CN104274405A - 一种水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物 - Google Patents
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Abstract
一种水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,是一种有效成分为头孢噻呋和补骨脂水提物的纳米乳药剂,其成分按照重量比例为:头孢噻呋1~25份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂0~20份、补骨脂水提物1~15份、油1~20份、蒸馏水20~70份。在本发明中,通过头孢噻呋和补骨脂水提物的复合,药效好,抑菌效果佳,制备方法非常简单,药品更易于推广。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,尤其涉及一种复方头孢噻呋抗菌药物,具体为一种水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物。
背景技术
头孢噻呋(Ceftiofur ),化学名称为[6R-[6a,7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸,是第三代头孢菌素类抗生素,一种广谱抗菌药,对许多革兰氏阳性菌、阴性菌包括产内酰胺酶菌株及一些厌氧菌都有很强的抗菌活性。该药作用于转肽酶阻断细菌细胞壁的合成而呈现杀菌作用。临床上广泛应用于对头孢噻呋敏感的菌毒重症感染和大肠杆菌、沙门氏菌等带来的各种症状。
头孢噻呋是一种类白色至淡黄色粉末,在水中不溶,在丙酮中微溶,在乙醇中几乎不溶。药品多为静脉用药或肌肉注射,静脉用药后,局部反应有静脉炎或血栓性静脉炎,肌肉注射则会导致剧烈疼痛,还可能有红斑及荨麻疹、瘙痒、药物热,偶有血管性水肿、气喘和低血压等过敏反应;口服头孢噻呋能从胃肠道吸收,但吸收不完全,药物溶出速率慢,生物率用率差,口服时唾液淀粉酶使药品部分降解失活,同时,存在着恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应的不良反应。另外,抗生素的大量使用也是导致菌株耐药性增加的直接原因。基于上述多种问题,本发明旨在通过改变剂型来改善机体对该药物的吸收和运转能力,降低不良反应率,提高其治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水包油型复方头孢噻呋纳米乳。
为实现上述目的,本发明提出的技术方案为:
水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其有效成分为头孢噻呋和补骨脂水提物。
所述水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物有效成分的重量份数组成为:头孢噻呋1~25份、补骨脂水提物1~15份。
所述水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋1~25份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂0~20份、补骨脂水提物1~15份、油1~20份、蒸馏水20~70份。
优选的,所述水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋5~20份、表面活性剂20~30份、助表面活性剂1~10份、补骨脂水提物1~10份、油1~20份、蒸馏水25~65份。
优选的,所述水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋6.2份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、补骨脂水提物6.3份、油12份、蒸馏水45.5份。
在本发明中,所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL-40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
在本发明中,所述助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。
在本发明中,所述油为大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任一种。
优选的,所述油为蓖麻油。
基于上述配方的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其制备方法为:精确称取头孢噻呋、表面活性剂和助表面活性剂,在室温(25℃)条件下搅拌均匀,然后向其中缓慢滴入已经溶入补骨脂水提物的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加,体系黏稠度增大,当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时,体系粘稠度从最粘稠的状态变稀,此时产生的即是无色透明的复方头孢噻呋纳米乳产品。
上述产品中,补骨脂水提物、头孢噻呋抗菌纳米乳的药物粒径在34.6~72.7nm之间,平均粒径为49.1nm,可直接服用,也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
纳米乳(nanoemulsion)又称微乳(microemulsion),是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成的透明或半透明的均相分散体系。一般来说,纳米乳分为三种类型,即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳米乳(W/O)以及双连续型纳米乳(B.C)。纳米乳具有许多其它制剂无可比拟的优点:①为各向同性的透明液体,属热力学稳定系统,经热压灭菌或离心也不能使之分层;②工艺简单,制备过程不需特殊设备,可自发形成,纳米乳粒径一般为1~100nm;③黏度低,可减少注射时的疼痛;④具有缓释和靶向作用;⑤提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收,提高药物的生物利用度。
在本发明中,人体对头孢噻呋药物的转运及吸收极其困难,纳米乳基质为头孢噻呋提供良好的溶解环境,口服时可经淋巴吸收,克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障,极大的提高了头孢噻呋的溶解度,减少药物在体内的首过效应,促进头孢噻呋的的胃肠道吸收;另外,脂溶性头孢噻呋与水溶性补骨脂水提物的结合,在保持了头孢噻呋药效的同时,还提高了补骨脂水提物的抗菌能力,使抗菌更稳定、效果更好。
补骨脂,英文名:Malaytea Scurfpea Fruit,Fruitof Malaytea Scurfpea,别名:胡韭子、婆固脂、破故纸、补骨鸱、黑故子、胡故子、吉固子、黑故子为豆科植物补骨脂的果实。拉丁名:Psoralea corylifolia L.补骨脂水提物补骨脂素的CAS NO. 66-97-7,EINECS 200-639-7,分子式 C11H6O3,分子量 186.17。化学成份:补骨脂果实含挥发油约20%、有机酸、一种甲基糖甙、碱溶性树脂、不挥发性萜类油、皂甙;种子含香豆精类补骨脂素和异补骨脂素共约1.1%、黄酮类补骨脂黄酮、甲基补骨脂黄酮、异补骨脂黄酮和查耳酮类补骨脂查耳酮、异补骨脂查耳酮、单萜烯酚衍生物补骨脂酚;尚含挥发油、树脂、脂肪油;花含脂肪油、挥发油、甾醇、生物碱等。药用价值:补骨脂素及其衍生物:均为光敏性化合物,需辅以日光或紫外线照射。性温,味辛,具补肾助阳之功效。主治肾虚冷泻,小便频数,阳萎,腰膝冷痛,虚寒喘咳,外用治白癜风。现代研究表明,补骨脂具有扩张血管,增加心肌收缩力,抗菌,雌性激素样作用,治疗白癜风等生理活性。补骨脂水提物对葡萄球菌以及抗青霉素等抗菌素的葡萄球菌均有抑菌作用。
补骨脂水提物的提取方法为:以补骨脂饮片为原料,通过醇提、浓缩、回收乙醇至无醇味,放冷,加水标定浓度,通过大孔吸附树脂吸附和洗脱,收集洗脱液,回收、浓缩、干燥,即得补骨脂水提物粉末。
本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400,除了助溶作用外,更能调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB),使得油水界面张力进一步降低,增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中,促进曲率半径很小膜的形成,扩大纳米乳的乳区面积,进一步改善纳米乳的活性,提高水溶性药物与脂溶性药物结合的效果。
与现有技术相比,本发明的优点在于:
(1)本发明的复方头孢噻呋纳米乳乳液粒径分布较窄,体系透明、稳定性好;有较低的表面张力,具有很好的流动性,服用方便;
(2)头孢噻呋与补骨脂水提物复合,抑菌效果更佳;
(3)口服给药后能够克服首过效应,促进药物的胃肠道吸收,使补骨脂水提物与头孢噻呋颗粒能迅速被网状内皮细胞吞噬,可使药物迅速起效,并维持恒定的血药浓度及药理效应,提高药物的生物利用度,增强药效、减少药物的用量和使用次数,疗效更佳、药效更为稳定;
(4)纳米乳的制备方法非常简单,耗能低,促使药品更易于推广;
(5)制剂具有很好的流动性,可直接作为口服液使用,也可利用胶囊包封或经冻干粉技术冻干成粉,应用方式灵活丰富。
附图说明
图1是实施例1中水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物的透射电镜照片;
图2是实施例1中水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物的粒径分布图。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述,但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施案例
表1 实施案例配方
实施例 | 头孢噻呋/g | 补骨脂水提物/g | 表面活性剂/g | 助表面活性剂/g | 油/g | 水/g |
1 | 6.2 | 6.3 | 25(EL-40) | 5(乙醇) | 12(蓖麻油) | 45.5 |
2 | 5.5 | 5.8 | 20(EL-40) | 15(1,2-丙二醇) | 12(丁酸乙酯) | 41.7 |
3 | 4.7 | 5.9 | 20(RH-40) | 15(丙三醇) | 12(亚油酸) | 42.4 |
4 | 3.8 | 5.2 | 32(RH-40) | 4(乙醇) | 12(甲酸乙酯) | 43 |
5 | 3.3 | 7 | 27(吐温80) | 3(丙三醇) | 12(肉桂醛) | 47.7 |
6 | 6.5 | 8.3 | 15(泊洛沙姆188) | 10(聚乙二醇400) | 12(大豆油) | 48.2 |
制备方法:精确称取头孢噻呋、表面活性剂和助表面活性剂,在室温(25℃)条件下搅拌均匀,然后向其中缓慢滴入已经溶入补骨脂水提物的蒸馏水;随着蒸馏水量的增加,体系黏稠度增大,当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时,体系粘稠度从最粘稠的状态变稀,此时产生的即是无色透明的复方头孢噻呋纳米乳产品。
案例分析
(1)粒径观察
在透射电子显微镜下对实施例1~6的纳米乳产品进行观察,发现液滴呈类球形,分散性好,无粘连。图1为实施例1产品的透射电镜照片。利用马尔文粒度分析仪对实施例1的纳米乳进行检测,检测结果如图2所示。从图2可以看出,纳米乳直径分布在34.6~72.7nm之间,平均粒径为49.1nm。
(2)稳定性试验
取实施例1~6的纳米乳产品分别进行高速离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等,观察本发明的产品纳米乳的稳定性,确认是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象出现。
①高速离心试验:取适量制备好的产品样品于离心管中,以15 000r/min的转速离心10 min,离心试验后,样品依然保持离心前的澄清透明,未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
②光稳定性试验:将适量制备好的产品样品装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中,密封,放置于正常光照条件下10d,分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明样品每份样品均保持澄清透明,未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
③温度稳定性试验:将适量制备好的产品样品装入透明度好的无色玻璃瓶中,密封,放置于4℃、室温(25℃)和40℃三中温度条件下留样考察各30d,每隔5d取样观察。结果表明,样品在此三种温度条件下均保持澄清透明,未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
④长期稳定性试验:将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内,置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)%条件下12个月,分别于 0、3、6、9和12个月时取样,考察纳米乳的性状及含量变化,并参考文献统计分析方法,计算样品的有效期。试验结果表明在长期试验条件下,样品的外观一直保持澄明、均一,未见分层、色变、絮凝和破乳等现象;体系中的补骨脂水提物和头孢噻呋含量随时间延长而逐渐降低,其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程,计算出样品的有效期为38.15个月(以时间短者为标准)。
(3)毒性试验
以市售补骨脂水提物片剂(甲氧补骨脂素片)为对比药剂,按照新药非临床安全性评价方法进行急性毒性试验:重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验,试验结果如下:
对小鼠急性毒性实验结论:与市售补骨脂水提物片剂对比,复方头孢噻呋纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。
Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。
大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明:与市售补骨脂水提物片剂对比,在试验期内,复方头孢噻呋纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好,体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内,病理组织学检查亦未见异常。
长期毒性实验结论:与市售补骨脂水提物片剂对比,在试验期内,复方头孢噻呋纳米乳计量内,本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应,各项检查指标均在正常范围内,病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
以市售头孢噻呋片剂(头孢噻呋钠)为对比药剂,按照新药非临床安全性评价方法进行急性毒性试验:重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验,试验结果如下:
对小鼠急性毒性实验结论:与市售头孢噻呋片剂对比,复方头孢噻呋纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。
Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。
大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明:与市售头孢噻呋片剂对比,在试验期内,复方头孢噻呋纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好,体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内,病理组织学检查亦未见异常。
长期毒性实验结论:与市售头孢噻呋片剂对比,在试验期内,复方头孢噻呋纳米乳计量内,本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应,各项检查指标均在正常范围内,病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
(4)药效试验
表2 体外抑菌试验
在本次试验中,分别取不同来源的大肠杆菌(分别标记为混感菌源A、B、C、D),接种于普通营养肉汤中进行常规培养,取肉汤培养物分别与试验组药液进行抑菌试验,观察抑菌情况并测定抑菌圈的大小。结果表明,本发明的复合纳米乳比头孢噻呋、补骨脂水提物及它们的简单混合物具有更好的抑菌效果。
Claims (9)
1.一种水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,有效成分为头孢噻呋和补骨脂水提物。
2.根据权利要求1所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述有效成分的重量份数组成为:头孢噻呋1~25份、补骨脂水提物1~15份。
3.根据权利要求2所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋1~25份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂0~20份、补骨脂水提物1~15份、油1~20份、蒸馏水20~70份。
4.根据权利要求3所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋5~20份、表面活性剂20~30份、助表面活性剂1~10份、补骨脂水提物1~10份、油1~20份、蒸馏水25~65份。
5.根据权利要求4所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述纳米乳抗菌药物的重量份数组成为:头孢噻呋6.2份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、补骨脂水提物6.3份、油12份、蒸馏水45.5份。
6.根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
7.根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的一种或任意组合。
8.根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9.根据权利要求8所述的水包油型复方头孢噻呋纳米乳抗菌药物,其特征在于,所述油为蓖麻油。
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