CN106176625A - 注射用拉氧头孢钠的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了注射用拉氧头孢钠的药物组合物，即一种拉氧头孢钠的纳米注射剂，该注射剂由拉氧头孢钠、载体材料、赋形剂、表面稳定剂组成，有效粒径可控制在10-400nm之间。本发明还公开了拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备方法，即将拉氧头孢钠、表面稳定剂在注射用水中混合，以醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH值至6.0-7.0，后加入载体材料和赋形剂溶解，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液，将其分装于西林瓶中，冷冻干燥即得拉氧头孢钠纳米注射剂。该注射剂具有稳定性优、包封率高等优势，且制备工艺简单，适合于工业化生产。

Description

注射用拉氧头孢钠的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体的说，涉及一种拉氧头孢钠的纳米注射剂及其制备方法。

背景技术

拉氧头孢钠，是由日本盐野义公司开发的新型半合成β-内酰胺类抗生素(结构式如下所示)，于1981年在德国首次上市，其抗菌性能与第三代头孢菌素相近，对多种革兰式阴性菌有良好的抗菌作用。临床上将其用于敏感菌引起的各种感染症，如败血症、脑膜炎，消化系统感染，腹腔内感染症等。

目前，国内上市的拉氧头孢钠为冻干粉针剂，稳定性较差，对光热较为敏感，需要在阴凉处保存。

中国专利申请CN101332188A公开了一种采用超微粉碎技术制备注射用无菌拉氧头孢钠的方法，其采用无菌预处理后，超微粉粹技术对粗颗粒进行超微粉碎，在无菌条件下进行分装，得到注射用无菌粉末。该技术解决了粉体的流动性问题，但是产品的稳定性问题并未得到解决。

中国专利申请CN101642432A公开了一种拉氧头孢钠的脂质体注射剂，将拉氧头孢钠制成前体脂质体，提高了生物利用度，从而有利于人体的吸收。该发明提供的拉氧头孢钠脂质体制剂虽然解决了稳定性问题，但是其大量使用正己烷、叔丁醇、乙醚等有机溶剂，且所得拉氧头孢钠注射剂的有关物质含量也高。

发明内容

为解决现有技术制备的拉氧头孢钠注射剂有关物质含量高，制备工艺复杂等问题，本发明提供了一种拉氧头孢钠的纳米粒注射剂，不仅克服了现有脂质体注射剂有关物质含量高等缺点，且该注射剂具有复溶性好、稳定性优、载药量高等优点。

本发明的目的是提供一种拉氧头孢钠的纳米粒注射剂。

本发明的另一目的是提供一种拉氧头孢钠的纳米粒注射剂的制备方法。

具体地说，本发明提供的一种拉氧头孢钠注射剂，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供了一种拉氧头孢钠注射剂，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

在本发明优选的实施方案中，本发明提供了一种拉氧头孢钠注射剂，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

本发明提供的拉氧头孢钠注射剂，其中，所述的载体材料选自氰基丙烯酸烷酯，优选地，为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种，最优选地，为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯。

本发明提供的拉氧头孢钠注射剂，其中，所述的表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂或者非离子表面稳定剂。优选地，所述的阴离子表面稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠；所述的阳离子表面稳定剂选自苯扎溴铵、氯化二甲基铵、溴化四丁基铵、氯化甲基三辛基铵；所述的非离子型表面稳定剂选自泊洛沙姆、右旋糖酐、聚乙二醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙烯醇；最优选地，为泊洛沙姆、聚乙烯醇、右旋糖酐。

本发明提供的拉氧头孢注射剂，其中，所述的赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、葡萄糖，最优选地，为乳糖或甘露醇。

本发明提供的拉氧头孢钠注射剂，通过光分散法测定，其有效平均粒度可控制在10～400nm之间，进一步可控制在30～200nm之间。

另一方面，本发明提供了一种拉氧头孢钠注射剂的制备方法，包括如下步骤：将拉氧头孢钠、表面稳定剂在注射用水中混合，以缓冲溶液调节pH值至6.0-7.0，后加入载体材料和赋形剂溶解，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液，将其分装于西林瓶中，冷冻干燥即得拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

本发明提供的拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备方法中，所述的缓冲溶液选自醋酸-醋酸钠。

本发明提供的拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将拉氧头孢钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使其溶解，以缓冲溶液调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入载体材料，室温搅拌3-5小时，加入赋形剂搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，扎盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

与现有技术相比，本发明提供的拉氧头孢钠纳米粒注射剂，具有稳定性好、有关物质含量低、包封率高、制备工艺简单等优势。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明进行进一步说明，但不受以下实施例的限制：

实施例1

拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备

(1)将拉氧头孢钠、泊洛沙姆加入1L注射用水中，搅拌使其溶解，以醋酸-醋酸钠调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4小时，加入甘露醇搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，压盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

对比例1

制备方法同实施例1，在步骤(1)中以枸橼酸-枸橼酸钠调节pH值至6.0-7.0。

实施例2

拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备

(1)将拉氧头孢钠、泊洛沙姆加入2L注射用水中，搅拌使其溶解，以醋酸-醋酸钠调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4小时，加入乳糖搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，压盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

对比例2

处方同实施例2，在制备方法中，在步骤(1)中以磷酸氢二钠-磷酸二氢钠调节pH值至6.0-7.0。

实施例3

拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备

(1)将拉氧头孢钠、聚乙烯醇加入2L注射用水中，搅拌使其溶解，以醋酸-醋酸钠调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入氰基丙烯酸乙酯，室温搅拌4小时，加入乳糖搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，压盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

实施例4

拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备

(1)将拉氧头孢钠、右旋糖酐加入3L注射用水中，搅拌使其溶解，以醋酸-醋酸钠调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4小时，加入乳糖搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，压盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

实施例5

拉氧头孢钠纳米粒注射剂的制备

(1)将拉氧头孢钠、聚乙烯醇加入3L注射用水中，搅拌使其溶解，以醋酸-醋酸钠调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入氰基丙烯酸甲酯，室温搅拌4小时，加入甘露醇搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，压盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。

实施例6 粒径检测

取本发明所得纳米粒制剂，加水溶解制成每1ml含1mg的溶液，用H3LA920激光散射粒度仪测定，结果表明：本实施例1-5和对照例1-2所得拉氧头孢钠纳米粒注射剂均呈圆球状，粒径分布均匀，结果见表1所示：

表1、实施例1-5和对照例1-2所得产品的粒径分布检测

实施例

实施例1

对比例1

实施例2

对比例2

实施例3

实施例4

实施例5

粒径分布

110±10nm

320±10nm

105±10nm

340±10nm

120±10nm

110±10nm

115±10nm

实施例7 包封率和载药量的考察

方法：将拉氧头孢钠纳米粒注射剂加水溶解或稀释制成每1ml含拉氧头孢1mg的溶液，高速离心，5000r/min，离心30分钟，取清液1ml，用甲醇溶解，以高效液相色谱法测定拉氧头孢的含量，确定被包封的含量M₁，纳米粒制剂中拉氧头孢钠的含量为M₀，纳米粒制剂总量M₂，包封率N为N＝M₁/M₀×100％。

载药量＝M₁/M₂*100％。

结果实施例1-5和对照例1-2制备的拉氧头孢钠纳米粒制剂为包封率及载药量结果见表2所示：

表2、拉氧头孢钠纳米粒注射剂的包封率及载药量检测

实施例1

对照例1

实施例2

对照例2

实施例3

实施例4

实施例5

包封率

91.5％

80.6％

93.0％

82.1％

92.6％

91.8％

92.5％

载药量

18.5％

15.3％

19.0％

16.0％

18.2％

19.8％

20.1％

实施例8、稳定性考察

将本发明实施例1-3和对照例1-2所得拉氧头孢钠制剂与市售拉氧头孢钠粉针剂(海南海灵化学制药有限公司，批号20140902)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，取样测定，结果见表3所示：

表3、稳定性考察

结果表明，本发明实施例所得产品的有关物质明显更低、稳定性更优。

Claims (8)

1.一种注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

2.如权利要求1所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

3.如权利要求1所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，各组分的重量份数为：

所述拉氧头孢钠的用量是以拉氧头孢计算，所述醋酸-醋酸钠的用量，为使得该药物组合物在加入25-50倍重量份的注射用水后，混合液的pH值为6.0-7.0。

4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，所述的载体材料选自氰基丙烯酸烷酯，优选地，为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯中的一种，最优选地，为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯。

5.如权利要求1-3中任一权利要求所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，所述的表面稳定剂选自阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂或者非离子表面稳定剂；优选地，所述的阴离子表面稳定剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠；所述的阳离子表面稳定剂选自苯扎溴铵、氯化二甲基铵、溴化四丁基铵、氯化甲基三辛基铵；所述的非离子型表面稳定剂选自泊洛沙姆、右旋糖酐、聚乙二醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙烯醇；最优选地，为泊洛沙姆、聚乙烯醇、右旋糖酐。

6.如权利要求1-3中任一权利要求所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，所述的赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、葡萄糖，最优选地，为乳糖或甘露醇。

7.如权利要求1-3中任一权利要求所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其中，通过光分散法测定，其有效平均粒度可控制在10～400nm之间，进一步可控制在30～200nm之间。

8.如权利要求1-7所述的注射用拉氧头孢钠药物组合物，其制备方法包括如下步骤：

(1)将拉氧头孢钠、稳定剂加入注射用水中，搅拌使其溶解，调节pH值至6.0-7.0；

(2)向步骤(1)所得混合液中加入载体材料，室温搅拌3-5小时，加入赋形剂搅拌溶解；

(3)将步骤(2)所得混合液通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到拉氧头孢钠纳米粒溶液；

(4)将上述溶液分装至灭菌后的西林瓶中，冷冻干燥，再以胶塞封口，扎盖密封，即得到拉氧头孢钠纳米粒注射剂。