CN102743388A - 一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2~6:1。本发明抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，对产生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或杀灭作用，尤其是对由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用产生耐药的菌有效，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效应。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种抗产生新型β内酰胺酶(如CTX-M酶和AmpC酶)细菌的组合物。
背景技术
耐药菌感染已成为临床治疗感染性疾病的一大难题。第4代头孢菌素头孢吡肟对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均有抗菌活性，革兰阴性杆菌包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌，埃希菌、铜绿假单胞杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、聚团肠杆菌属、柠檬酸杆菌、不动杆菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶株)和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶)等；革兰阳性球菌包括肺炎链球菌(包括耐青霉素菌)、化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌等链球菌属细菌以及金黄色葡萄球菌(MSSA)等。但由于医院内长期大量使用抗菌药物，使基因突变及通过耐药基因转移而产生的耐药菌不断被筛选出来，造成头孢吡肟的耐药率逐年上升，给感染性疾病的治疗带来困难。细菌耐药主要和超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的产生有关，ESBLs主要由革兰阴性菌，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和奇异变形杆菌等产生，且能使β-内酰胺抗生素，如头孢菌素和单环类抗生素失活。最初报道的ESBLs主要为TEM型和SHV型，随着更多广谱和超广谱β-内酰胺类抗生素在世界范围内的广泛应用，越来越多的ESBLs被发现，其中最主要的是20世纪80年代末开始出现的CTX-M型酶，及00年后开始出现的AmpC型酶，目前该酶已发现50余种，关于这方面的报道遍布五大洲。其作用底物更广泛，涉及第二、三代和第四代头孢菌素及单环类抗生素。
产生CTX-M型酶的细菌越来越多，许多常见的肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌等，皆可产生CTX-M型酶。这些菌可引起中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染、腹腔内感染、脑膜炎、细菌性败血症、皮肤和皮肤软组织感染、骨和/或关节感染等。如何与这些细菌进行斗争，是当前医药学的关注热点。
能够抑制β-内酰胺酶的药物有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不仅可抑制ESBLs，还可抑制部分I型β-内酰胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO制药公司对他唑巴坦和β-内酰胺类抗生素的复方制剂进行过不少研究(US PATENT NO 5，763，603)。目前国际上上市的复方制剂主要有礼莱公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的复方制剂)，辉瑞公司的舒普深(头孢哌酮和舒巴坦的复方制剂)。国内对抗菌组合物也进行了不少的研究，如头孢曲松和他唑巴坦、头孢噻肟和舒巴坦的复方制剂等。这些组合物一般是针对第二、三代头孢的耐药情况而发明的组合物，对于如何保护四代头孢(头孢吡肟)的抗菌活性，使其免受超广谱β内酰胺酶的破坏，尚未有新型复方问世。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，以使其能有效抗产生新型CTX-M酶和AmpC酶的细菌。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2～6∶1。
活性成分为头孢吡肟头的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐，优选为盐酸头孢吡肟或盐酸头孢吡肟一水合物。活性成分为他唑巴坦的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐，优选为他唑巴坦钠。
所述的重量比，优选为5∶1。
所述的组合物还包含L-精氨酸。所述的L-精氨酸重量占组合物重量的30％～40％。
一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的注射剂，为将上述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物溶解配制成含头孢吡肟0.1g/mL的水溶液，pH4.0～6.0。或者，在临床上使用前，加入适量0.9％氯化钠或5％葡萄糖输液将上述的抗菌的药物组合物溶解制成含头孢吡肟0.01～0.04g/mL的溶液，pH6.0～8.0。
有益效果：本发明抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，对产生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或杀灭作用，尤其是对由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用产生的耐药菌有特殊的疗效。这些细菌包括：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、、奇异变形抗菌、、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌(产或不产β-内酰胺酶)、MSSA、MSCNS、β-溶血性链球菌(ER或ES)和肺炎链球菌(PR或PS)。对于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌和嗜麦芽窄食单胞菌，该组合物亦有效，有效率超过50％以上。由该组合物制备的复方注射剂，为广谱抗菌药，特别是对于一些产β-内酰胺酶而耐头孢吡肟的细菌具有较高的抗菌活性，可用于敏感细菌引起的中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染、复杂性腹腔内感染、脑膜炎、细菌性败血症、皮肤和皮肤软组织感染、妇产科感染等的治疗以及用于外科手术预防感染。该制剂的将盐酸头孢吡肟和他唑巴坦混合均匀后分装而成，制备工艺简单，重复性高，适合大生产。目前据Mohnarin监测统计结果显示大中城市样本医院对三代头孢的耐药率超过60％以上，对四代头孢的耐药率也在不断升高，该组合物制成的复方制剂可以为临床上由于细菌耐药而导致严重感染的病人提供有效的治疗方法，临床使用时配制简单，稳定性好，安全有效，具很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效应。
具体实施方式
下面结合具体的实例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为1000g)，537.5g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为500g)。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。
实施例2
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为1000g)，358g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为333g)。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。
实施例3
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为1000g)，180g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为167g)。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。
实施例4
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为1000g)，269g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为167g)。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和他唑巴坦钠，混合均匀即可。
实施例5
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1171g盐酸头孢吡肟(按头孢吡肟重量计为1000g)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，678gL-精氨酸。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和、他唑巴坦钠和L-精氨酸，混合均匀即可。
实施例6
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为1000g)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743g L-精氨酸。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟和、他唑巴坦钠和L-精氨酸，混合均匀即可。
实施例7
抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为1000g)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743g L-精氨酸。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按头孢吡肟重量计为1000g)1956g，他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)215g，混合均匀。
实施例8
注射用抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，1000支的处方为：1213g盐酸头孢吡肟一水合物(按头孢吡肟重量计为1000g)，215g他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)，743gL-精氨酸。
制备工艺为称取盐酸头孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按头孢吡肟重量计为1000g)1956g，他唑巴坦钠(按他唑巴坦重量计为200g)215g，在50％以下相对湿度的无菌环境将上述原料置混料机中，混合30min后，于百级层流下取样，检测中间体；根据中间体含量，计算装量，分装；加塞，扎盖，贴标签，以小盒包装，内置说明书，送检，合格品入库，得注射用盐酸头孢吡肟他唑巴坦钠(5∶1)。
取注射用抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物一支，加水溶解并配制成含头孢吡肟0.1g/mL的溶液，pH为4.0～6.0。
或取注射用抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物一支，加入适量0.9％氯化钠或5％葡萄糖输液溶解制成含头孢吡肟0.01～0.04g/mL的溶液，pH为6.0～8.0。
实施例9MIC法测定不同配比的盐酸头孢吡肟/他唑巴坦的MIC值
采用肉汤稀释法对100株CTX-M产生菌测定盐酸头孢吡肟/他唑巴坦不同重量配比(2∶1/4∶1/5∶1/6∶1/8∶1)时MIC值，以单方头孢吡肟作对照，并对50株同时产AmpC和ESBLs的菌测定A FEP/他唑巴坦(5∶1)、B哌拉西林/他唑巴坦、C头孢哌酮/舒巴坦，D单方头孢吡肟的MIC值，结果见表1、续表1、表2和续表2。表中，MIC50 *指能杀死50％细菌的头孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌浓度，MIC90 **指能杀死90％细菌的头孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌浓度。
表1：盐酸头孢吡肟/他唑巴坦不同配比的对产CTX酶多重耐药菌的MIC值(以头孢吡肟计)比较
续表1：盐酸头孢吡肟/他唑巴坦不同配比的对产CTX酶多重耐药菌的MIC值(以头孢吡肟计)比较
表2：50株同时产AmpC和ESBLs的菌对4种抗菌药物的MIC值
续表2：50株同时产AmpC和ESBLs的菌对4种抗菌药物的MIC值
从各表中可见，盐酸头孢吡肟/他唑巴坦的组合物，能显著杀灭产CTX-M型酶细菌，而盐酸头孢吡肟单方制剂则基本无效。盐酸头孢吡肟钠与他唑巴坦钠的比例从1∶1至6∶1基本上具有相同的杀菌效果，但当进一步加大两者的比例时，其杀菌效果则开始降低。所以盐酸头孢吡肟钠与他唑巴坦钠的比例从1∶1至5∶1均是可行的。为了避免他唑巴坦的毒副作用，并降低成本，盐酸头孢吡肟钠与他唑巴坦钠的比例应以5∶1为最佳。
实施例10HPLC法测定不同配比的盐酸头孢吡肟/他唑巴坦的抑酶率
HPLC测定了加酶反应后溶液中残留的头孢吡肟的含量。色谱测定条件为：C18(250*4.6mm，5μm)；流动相：乙腈∶磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.68g，加水溶解并稀释至1000ml，用0.5mol/L氢氧化钠调节pH值至5.0)＝10∶90；流速为1ml/min；柱温为25℃；检测波长254nm；进样量为100ul。
系统适应性研究表明：β-内酰胺酶、他唑巴坦、磷酸缓冲液和甲醇对头孢吡肟的测定均没有干扰，他唑巴坦和头孢吡肟的分离度达到1.5以上。在进样浓度为0.02μg/ml～2.0μg/ml范围内，头孢吡肟的浓度与HPLC峰面积之间呈良好的线性关系，方程为：y＝195059x-378.86(r＝0.9992)。
水解率试验结果见表3。由表3可知，加入酶后水浴10min，能使酶对头孢吡肟的水解作用完全，随着时间的增加，基本没有变化。随着加酶量的增加，头孢吡肟(0.1mg)的水解率增加，在加酶量10uL时，头孢吡肟的水解率达到97％。
表3：水解率试验结果
抑酶作用试验结果见表4。由表4可知，加入10uL的酶至含头孢吡肟0.1mg的溶液中，水浴35℃，反应时间为10min，使头孢吡肟水解率达到97％；不同配比的他唑巴坦对β-内酰胺酶均有不同程度的抑酶作用，抑酶率随着他唑巴坦比例的增加而增加，他唑巴坦/头孢吡肟为1∶5时，抑酶率达到99％。
表4：抑酶作用试验结果
| 头孢吡肟/他唑巴坦比例 | 编号 | 抑酶率 | 编号 | 抑酶率 |
| 1∶1 | A-1 | 92.25％ | A-2 | 92.62％ |
| 2∶1 | B-1 | 93.88％ | B-2 | 94.25％ |
| 3∶1 | C-1 | 96.48％ | C-2 | 96.91％ |
| 4∶1 | D-1 | 99.23％ | D-2 | 99.57％ |
| 5∶1 | E-1 | 99.90％ | E-2 | 99.16％ |
| 6∶1 | F-1 | 58.23％ | F-2 | 58.90％ |
| 7∶1 | G-1 | 55.23％ | G-2 | 56.51％ |
| 8∶1 | H-1 | 52.66％ | H-2 | 52.88％ |
| 9∶1 | I-1 | 41.80％ | I-2 | 42.84％ |
| 10∶1 | J-1 | 40.38％ | J-2 | 40.44％ |
实施例11组合物的血管刺激性试验
取头孢吡肟/他唑巴坦钠组合物(其中含盐酸头孢吡肟117.1g，他唑巴坦钠21.5g，标记为组合物I)，盐酸头孢吡肟一水合物/他唑巴坦钠组合物(其中含盐酸头孢吡肟一水合物121.3g，他唑巴坦钠21.5g，标记为组合物II)和实施例1、实施例2、实施例3中的组合物适量(分别标记为组合物III、组合物IV和组合物V)，用0.9％氯化钠输液溶解，配制成含头孢吡肟0.04g/mL的溶液后，对家兔耳静脉连续三天静脉注射后24h，肉眼观察注射部位的静脉充血、水肿、硬结和坏死情况；观察病理切片的充血，水肿、血管变性和坏死情况；与0.9％氯化钠输液组比，结果如表5和6。
表5头孢吡肟/他唑巴坦(5∶1)组合物连续3d兔耳缘静脉注射后局部反应肉眼检查结果
表中，0血管未发现充血和水肿，I*血管发生轻微扩张和水肿，II*血管发生充血和水肿，III*血管发生明显充血和水肿。
表6头孢吡肟/他唑巴坦(5∶1)组合物家兔静脉注射的血管病理检查结果
由上述实验结果可知：组合物I和II肉眼观察注射部位见轻微的静脉充血、水肿，未见硬结和坏死，病理切片复查仅见轻度静脉扩张充血和水肿，未见血管变性和坏死。组合物III、IV和V肉眼观察注射部位未见明显的静脉充血、水肿、硬结和坏死，病理切片复查仅见轻度静脉扩张充血，未见明显水种、血管变性和坏死，与生理盐水相比，无显著差异。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：活性成分包括头孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比为2～6∶1。
2.根据权利要求1所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：活性成分为头孢吡肟头的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐。
3.根据权利要求1所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：活性成分为他唑巴坦的药物为头孢吡肟的游离碱或头孢吡肟的药用盐。
4.根据权利要求1所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：所述的重量比为5∶1。
5.根据权利要求1所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：所述的组合物还包含L-精氨酸。
6.根据权利要求5所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物，其特征在于：所述的L-精氨酸重量占组合物重量的30％～40％。
7.一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的注射剂，其特征在于：为将权利要求6所述的抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物溶解配制成含头孢吡肟0.1g/mL的水溶液，pH 4.0～6.0。
8.一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的注射剂，其特征在于：临床上使用前，加入适量0.9％氯化钠或5％葡萄糖输液将权利要求6所述的抗菌的药物组合物溶解制成含头孢吡肟0.01～0.04g/mL的溶液，pH 6.0～8.0。
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