CN101642432A - 一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂,其包括拉氧头孢钠1-20份,二硬脂酸磷脂酰胆碱5-40份,胆固醇2-15份,支持剂3-50份。本发明还提供该前体脂质体制剂的制备方法和用途。本发明的前体脂质体制剂具有稳定性高、包封率高、粒径均匀、副作用小等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体制剂,具体涉及一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
拉氧头孢钠,其化学名称为:(6R,7R)-7-[2-羧-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫代)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐,分子式:C20H18N6Na2O9S,分子量:564.45,结构式为:
拉氧头孢钠为新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素,作用机制是与细胞内膜上的靶位蛋白结合,使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖,最后溶菌死亡,由于拉氧头孢钠对β-内酰胺酶极为稳定,对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大的抗菌力,对革兰氏阳性菌作用略弱,对绿脓杆菌亦有一定的抗菌作用。适用于敏感菌引起的各种感染症,如败血症、脑膜炎、呼吸系统感染症(肺炎、支气管炎、支气管扩张症、肺化脓症、脓胸等),消化系统感染症(胆道炎、胆囊炎等),腹腔内感染症(肝脓疡、腹膜炎等),泌尿系统及生殖系统感染症(肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、淋病、副睾炎、子宫内感染、子宫附件炎、盆腔炎等),皮肤及软组织感染、骨、关节感染及创伤感染。
目前上市的拉氧头孢钠为无菌冻干剂,稳定性差,对温度和光的不稳定,复溶后出现混浊现象,而且需阴凉处保存。
中国专利CN101332188A公开了一种采用超微粉碎技术制备拉氧头孢钠无菌粉末的方法,将拉氧头孢钠经超微粉碎机,通过气流粉碎技术,粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉,再进行无菌分装,制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点,在水溶液中同样会很快水解氧化,并没有改变稳定性差的问题。
本发明人经过长期认真地研究,发现选用一定重量比的两种或多种支持剂的组合以及特定配比的二硬脂酸磷脂酰胆碱和胆固醇,按照本发明的方法,将拉氧头孢钠制成前体脂质体,不仅可以解决现有拉氧头孢钠制剂所存在的各种问题,还可以提高生物利用度,使其易于被人体吸收,从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂,其包括以下重量份数比的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 3-20份
胆固醇 1.5-10份
支持剂 3-30份
在本发明的一个优选实施方案中,所述拉氧头孢钠前体脂质体制剂包括以下重量份数比的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 5-8份
胆固醇 2-6份
支持剂 6-10份
在本发明的一个更优选实施方案中,所述拉氧头孢钠前体脂质体制剂包括以下重量份数比的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 6份
胆固醇 4份
支持剂 8份
在本发明中,所述支持剂可以选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种,优选重量比为3∶2的海藻糖和乳糖的组合、重量比为1∶3的甘露醇和海藻糖的组合、重量比为1∶1的氯化钠和甘露醇的组合,最优选重量比为3∶2的海藻糖和乳糖的组合。
本发明还提供一种药物组合物,其包含本发明所述的拉氧头孢钠前体脂质体,任选地包含其它活性成分或者本领域已知的赋形剂。本发明的拉氧头孢钠前体脂质体制剂或者包含其的药物组合物可以被制备成本领域已知的任何活性剂型,例如注射剂。
本发明的另一个目的是提供一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,制得磷脂膜;
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将拉氧头孢钠溶于水,微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,在50-60℃的温度下搅拌30-60分钟,再加入支持剂,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体。
任选地,在制备得到拉氧头孢钠前体脂质体之后,也可将其在无菌条件下分装,得到拉氧头孢钠脂质体制剂,例如可以分装为每瓶0.025-0.1g。
上述所述的制备方法,所述的有机溶剂可以选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的两种或多种,优选体积比为4∶1的乙醇和正己烷的组合、体积比为1∶1的甲醇和叔丁醇的组合、体积比为1∶5的乙醚和正丁醇的组合,最优选体积比为4∶1的乙醇和正己烷的组合。有机溶剂的量根据加入的二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇的量进行选择,以完全溶解上述成分为最低量的要求,优选是基于二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇二者总重量计的1∶4-7(g/ml)体积的有机溶剂。
在上述制备方法中,缓冲溶液选自pH值范围为5.0-6.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种,优选磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液,醋酸-醋酸钠缓冲溶液或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。缓冲溶液的量以能够完全水化磷脂膜即可,一般为有机溶剂用量的0.5-0.8倍体积。
在上述制备方法中,溶解拉氧头孢钠的水的量为能够使拉氧头孢钠完全溶解即可,优选为基于拉氧头孢钠重量计的1∶6-12(g/ml)体积的水。
上述制备方法中,步骤(2)搅拌20-40分钟可使磷脂膜完全水化,转速200-600r/min;高速匀质乳化采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟,转速12000-15000r/min;微孔滤膜的孔径选用0.3-0.8μm,优选0.45μm。
作为优选,本发明提供的拉氧头孢钠前体脂质体制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇溶于基于二者总重量计的1∶4-7(g/ml)体积的有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,制得磷脂膜;
(2)向制得的磷脂膜中加入pH值5.0-6.0的缓冲溶液,振摇,搅拌20-40分钟,转速200-600r/min,使磷脂膜完全水化,采用组织捣碎机高速匀质乳化10-20分钟,转速12000-15000r/min,再用0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将拉氧头孢钠溶于基于拉氧头孢钠重量计1∶6-12(g/ml)的水中,0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,在50-60℃的温度下搅拌30-60分钟,再加入支持剂,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体。
任选地,在制备得到拉氧头孢钠前体脂质体之后,也可将其在无菌条件下分装,得到拉氧头孢钠脂质体制剂,例如可以分装为每瓶0.025-0.1g。
在本发明的前体脂质体的制备方法中,所采用的旋转薄膜蒸发器,也称为刮板薄膜蒸发器或机械搅拌薄膜蒸发器,本领域目前已知的这类薄膜蒸发器都可以用于本发明,例如可以采用无锡市雪浪发酵工程设备厂生产的LG 2.5型离心式刮板薄膜蒸发器,也可以采用无锡市军嶂制药设备厂生产的LG-4型高效旋转薄膜蒸发器等。
在本文中,应当理解当多种组分含量为重量份时,并非将每种组分的含量限定完全为某一确定重量份,而应当理解为,这种重量份数体现的是各组分之间的重量比例关系,比如在一个方案中,本发明的拉氧头孢钠前体脂质体包含“拉氧头孢钠6份,二硬脂酸磷脂酰胆碱30份,胆固醇8份,支持剂35份”,应当理解为按照重量计,所述拉氧头孢钠前体脂质体中所包含的拉氧头孢钠∶二硬脂酸磷脂酰胆碱∶胆固醇∶支持剂=6∶30∶8∶35,所有符合该重量比例关系的技术方案都包括在上述技术方案的范围内。
在本文中,如果没有特别地说明,含量或用量都以重量份计;如果没有特别的说明,所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的,或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
与现有技术相比,本发明提供的拉氧头孢钠前体脂质体制剂及其制备方法,具有意想不到的效果,主要优点如下:
稳定性高:本发明拉氧头孢钠被包裹于脂质体内,该脂质体的配方是经过长期研究筛选得到的,该脂质体的配方是经过长期研究筛选得到的,极大提高了稳定性;
包封率高:本发明的前体脂质体制剂的包封率通常为85%-91%,最高可达到95%,显著地高于按照常规方法制备的拉氧头孢钠的前体脂质体和其他脂质体制剂,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂,在水化复溶之后,脂质体的包封率未曾降低,保证了产品质量;
副作用小:本发明的药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性,而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用;
骨架性好、粒度均匀:本发明选用一定重量比的支持剂组合,与使用单一的支持剂相比,骨架性更好,干燥过程中,粉末粒度更好,更容易分装,分装后的脂质体制剂复溶更快;
制备方便:本发明选用混和有机溶剂,与使用单一有机溶剂相比,溶解性能更好,溶解更快,并且更容易减压蒸发除去。
具体实施方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述,应当理解,这些实施例仅仅是用于阐述的目的,而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下,可以在不违背本发明的精神和主旨下,对本发明的实施方案作出多种修饰或改变,这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 拉氧头孢钠前体脂质体的制备
处方:
组分 用量
拉氧头孢钠 25g
二硬脂酸磷脂酰胆碱 150g
胆固醇 100g
海藻糖 120g
乳糖 80g
制备方法:
(1)将150g二硬脂酸磷脂酰胆碱、100g胆固醇溶于1500ml的体积比为4∶1乙醇和正己烷的混合溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇和正己烷,制得磷脂膜;
(2)加入pH值6.0磷酸-磷酸二氢钾缓冲溶液1000ml,振摇,搅拌20分钟,转速600r/min,使磷脂膜完全水化,采用组织捣碎机高速匀质乳化,转速12000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将25g拉氧头孢钠溶于300ml水,用0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,加热至55℃并搅拌40分钟,再加入120g海藻糖和80g乳糖,搅拌溶解,冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体;
(5)将制备得到的拉氧头孢钠前体脂质体在无菌条件下分装,每瓶0.025g,制得拉氧头孢钠脂质体制剂。
实施例2 拉氧头孢钠前体脂质体的制备
处方:
组分 用量
拉氧头孢钠 50g
二硬脂酸磷脂酰胆碱 1000g
胆固醇 500g
甘露醇 375g
海藻糖 1125g
制备方法:
(1)将1000g二硬脂酸磷脂酰胆碱、500g胆固醇溶于8000ml体积比为1∶1的甲醇和叔丁醇的混和溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去甲醇和叔丁醇,制得磷脂膜;
(2)加入pH值5.0醋酸-醋酸钠盐缓冲溶液5000ml,振摇,搅拌30分钟,转速500r/min,使磷脂膜完全水化,采用组织捣碎机高速匀质乳化,转速12000r/min,用0.3μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将50g拉氧头孢钠溶于500ml水,用0.3μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,加热至60℃并搅拌30分钟,再加入375g甘露醇和1125g海藻糖,搅拌溶解,冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液喷雾干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体;
(5)将制备得到的拉氧头孢钠前体脂质体在无菌条件下分装,每瓶0.05g,制得拉氧头孢钠脂质体制剂。
实施例3 拉氧头孢钠前体脂质体的制备
处方:
组分 用量
拉氧头孢钠 100g
二硬脂酸磷脂酰胆碱 300g
胆固醇 150g
氯化钠 150g
甘露醇 150g
制备方法
(1)将300g二硬脂酸磷脂酰胆碱、150g胆固醇溶于2000ml乙醚和正丁醇体积比为1∶5的混合溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醚和正丁醇,制得磷脂膜;
(2)加入pH值5.6枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液1500ml,振摇,搅拌40分钟,转速600r/min,使磷脂膜完全水化,采用组织捣碎机高速匀质乳化,转速12000r/min,用0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将100g拉氧头孢钠溶于1000ml水,微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,加热至50℃并搅拌60分钟,再加入150g氯化钠和150g甘露醇,搅拌溶解,冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体;
(5)将制备得到的拉氧头孢钠前体脂质体在无菌条件下分装,每瓶0.1g,制得拉氧头孢钠脂质体制剂。
对比例1 拉氧头孢钠前体脂质体的制备
处方:
组分 用量
拉氧头孢钠 25g
单硬脂酸甘油酯 150g
泊洛沙姆188 100g
海藻糖 120g
甘露醇 80g
按照与实施例1相同的方法制备对比例1的拉氧头孢钠前体脂质体,其中用单硬脂酸甘油酯代替二硬脂酸磷脂酰胆碱,用泊洛沙姆188代替胆固醇,用甘露醇代替乳糖。
对比例2 拉氧头孢钠前体脂质体的制备
处方:
组分 用量
拉氧头孢钠 50g
二硬脂酸磷脂酰胆碱 1050g
胆固醇 520g
甘露醇 380g
海藻糖 1130g
按照与实施例2相同的方法制备对比例2的拉氧头孢钠前体脂质体。
试验例1 包封率的测定
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂,采用高效液相色谱法检测的拉氧头孢钠的总含量为M。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上,装入层析柱内(200×10mm),用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡,取实施例1-3和对比例1-2溶解后的样品0.5ml,加入层析柱顶部,用磷酸盐缓冲液50ml洗脱,流速1.2ml/min,收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇=8∶1)50ml,混匀,高效液相色谱法检测的拉氧头孢钠的含量M1。
包封率%=M1/M×100%.
表1包封率测定结果
由以上结果可知,按照本发明的处方及方法制备得到的前体脂质体包封率显著地高于分别与本发明的组分、用量或制备方法不同的对比例制得的脂质体包封率,实施例与对比例的包封率存在显著性差异,本发明的产品符合生产要求,而对比例制备的产品不符合。
试验例2 粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂,加入生理盐水溶解混合后,采用显微图像分析仪测定脂质体的粒径分布,实施例1-3样品显球状、椭圆状,粒径均匀,范围为100-300nm,对比例1-3样品形状不定,杂乱无章,大小不一,粒径不均匀,范围500-900nm。
表2粒径检测结果
试验例3 稳定性试验
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的拉氧头孢钠粉针剂(海南海灵化学制药有限公司生产,批号20071017,规格1.0g/瓶)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察,结果见表3;在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下6个月,进行加速试验考察,结果见表4;在高温25℃、相对湿度60%±10%条件下18个月,进行长期试验考察,检测各项质量指标的变化,结果见表5。
表3 影响因素结果
表4 加速试验结果
表5 长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月,长期12月、18月时对比例和上市的拉氧头孢钠粉针澄明度不符合规定,pH值下降较大,含量降低明显,有关物质含量升高;而本发明制备的样品外观性状没有明显变化,复溶良好,澄明度、酸度、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。通过计算可知,实施例产品的稳定性显著地优于对比例和上市制剂。
试验例4 安全性试验
异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法,将本发明实施例1-3制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液,注入符合试验要求的小鼠体内,结果小鼠在48小时内均没有死亡现象,说明本品异常毒性符合规定。
热源检查 依据2005版药典附录XI D热源法进行检查,结果符合规定。
Claims (10)
1、一种拉氧头孢钠前体脂质体制剂,其包括如下重量份的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 3-20份
胆固醇 1.5-10份
支持剂 3-30份。
2、根据权利要求1所述的前体脂质体制剂,其包括如下重量份的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 5-8份
胆固醇 2-6份
支持剂 6-10份。
3、根据权利要求1或2所述的前体脂质体制剂,其包括如下重量份的组分:
拉氧头孢钠 1份
二硬脂酸磷脂酰胆碱 6份
胆固醇 4份
支持剂 8份。
4、根据权利要求1-3中任一项所述的前体脂质体制剂,其中所述的支持剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的两种或多种,优选重量比为3∶2的海藻糖和乳糖的组合、重量比为1∶3的甘露醇和海藻糖的组合、重量比为1∶1的氯化钠和甘露醇的组合,最优选重量比为3∶2的海藻糖和乳糖的组合。
5、一种药物组合物,其包括权利要求1-4中任一项所述的拉氧头孢钠前体脂质体制剂。
6、一种制备权利要求1-4中任一项所述的拉氧头孢钠前体脂质体制剂的方法,其包括如下步骤:
(1)将二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇溶于有机溶剂中,混合均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,制得磷脂膜;
(2)向制得的磷脂膜中加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将拉氧头孢钠溶于水,微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,在保温下搅拌,再加入支持剂,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,得拉氧头孢钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥,制得拉氧头孢钠前体脂质体;
(5)任选地,进一步地将制得的拉氧头孢钠前体脂质体在无菌条件下分装,每瓶0.025-0.1g,制得拉氧头孢钠脂质体制剂。
7、权利要求6所述的的制备方法,其中步骤(1)中,二硬脂酸磷脂酰胆碱、胆固醇二者总重量与有机溶剂的比例(重量/体积)为1∶4-7(g/ml);步骤(2)中,搅拌时间为20-40分钟,转速200-600r/min,采用组织捣碎机高速匀质乳化时间为10-20分钟,转速12000-15000r/min;步骤(3)中,拉氧头孢钠与水的比例(重量/体积)为1∶6-12(g/ml);在步骤(2)和(3)中微孔滤膜的孔径为0.3-0.8μm,优选0.45μm。
8、根据权利要求6或7所述的制备方法,其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的两种或多种,优选为体积比为4∶1的乙醇和正己烷的组合、体积比为1∶1的甲醇和叔丁醇组合,和体积比为1∶5的乙醇和正丁醇的组合。
9、根据权利要求6或7所述的制备方法,其中所述的缓冲溶液选自pH值范围为5.0-6.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种,优选磷酸-磷酸氢二钾缓冲溶液,醋酸-醋酸钠缓冲溶液或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。
10、权利要求1-4中任一项所述的拉氧头孢钠前体脂质体制剂或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗敏感菌所致的败血症、脑膜炎、呼吸系统感染、消化系统感染、腹腔内感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染、骨、关节感染及创伤感染的药物中的应用。
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