の典型的な非限定例としては、大腸菌属(Escherichia)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、連鎖球菌属(Streptococcus)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、モラクセラ属(Moraxella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、プロテウス属(Proteus)、セラチア属(Serratia)、シュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、ステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)、バクテロイデス属(Bacteroides)、プレボテラ属(Prevotella)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、クロストリジウム属(Clostridium)に属する細菌よって引き起こされる感染症が挙げられる。
一般に、本発明の組成物又は活性成分は、例えば、皮膚及び軟部組織感染症、発熱性好中球減少症、尿路感染症、腹腔内感染症、気道感染症、肺炎(院内)、菌血症、髄膜炎、糖尿病性足感染症、骨関節感染症、手術部位感染症、赤痢菌感染症等を含めたいくつかの感染症の処置、制御又は予防に有用である。
当業者には、本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、本明細書に開示する組成物及び／又は方法に各種の置換及び変更を加え得ることが容易に分かるであろう。例えば、当業者は、記載した一般的説明の範囲内で種々の異なる方法を用いて本発明を実施し得ることを認めるであろう。
実施例
下記実施例は、現在最もよく分かっている本発明の実施形態を説明する。しかしながら、下記例は、当然のことながら、本発明の原理の適用の単なる例示又は説明である。当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多くの変更並びに代替組成物、方法、及びシステムを案出することができる。添付の特許請求の範囲は、該変更及びアレンジメントを網羅する意図である。従って、本発明を特殊性と共に上述したが、下記実施例は、本発明の現在最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えるものに関連してさらなる詳細を提供する。
実施例１
1種以上のβラクタマーゼを産生することが分かっている当該細菌を含めた種々の細菌株に対するタゾバクタムとのセフェピムの組み合わせの抗菌活性を、CLSI勧告通りに行なう定量的薬物拡散アッセイで調べた(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M100-S20, Volume 30, No.1, 2010)。
典型的研究では、適切な希釈後に一晩成長させた細菌培養を溶融冷却寒天培地に接種し、プレートに注いだ。抗菌薬を含有する6mm径のディスクを寒天表面の上部に置いた。周囲空気内35±2℃での16〜18時間のインキュベーション後に抑制ゾーンに基づく観察を行なった。全体的な手順はCLSI勧告通りに行なった。結果を表1に示す。これらのアッセイは、所与の抗菌薬又は組成物を用いて特定感染症を処置する可能性を決定する際にルーチン的に用いられる。一般に、感受性(S)範囲内のゾーン抑制値は、その株が当該抗菌薬又は組成物に感受性が高いことを示す。一般的に、ゾーン抑制値が耐性(R)範囲内であれば、検討中の抗菌薬又は組み合わせは該感染症の処置に有効でないと推定される。これらの組み合わせのCLSIに基づく感受性評価(病院／社会環境内での処置決定を導く)は、セフェピムとタゾバクタムの組み合わせがESBL株の感受性プロファイルを「耐性」から「感受性」に変換できることを示唆した。これは本発明のセフェピム-タゾバクタム組み合わせの好ましい臨床用途を示唆している。
Figure 2018516953
実施例２
開示量で活性成分を含有するいくつかの組成物を散剤及び液剤の形態で調製した。一部の組成物は、開示範囲内のpHを有する液剤の形態でも調製した。
実施例３
注射用無菌セフェピム(セフェピム塩酸塩、L-アルギニン)を無菌的に無菌タゾバクタムナトリウムと約30分間8rpmでブレンド又は混合して注射用無菌乾燥散剤を得た(表2に示す組成物)。この製剤の各単一バイアルは、投与前にL-アルギニン(4mg/ml)含有希釈剤で再構成可能である。
Figure 2018516953
実施例４
凍結乾燥組成物
窒素でパージし、温度2〜8℃で維持したジャケット付きステンレススチール製造容器で注射用セフェピム(2kgのセフェピムに等価)及びタゾバクタムナトリウム(2kgのタゾバクタムに等価)を50リットルの注射用水に溶かして調剤した。そのようにして得られるバルク溶液のpHを追加アルギニンの助けを借りて約5.5〜7.5に調整する。バルク溶液の体積を60リットルまで注射用水で補充する。初めから終わりまでバルク溶液を2℃〜8℃の温度で保つ。PVDFフィルターを用いてバルク溶液を濾過する。適量のバルク溶液を10mlのきれいなガラスバイアルに充填し、窒素を流した後に20mmのクロロブチルゴム栓で部分的密栓を始める。部分的密栓充填バイアルを予冷棚(5℃)に載せ、凍結乾燥サイクルを開始する。典型的な凍結乾燥サイクルでは、部分的充填バイアルを含有する凍結乾燥器を-20℃未満の温度に冷却し、この温度を所望時間維持してから凍結乾燥器を約400μバール以下の圧力に減圧し、当該真空度で設定時間保持する。次に凍結乾燥器を約-20℃以上の温度に加熱し、この温度及び圧力を、バイアル内で水性溶媒から水を除去して凍結乾燥固体を形成するのに十分な時間維持する。次にバイアルを20mmのアルミニウムフリップオフシールで密封する。本明細書で開示したように異なる量の活性成分でいくつかの凍結乾燥組成物を調製した。

Claims (15)

  1. (a)セフェピム又はその医薬的に許容される塩、(b)タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び(c)アルギニン又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. セフェピム又はその医薬的に許容される塩が、約0.01グラム〜約10グラムの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩が、約0.01グラム〜約10グラムの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. アルギニン又はその医薬的に許容される塩が、前記組成物中に、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.10グラム〜約1.50グラムである量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. アルギニン又はその医薬的に許容される塩が、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.50グラム〜約0.90グラムである量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. アルギニン又はその医薬的に許容される塩が、セフェピム又はその医薬的に許容される塩1グラム当たり約0.70グラム〜約0.80グラムである量で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. (i)約0.50グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.50グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.35グラム〜約0.40グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (ii)約0.75グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.75グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.525グラム〜約0.60グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (iii)約1グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.70グラム〜約0.80グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (iv)約1.5グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.05グラム〜約1.2グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (v)約2グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約2グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.4グラム〜約1.6グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (vi)約2.5グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約2.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.75グラム〜約2グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (vii)約2グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約1.4グラム〜約1.6グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (viii)約1グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約0.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約0.70グラム〜約0.80グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    (ix)約3グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約3グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約2.1グラム〜約2.4グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；又は
    (x)約3グラムのセフェピム又はその医薬的に許容される塩、約1.5グラムのタゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及び約2.1グラム〜約2.4グラムのアルギニン又はその医薬的に許容される塩；
    のいずれか1つを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. さらに1種以上の緩衝剤を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  9. 凍結乾燥形態である、請求項１〜８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  10. 凍結乾燥医薬組成物の調製方法であって、
    (i)セフェピム又はその医薬的に許容される塩、タゾバクタム又はその医薬的に許容される塩、及びアルギニン又はその医薬的に許容される塩を水性溶媒に溶かしてバルク溶液を得る工程；
    (ii)前記バルク溶液のpHを4〜8に調整する工程；
    (iii)工程(ii)のバルク溶液を凍結乾燥器内で約-20℃未満の温度に冷却する工程；
    (iv)前記凍結乾燥器を約400μバール以下の圧力に減圧する工程；
    (v)前記凍結乾燥器を約-20℃以上に加熱し、この温度及び圧力を、前記水性溶媒から水を除去して凍結乾燥固体を形成するのに十分な時間維持する工程；及び
    (vi)前記凍結乾燥固体を乾燥させて凍結乾燥組成物を形成する工程；
    を含む、前記方法。
  11. アルギニン又は1種以上の緩衝剤をさらに添加することによりバルク溶液のpHが5.5〜7.5の範囲内に調整される、請求項１０に記載の方法。
  12. 請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物の、細菌感染症の処置又は予防用薬物の製造における使用。
  13. 対象における細菌感染症の処置又は予防方法であって、請求項１〜９のいずれか1項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  14. 前記投与を1日1回、2回、3回又は4回行なう、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記投与を6時間毎、8時間毎、12時間毎又は24時間毎に行なう、請求項１３に記載の方法。
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