CN101584664B - 一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法，所述前体脂质体制剂包括头孢地嗪钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和支持剂，其中按重量份计，各组分的含量可以为头孢地嗪钠1-20份、蛋黄卵磷脂5-50份、胆固醇2-30份、抗氧剂0.5-20份和支持剂3-50份。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢地嗪钠，中文异名：头孢地秦钠，英文名：Cefodizime Sodium，化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C20H18N6Na2O7S4，分子量：628.64，结构式：
头孢地嗪钠是一种含亚氨甲基氨噻唑结构的第三代头孢菌素，1990年在日本批准上市，1997年我国批准进口其粉针剂，名称为“莫敌”。本品对革兰阳性菌和阴性菌及厌氧菌具有广谱的杀菌作用，特别对链球菌属，肺炎球菌、淋球菌、肠杆菌属、嗜血菌属等显示强大的抗菌作用，同时该药又具有免疫增强作用，对临床各种感染的治疗，特别是对免疫力低下的感染者具有良好的疗效。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
目前上市的头孢地嗪钠为无菌粉针剂，稳定性较差，对温度和光很不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。因此，亟需提供一种对光、热等高度稳定、溶出迅速、易于吸收、服用方便的孢地嗪钠制剂。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究，发现选用一定重量比的两种或多种支持剂的组合、以及特定配比的蛋黄卵磷脂和胆固醇，按照本发明的方法，将头孢地嗪钠制成前体脂质体，不仅可解决现有头孢地嗪钠制剂所存在的各种问题，还具有提高脂质体的溶出，使其易于被人体吸收等优点，从而完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种头孢地嗪钠前体脂质体制剂，其包括头孢地嗪钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和支持剂；或者其由这些组分组成。
在一个实施方案中，本发明的头孢地嗪钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分：
在一个实施方案中，本发明的头孢地嗪钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分(或由其组成)：
在本发明的另一个实施方案中，本发明的头孢地嗪钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分(或由其组成)：
在本发明的另一个实施方案中，本发明的头孢地嗪钠前体脂质体包括按重量份计的如下组分(或由其组成)：
在本发明中，所述支持剂可以选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种；优选重量比6∶1的甘露醇和海藻糖的组合、重量比为3∶2的葡萄糖和甘露醇的组合、重量比为1∶1∶2的山梨醇、乳糖和海藻糖的组合；最优选重量比6∶1的甘露醇和海藻糖的组合。
在本发明中，所述抗氧剂可以选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、L-半胱氨酸、甲醛合亚硫酸氢钠、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种，优选维生素E。
本发明的另一个目的是提供一种头孢地嗪钠前体脂质体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧剂溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢地嗪钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入制得的空白脂质体混悬液中，在50-60℃的温度下搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
在制备得到头孢地嗪钠前体脂质体之后，也可将其在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.025-0.2g(以头孢地嗪计)。
在上述制备方法中，头孢地嗪钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧剂、支持剂的用量与本文提供的头孢地嗪钠前体脂质体中给出的重量份含量相同，其中的有机溶剂、缓冲溶液、水的用量没有特别的限制，只要能使其组分溶解，脂质膜水化即可。
在上述制备方法中，所述有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，即可以单独使用一种或混合使用多种；优选体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇的组合、体积比为2∶3的乙醇和丙酮的组合、体积比为5∶1∶1的甲醇、丙酮和异丙醇的组合；最优选体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇的组合。
在上述制备方法中，缓冲溶液可以为磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的pH值范围为5.4-6.0。
在优选的实施方案中，在上述制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min；高速匀质乳化可采用组织捣碎机，转速12000r/min；微孔滤膜可选用的孔径为0.45μm。
在本发明的前体脂质体的制备方法中，所采用的旋转薄膜蒸发器，也称为刮板薄膜蒸发器或机械搅拌薄膜蒸发器，本领域目前已知的这类薄膜蒸发器都可以用于本发明，例如可以采用无锡市雪浪发酵工程设备厂生产的LG2.5型离心式刮板薄膜蒸发器，也可以采用无锡市军嶂制药设备厂生产的LG-4型高效旋转薄膜蒸发器等。
在本文中，如果没有特别的说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
本发明提供的头孢地嗪钠前体脂质体制剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。
对本发明提供的头孢地嗪钠前体脂质体制剂进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
与现有技术相比，本发明提供的头孢地嗪钠前体脂质体制剂及其制备方法，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)头孢地嗪钠被包裹于脂质体内，极大地提高了稳定性，干燥过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体的包封率不会降低；
(2)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3)选用两种或多种支持剂的组合，特别是一定重量比的所述两种支持剂的组合，与使用单一的支持剂相比，骨架性更好，干燥过程中，粉末粒度更好，更容易分装，分装后的脂质体制剂复溶更快；
(4)在所述前体脂质体的制备方法中，选用两种或多种有机溶剂，特别是一定体积比的混和有机溶剂，与使用单一有机溶剂相比，溶解性能更好，溶解更快，更容易减压蒸发除去；
(5)采用常规的工艺设备即可制备，并且可工业规模、高效率生产，并且该产品的生产成本低。
具体实施方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺：
(1)将75g蛋黄卵磷脂、20g胆固醇和12.5g维生素E溶于800ml体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.0枸橼酸盐缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20分钟，转速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将25g头孢地嗪钠溶于300ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至50℃并搅拌60分钟，之后，加入42g甘露醇和7g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
对比例1头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺：
(1)将75g蛋黄卵磷脂、20g胆固醇和12.5g维生素E溶于800ml苯甲醇的中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去苯甲醇，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值6.0枸橼酸盐缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20分钟，转速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将25g头孢地嗪钠溶于300ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至50℃并搅拌60分钟，之后，加入49g甘露醇，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
比较：实施例1由于采用了混合溶剂和支持剂组合，得到的产品不仅溶解很快，容易减压蒸发除去，干燥过程中粉末粒度好，而且容易分装，分装后的脂质体制剂复溶快；对比例1的产品不仅溶解慢，很难减压蒸发除去，干燥过程中粉末粒度不均匀，致使含量分布不均匀，而且不易分装，而且复溶不好。
实施例2头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺：
(1)将400g蛋黄卵磷脂、50g胆固醇和10g没食子酸丙酯溶于1000ml体积比为2∶3的乙醇和丙酮的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和丙酮，制得磷脂膜；
(2)向磷脂膜中加pH值5.6醋酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌40分钟，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将50g头孢地嗪钠溶于300ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至60℃并搅拌30分钟，之后，再加入240g甘露醇和40g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
(5)将制备得到头孢地嗪钠前体脂质体在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.05g(以头孢地嗪计)。
对比例2头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺：
(1)将400g蛋黄卵磷脂、50g胆固醇和10g没食子酸丙酯溶于1000ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得磷脂膜；
(2)向磷脂膜中加入pH值5.6醋酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌40分钟，转速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将50g头孢地嗪钠溶于300ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至60℃并搅拌30分钟，之后，再加入280g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
(5)将制备得到头孢地嗪钠前体脂质体在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.05g(以头孢地嗪计)。
比较：实施例2由于采用了混合溶剂和支持剂的组合，得到的产品不仅溶解很快，容易减压蒸发除去，冷冻干燥过程中骨架性好，而且容易分装，分装后的脂质体制剂复溶快；对比例2的产品不仅溶解慢，很难减压蒸发除去，冷冻干燥过程中出现蜂窝状现象，而且不易分装，而且复溶不好。
实施例3头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺：
(1)将200g蛋黄卵磷脂、67g胆固醇和50g硫代硫酸钠溶于1500ml体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.6磷酸盐缓冲溶液1200ml，振摇，搅拌30分钟，转速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将100g头孢地嗪钠溶于1000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至50℃并搅拌40分钟，之后，再加入75g山梨醇、75g乳糖和150g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
(5)将制备得到头孢地嗪钠前体脂质体在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.1g(以头孢地嗪计)。
实施例4头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺
(1)将160g蛋黄卵磷脂、80g胆固醇和30g亚硫酸氢钠溶于1000ml体积比为5∶1∶1的甲醇、丙酮和异丙醇的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去甲醇、丙酮和异丙醇，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.4枸橼酸盐缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌30分钟，转速500r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将200g头孢地嗪钠溶于1500ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至55℃搅拌40分钟，之后，再加入300g葡萄糖和200g甘露醇，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
(5)将制备得到头孢地嗪钠前体脂质体在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.2g(以头孢地嗪计)。
实施例5头孢地嗪钠前体脂质体
制备工艺
(1)将300g蛋黄卵磷脂、80g胆固醇和50g维生素E溶于2000ml体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇的混和溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和苯甲醇，制得磷脂膜；
(2)加入pH值5.6磷酸盐缓冲溶液1500ml，振摇，搅拌30分钟，转速500r/min，使磷脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化，转速12000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将100g头孢地嗪钠溶于1000ml水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，加热至55℃搅拌40分钟，之后，再加入171.5g甘露醇和28.5g海藻糖，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
(5)将制备得到头孢地嗪钠前体脂质体在无菌条件下分装，得到头孢地嗪钠脂质体制剂，每瓶0.1g(以头孢地嗪计)。
试验例1包封率的测定
取实施例制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测头孢地嗪的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50，用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入层析柱内(200×10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-5得到的头孢地嗪钠脂质体制剂，加水溶解，制成每1ml含有头孢地嗪约25mg的溶液，分别取各溶液0.5ml，加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速1.2ml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇＝8∶1)50ml，混匀，高效液相色谱法检测头孢地嗪的含量M1。
包封率％＝M1/M×100％.
表1包封率测定结果
试验例2粒径的检测
取实施例制备的脂质体制剂，加入生理盐水溶解混合后，采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布，显球状、椭圆状，粒径均匀，范围为80-200nm。
表2粒径检测结果
试验例3稳定性试验
将以上各实施例制备的样品与上市的头孢地嗪钠粉针剂(山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司生产，批号20071208，规格0.5g/瓶)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表3；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表4；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表5。
表3影响因素结果
表4加速试验结果
表5长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时，上市的头孢地嗪钠粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
而且，通过进一步的常规试验获得，本发明的前体脂质体粉针水化复溶之后，包封率没有发生变化，远远优于现有技术的产品。
试验例4安全性试验
异常毒性检查
依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。
热源检查
依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。
Claims (11)
1.一种头孢地嗪钠前体脂质体，其包括如下重量份的组分：
头孢地嗪钠 1-20份
蛋黄卵磷脂 5-50份
胆固醇 2-30份
抗氧剂 0.5-20份
支持剂 3-50份，
其中所述的支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种。
2.根据权利要求1的头孢地嗪钠前体脂质体，其包括如下重量份的组分：
头孢地嗪钠 5-15份
蛋黄卵磷脂 10-40份
胆固醇 5-10份
抗氧剂 1-10份
支持剂 5-40份。
3.根据权利要求1的头孢地嗪钠前体脂质体，其包括如下重量份的组分：
头孢地嗪钠 10份
蛋黄卵磷脂 30份
胆固醇 8份
抗氧剂 5份
支持剂 20份。
4.根据权利要求1-3中任一项的头孢地嗪钠前体脂质体，其中所述的支持剂选自重量比6∶1的甘露醇和海藻糖、重量比为3∶2的葡萄糖和甘露醇或重量比1∶1∶2的山梨醇、乳糖和海藻糖。
5.根据权利要求5的头孢地嗪钠前体脂质体，其中所述的支持剂选自重量比6∶1的甘露醇和海藻糖。
6.根据权利要求1-3中任一项的头孢地嗪钠前体脂质体，其中所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、L-半胱氨酸、甲醛合亚硫酸氢钠、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种。
7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的头孢地嗪钠前体脂质体的方法，其包括如下步骤：
(1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、抗氧剂溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3)将头孢地嗪钠溶于水中，微孔滤膜过滤，将滤液加入空白脂质体混悬液中，在50-60℃的温度下搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌使其溶解，然后冷却到室温，得头孢地嗪钠脂质体溶液；
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢地嗪钠前体脂质体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的两种或多种。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述的有机溶剂选自体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇、体积比为2∶3的乙醇和丙酮或体积比为5∶1∶1的甲醇、丙酮和异丙醇。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述的有机溶剂选自体积比为8∶1的乙醇和苯甲醇。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
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