CN101773507A - 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 - Google Patents
盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101773507A CN101773507A CN201010106337A CN201010106337A CN101773507A CN 101773507 A CN101773507 A CN 101773507A CN 201010106337 A CN201010106337 A CN 201010106337A CN 201010106337 A CN201010106337 A CN 201010106337A CN 101773507 A CN101773507 A CN 101773507A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefepime hydrochloride
- arginine
- cefepime
- injection
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960000927 cefepime hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 title claims abstract description 56
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 title claims abstract 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims abstract description 7
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 16
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 9
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 7
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 abstract 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 abstract 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 87
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 46
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940021422 maxipime Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂及其制法，所述盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的特征在于其由盐酸头孢吡肟混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1∶0.62-0.75。更具体地，所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成：盐酸头孢吡肟1份；表面活性剂3.4-5.8份；抗氧剂0.05-0.8份；支持剂4.5-7.7份。更特别地，表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4∶1组成。本发明应用乳化技术制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(O-甲基肟)，盐酸盐一水化合物，分子式：C19H24N6O5S2·2HCl·H2O，分子量：571.49结构式为：
为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。
盐酸头孢吡肟和大部分头孢类药物一样，稳定性较差，遇光热易变质，长期放置有关物质增加，pH值变化很大，不能满足有效期内的质量要求。
该药原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。US5095011公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，即马斯平(Maxipime)粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢吡肟混合配制的，pH值为3-7。WO2006/106529也公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，是由主料与L-精氨酸和水组成的，pH值为3-7。
另外，“注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究”(参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，中国药业，2005年第14卷第12期：45)对注射用盐酸头孢吡肟的稳定性进行了研究，从该研究中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。
中国专利200810001184.8公开了一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法，由盐酸头孢吡肟和精氨酸组成，精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟的83.5％，无菌分装制得。中国专利200810015132.6公开了一种盐酸头孢吡肟和精氨酸混粉的制备方法，将盐酸头孢吡肟和精氨酸混合溶解，冷冻干燥制得。上述专利均为传统的制备工艺制得，没有对盐酸头孢吡肟实施保护措施，稳定性差，不能满足有效期的质量要求。
中国专利200810138179.1公开了一种采用超微粉碎技术制备盐酸头孢吡肟无菌粉末的方法，将盐酸头孢吡肟经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点，在水溶液中同样会很快水解氧化，并没有改变稳定性差的问题。
中国专利200910169228.2公开了一种盐酸头孢吡肟前体脂质体，该脂质体解决了现有盐酸头孢吡肟制剂粉针剂稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象的问题，但其制备过程比较复杂，而且脂质体的制备收率低成本高，不适合于现在工业化生产。
因此，制备一种质量优良的盐酸头孢吡肟的药用剂型，依然为迫切需要解决的问题。本发明提供了一种稳定的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果。
发明内容
本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，将盐酸头孢吡肟应用乳化技术通过喷雾干燥制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装，解决了盐酸头孢吡肟稳定性差，遇光热易变质，有效期短的问题，由此完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、抗氧剂、支持剂和活性成分的组合，采用乳化技术制成盐酸头孢吡肟混悬颗粒，再和精氨酸混合分装制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，获得了令人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下：
一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，由盐酸头孢吡肟混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1∶0.62-0.75，优选为1∶0.68。
本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，其中盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成：
盐酸头孢吡肟 1份
表面活性剂 2.8-7.6份
抗氧剂 0.03-2.2份
支持剂 3-12份。
作为本发明一优选实施方案，其盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成：
盐酸头孢吡肟 1份
表面活性剂 3.4-5.8份
抗氧剂 0.05-0.8份
支持剂 4.5-7.7份。
上述所述的组分中，申请人对常用表面活性剂进行了筛选试验，发现单独一种常用的表面活性剂难于获得较好的稳定性，为此进行了表面活性剂大量的组合试验，令人惊奇地发现由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆组合的复合表面活性剂具有令人满意的技术效果。最优选地，所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4∶1组成。
上述所述的组分中，抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠。
上述所述的组分中，支持剂选自山梨醇、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为山梨醇和乳糖，最优选为山梨醇。
本发明解决的技术方案还包括：
一种制备盐酸头孢吡肟混悬颗粒的方法，包括如下步骤：
(1)将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入盐酸头孢吡肟混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至混悬状态；
(2)将上述液体在保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入支持剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒。
本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备方法，将盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸混悬注射剂。
上述所述的混悬注射剂的制备方法，其中盐酸头孢吡肟和精氨酸的重量比为1∶0.68。
上述所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒的制备方法，其中注射用水的量为所有原辅料重量总和的10-20倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。
不希望受到理论的限制，由于本发明对盐酸头孢吡肟的药学性质进行改性并与精氨酸进行组合，因而本发明提供的盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)提高了盐酸头孢吡肟的稳定性，长期放置各项检测指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；
(2)本发明的混悬注射剂在体内可以长时间缓慢给药，大大提高了生物利用度；
(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 50g
脱氧胆酸钠 136g
泊洛沙姆188 34g
焦亚硫酸钠 2.5g
山梨醇 225g
精氨酸 34g
制备工艺
(1)将136g脱氧胆酸钠、34g泊洛沙姆188、2.5g焦亚硫酸钠加入5000ml注射用水中，再加入50g盐酸头孢吡肟混合均匀，70℃水浴加热搅拌至混悬状态；
(2)将上述液体在保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入225g山梨醇，溶解后用0.45μm滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒；
(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸34g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
实施例2盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 100g
脱氧胆酸钠 464g
泊洛沙姆188 116g
亚硫酸氢钠 80g
山梨醇 770g
精氨酸 75g
制备工艺
(1)将464g脱氧胆酸钠、116g泊洛沙姆188、80g亚硫酸氢钠加入20000ml注射用水中，再加入100g盐酸头孢吡肟混合均匀，90℃水浴加热搅拌至混悬状态；
(2)将上述液体在保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/mi n，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入770g山梨醇，溶解后用0.45μm滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒；
(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸75g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
实施例3盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 200g
脱氧胆酸钠 736g
泊洛沙姆188 184g
焦亚硫酸钠 120g
山梨醇 1200g
精氨酸 124g
制备工艺
(1)将736g脱氧胆酸钠、184g泊洛沙姆188、120g焦亚硫酸钠加入36000ml注射用水中，再加入200g盐酸头孢吡肟混合均匀，80℃水浴加热搅拌至混悬状态；
(2)将上述液体在保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入1200g山梨醇，溶解后用0.45μm滤膜过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒；
(4)将制得的盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸124g混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
对比例1盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 50g
脱氧胆酸钠 90g
泊洛沙姆188 30g
焦亚硫酸钠 2.5g
山梨醇 140g
精氨酸 34g
制备工艺同实施例1，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
对比例2盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 100g
脱氧胆酸钠 580g
亚硫酸氢钠 80g
山梨醇 770g
精氨酸 75g
制备工艺同实施例2，但应用表面活性剂总重量份数相同的脱氧胆酸钠代替脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188的复合表面活性剂，制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
对比例3盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 200g
泊洛沙姆188 820g
焦亚硫酸钠 120g
山梨醇 1200g
精氨酸 124g
制备工艺同实施例3，但应用表面活性剂总重量份数相同的泊洛沙姆188代替脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188的复合表面活性剂，制得盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂。
类似于以上实施例1-3的制备方法，制得以下实施例：
实施例4盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 50g
脱氧胆酸钠 160g
泊洛沙姆188 40g
焦亚硫酸钠 2.5g
山梨醇 225g
精氨酸 34g
实施例5盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 100g
脱氧胆酸钠 400g
泊洛沙姆188 100g
亚硫酸氢钠 50g
山梨醇 770g
精氨酸 75g
实施例6盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂
处方(100瓶)：盐酸头孢吡肟 200g
脱氧胆酸钠 608g
泊洛沙姆188 152g
焦亚硫酸钠 100g
山梨醇 1200g
精氨酸 124g
试验例1粒径的分布
将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。
试验例2粒径的大小
将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在170-260nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：
表1 粒径测定结果
试验例 稳定性考察
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用盐酸头孢吡肟(重庆莱美药业股份有限公司生产，批号20090109)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。有关物质和含量的测定可采用本领域熟知的常规技术，例如HPLC进行。本稳定性考察试验中，含量测试项采用HPLC法检测头孢吡肟的含量。所使用对照品购自中国药品生物制品检定所。
表2 加速试验结果
由以上结果发现加速6月时对比例和上市的注射用盐酸头孢吡肟可见异物不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3制备的样品外观性状、可见异物、pH值、含量和有关物质均无明显的变化；充分说明了本发明在产品稳定性方面的优越性，意外地具有令人满意的技术效果。
本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (10)
1.一种盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂，其特征在于由盐酸头孢吡肟混悬颗粒和精氨酸混合组成，其中所述盐酸头孢吡肟混悬颗粒(以盐酸头孢吡肟计)和精氨酸的重量比为1∶0.62-0.75，优选为1∶0.68。
2.根据权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成：
盐酸头孢吡肟 1份
表面活性剂 2.8-7.6份
抗氧剂 0.03-2.2份
支持剂 3-12份。
3.根据权利要求2所述的混悬注射剂，其特征在于盐酸头孢吡肟混悬颗粒由以下重量份的组分制成：
盐酸头孢吡肟 1份
表面活性剂 3.4-5.8份
抗氧剂 0.05-0.8份
支持剂 4.5-7.7份。
4.根据权利要求2-3任一所述的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188组成。
5.根据权利要求4的混悬注射剂，其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和泊洛沙姆188以重量比4∶1组成。
6.根据权利要求2-5任一所述的混悬注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种。
7.根据权利要求2-6任一所述的混悬注射剂，其特征在于山梨醇、乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。
8.根据权利要求2-7任一所述的混悬注射剂，其中盐酸头孢吡肟混悬颗粒的制备包括如下步骤：
(1)将表面活性剂和抗氧剂加入到注射用水中，再加入盐酸头孢吡肟混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至混悬状态；
(2)将上述液体在保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入支持剂，溶解后过滤，喷雾干燥，得盐酸头孢吡肟混悬颗粒。
9.根据权利要求1-8任一所述的混悬注射剂的制备方法，将盐酸头孢吡肟混悬颗粒和过60目筛的精氨酸混合均匀，无菌条件下分装，压塞，轧盖，得盐酸头孢吡肟/精氨酸混悬注射剂。
10.根据权利要求9所述的混悬注射剂的制备方法，其中盐酸头孢吡肟和精氨酸的重量比为1∶0.68。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101063372A CN101773507B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101063372A CN101773507B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101773507A true CN101773507A (zh) | 2010-07-14 |
| CN101773507B CN101773507B (zh) | 2011-11-09 |
Family
ID=42510183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101063372A Expired - Fee Related CN101773507B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101773507B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102743388A (zh) * | 2012-05-15 | 2012-10-24 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物 |
| CN104610283A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-13 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物 |
| CN114539289A (zh) * | 2021-10-15 | 2022-05-27 | 广州艾奇西医药科技有限公司 | 头孢吡肟精氨酸聚合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100482231C (zh) * | 2007-08-14 | 2009-04-29 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法 |
| CN101239065B (zh) * | 2008-03-12 | 2011-08-10 | 齐鲁安替制药有限公司 | 盐酸头孢吡肟与l-精氨酸混粉的制备方法 |
| CN101332188B (zh) * | 2008-07-11 | 2010-06-30 | 海南数尔药物研究有限公司 | 用超微粉碎技术制备粉针剂的方法及制备的产品 |
| CN101623260B (zh) * | 2009-08-24 | 2010-08-18 | 海南美大制药有限公司 | 盐酸头孢吡肟前体脂质体制剂 |
-
2010
- 2010-02-05 CN CN2010101063372A patent/CN101773507B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102743388A (zh) * | 2012-05-15 | 2012-10-24 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种抗产生新型β内酰胺酶细菌的组合物 |
| CN104610283A (zh) * | 2015-01-30 | 2015-05-13 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物 |
| CN104610283B (zh) * | 2015-01-30 | 2019-01-11 | 悦康药业集团有限公司 | 一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物 |
| CN114539289A (zh) * | 2021-10-15 | 2022-05-27 | 广州艾奇西医药科技有限公司 | 头孢吡肟精氨酸聚合物及其制备方法和用途 |
| CN114539289B (zh) * | 2021-10-15 | 2023-04-04 | 广州艾奇西新药研究有限公司 | 头孢吡肟精氨酸聚合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101773507B (zh) | 2011-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2734236C2 (ru) | Композиции бендамустина и циклополисахарида | |
| CN101264088B (zh) | 一种含量稳定、溶解快速的抗菌素组合物 | |
| CN102686217B (zh) | 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳 | |
| CN101773507B (zh) | 盐酸头孢吡肟/精氨酸药物组合物混悬注射剂 | |
| CN101703506B (zh) | 一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用 | |
| CN102614492B (zh) | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物 | |
| CN101773469B (zh) | 氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂 | |
| CN104644557A (zh) | 卟啉铁固体分散体及其制备方法 | |
| CN101711746A (zh) | 一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN101264063A (zh) | 室温稳定的注射用河豚毒素制剂 | |
| CN102525930A (zh) | 一种硫辛酸脂质体注射剂 | |
| CN101584661B (zh) | 一种供口服或静脉注射用索拉非尼自微乳化给药系统及其制备方法 | |
| CN106176625A (zh) | 注射用拉氧头孢钠的药物组合物 | |
| CN102481288A (zh) | 含氨基酸稳定剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN104434803A (zh) | 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法 | |
| CN104434817B (zh) | 一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂 | |
| CN101693010A (zh) | 一种头孢硫脒前体脂质体制剂 | |
| CN108652999A (zh) | 一种儿童牙膏及其制备方法 | |
| CN101623260B (zh) | 盐酸头孢吡肟前体脂质体制剂 | |
| CN102626381A (zh) | 一种拉氧头孢钠囊泡型磷脂凝胶注射剂 | |
| CN102716098B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯脂质体固体制剂 | |
| CN101376022B (zh) | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 | |
| CN102119929B (zh) | 注射用磺苄西林钠的药物组合物及其制备方法 | |
| JP2001261559A (ja) | 高濃度ビタミンｃ組成物及びその調製方法 | |
| CN103690556A (zh) | 一种羟基喜树碱长循环脂质体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: WANG MING Effective date: 20130805 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130805 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: The new business building No. 48 570125 Hainan city of Haikou province China World Trade Center Road, room 2601 Patentee before: Wang Ming |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111109 Termination date: 20160205 |