CN109432009A - 一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用。该制剂由头孢匹胺钠、磷酸、附加剂、表面活性剂、冻干支持剂和抗氧剂组成，经薄膜超声法制备头孢匹胺钠脂质体，再经喷雾干燥得头孢匹胺钠脂质体注射剂。本发明生产的脂质体粒径小、粒度分布窄、载药量和包封率高，有良好的制剂稳定性及靶向性，冻干过程中脂质体形态及性状保持良好，水化复溶后，脂质体依然保持良好的包封率。该头孢匹胺钠脂质体注射剂可显著提高生物利用度，具有长效作用，降低药物毒副作用和提高药物稳定型等优点。

Description

一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
头孢匹胺钠(Cefpiramide sodium,CPMS)为半合成的第四代头孢菌类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌杀菌活性强和对β-内酰胺酶稳定等特性。对许多革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌及厌氧菌均有较好的抗菌活性。临床上头孢匹胺钠主要用于敏感菌所致的急慢性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、腹膜炎及妇科感染等。
头孢匹胺钠化学名称为：[6R-[6α,7β(R)]]-7-[[[[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基)羰基]-氨基]]-(4-羟基苯基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸钠，化学结构式为：
头孢匹胺钠水溶性好、穿透细胞膜能力弱、不能在细胞内聚集，造成胞内药物浓度较低，治疗细胞内细菌感染效果不佳；此外，由于其作用时间短，每日需2-3次静脉给药，给患者带来不便。一种生物利用度高、靶向性强、作用时间长、副作用小的头孢匹胺钠注射剂，逐渐成为现在研究的热点问题。
脂质体是一种定向药物载体，它可以将药物包埋在直径为纳米级的类细胞结构的微粒中。该微粒入体后主要分布在网状内皮系统，改变了被包封药物的体内分布，使得药物主要在肺、肝和脾等组织器官中积蓄，进而最大限度的提高药物的生物利用度，减少给药剂量和降低药物的毒性。脂质体的仿生物膜的脂质双分子层结构使它具有生物降解性、生物相容性，无毒且无免疫原性。各种类型的脂质体，均含有水和脂的间隔，因此水溶性及脂溶性分子和离子容易包入脂质体颗粒中，这一特性使得脂质体成为药物的通用载体。中国专利文献CN104323995A虽然公开了关于头孢匹胺钠脂质体组合药物的一种工艺合成方法，但是其载药量较低。因此，其所需辅料的量相对较多，即辅料利用率较低。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供一种头孢匹胺钠脂质体，由以下重量份数的组分组成：头孢匹胺钠1份，磷脂2-15份，附加剂1-7.5份，表面活性剂0.25-2份，冻干支持剂3-12份，抗氧剂0-2份。
优选的，磷脂为天然磷脂和/或合成磷脂；天然磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰肌醇、蛋黄磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰肌醇中的一种或多种；合成磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或多种；
附加剂为胆固醇、牛胆酸钠、十八胺、谷甾醇、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；
表面活性剂为牛胆酸钠、甘氨胆酸钠、吐温80、司盘40等中的一种或多种；
冻干支持剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一种或多种；
抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种。
优选的，磷脂为蛋黄卵磷脂；附加剂为胆固醇；表面活性剂为甘氨胆酸钠和吐温80重量比2:1的混合物；冻干支持剂为海藻糖和山梨醇重量比为3:1的混合物；抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；各组分重量份数为：头孢匹胺钠1份，磷脂3-5份，附加剂1.5-2.5份，表面活性剂0.4-1份，冻干支持剂5-8份，抗氧剂0.1-0.5份。
优选的，头孢匹胺钠脂质体，由以下重量份数的组分组成：头孢匹胺钠1份，蛋黄卵磷脂5份，胆固醇2.5份，重量比2:1甘氨胆酸钠和吐温80 0.8份，重量比为3:1的海藻糖和山梨醇6份，叔丁基对羟基茴香醚0.3份。
本发明还提供一种前述头孢匹胺钠脂质体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将相应重量份数的磷脂、附加剂、表面活性剂溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将步骤(1)所得磷脂膜加入到相应重量份数的头孢匹胺钠的缓冲盐溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温45-60℃状态下超声处理15-30分钟，再加入相应重量份数冻干支持剂和抗氧剂充分溶解后，过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装，制得头孢匹胺钠脂质体。
优选的，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、枸橼酸钠缓冲液中的一种。
优选的，有机溶剂为氯仿；缓冲盐溶液为pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。
本发明制备的头孢匹胺钠脂质体可用于制备注射剂。
有益效果
本发明制备的注射用头孢匹胺钠具有：
(1)脂溶性提高，进而提高头孢匹胺钠的生物利用度；
(2)具有良好的药物靶向性；
(3)长效作用：头孢匹胺钠包裹于脂质体中，可降低在组织中的扩散而缓慢向血液中释放药物，从而延长药物作用时间；
(4)副作用小：脂质体载体体内可降解、生物相容性好、无毒性、无免疫原性；
(5)稳定性高：活性成分头孢匹胺钠被包裹于脂质体中，长期放置后各项检测指标均没有显著变化，提高了其稳定性；
另外，采用本发明的制备方法制备的注射用头孢匹胺钠载药量通常为15.8％-17.7％，最高可达18.1％，高于CN104323995A所报道的脂质体冻干针剂，包封率通常为87％-92％，最高可达93.5％，高于按照常规方法制备的其他制剂，长期放置不会出现渗漏现象，保证了产品质量；且制备工艺简单，本发明选用单一有机溶剂，较混合有机溶剂相比，溶解性更好，更易减压蒸发除去，工业化生产中降低了对混合溶剂回收的成本。
具体实施方式
实施例1规格0.15g的头孢匹胺钠脂质体的制备
头孢匹胺钠脂质体原料配方如下：
头孢匹胺钠 15g
蛋黄卵磷脂 60g
胆固醇 30g
甘氨胆酸钠 6g
吐温80 3g
海藻糖 67.5
山梨醇 22.5g
叔丁基对羟基茴香醚 3.75g。
其制备方法如下：
(1)将60g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、6g甘氨胆酸钠和3g吐温80溶解于300mL氯仿中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将15g头孢匹胺钠溶解于200mL pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲盐溶液中，将上述步骤(1)制得的磷脂膜加入到头孢匹胺钠的缓冲溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温50℃状态下超声处理20分钟，再加入67.5g海藻糖、22.5g山梨醇和3.75g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下分装成100瓶，制得规格为0.15g头孢匹胺钠注射剂。
实施例2规格0.3g头孢匹胺钠脂质体的制备
头孢匹胺钠脂质体原料配方如下：
头孢匹胺钠 30g
蛋黄卵磷脂 90g
胆固醇 45g
甘氨胆酸钠 8g
吐温80 4g
海藻糖 112.5g
山梨醇 37.5g
叔丁基对羟基茴香醚 3g。
其制备方法如下：
(1)将90g蛋黄卵磷脂、45g胆固醇、8g甘氨胆酸钠和4g吐温80溶解于500mL氯仿中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将30g头孢匹胺钠溶解于400mL pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲盐溶液中，将上述步骤(1)制得的磷脂膜加入到头孢匹胺钠的缓冲溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温45℃状态下超声处理30分钟，再加入112.5g海藻糖、37.5g山梨醇和3g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下分装成100瓶，制得规格为0.3g头孢匹胺钠注射剂。
实施例3规格0.6g头孢匹胺钠脂质体的制备
头孢匹胺钠脂质体原料配方如下：
头孢匹胺钠 60g
蛋黄卵磷脂 300g
胆固醇 150g
甘氨胆酸钠 32g
吐温80 16g
海藻糖 270g
山梨醇 90g
叔丁基对羟基茴香醚 18g。
其制备方法如下：
(1)将300g蛋黄卵磷脂、150g胆固醇、32g甘氨胆酸钠和16g吐温80溶解于1200mL氯仿中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将60g头孢匹胺钠溶解于800mL pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲盐溶液中，将上述步骤(1)制得的磷脂膜加入到头孢匹胺钠的缓冲溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温60℃状态下超声处理25分钟，再加入270g海藻糖、90g山梨醇和18g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下分装成100瓶，制得规格为0.6g头孢匹胺钠注射剂。
实施例4规格1.2g头孢匹胺钠脂质体的制备
头孢匹胺钠脂质体原料配方如下：
头孢匹胺钠 120g
蛋黄卵磷脂 600g
胆固醇 300g
甘氨胆酸钠 160g
吐温80 80g
海藻糖 270g
山梨醇 90g
叔丁基对羟基茴香醚 60g。
其制备方法如下：
(1)将600g蛋黄卵磷脂、300g胆固醇、160g甘氨胆酸钠和80g吐温80溶解于2000mL氯仿中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将120g头孢匹胺钠溶解于1600mL pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲盐溶液中，将上述步骤(1)制得的磷脂膜加入到头孢匹胺钠的缓冲溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温60℃状态下超声处理30分钟，再加入270g海藻糖、90g山梨醇和60g叔丁基对羟基茴香醚充分溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下分装成100瓶，制得规格为1.2g头孢匹胺钠注射剂。
对比例1-4
对比例1-4的配方如下表所示。其制备方法同实施例1。
(一)质量考察
将实施例1-4和对比例1-4所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径、载药量和包封率测定。
其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica 5.0统计学软件运算，观察约1000粒求平均值。
载药量和包封率测定采用离心法结合分光光度法，该方法操作步骤为：制备实施例1-4、对比例1-4样品的混悬液，离心，测定上清液中的吸光度，计算脂质体中的游离药物的量(m游)；对混悬液进行破乳，测定吸光度，计算脂质体中的总药量(m总)；空白脂质体测定同m总。利用测得的游离药物量和总药量，按照下面公式计算载药量和包封率：
各项结果统计如下表所示：
表2.脂质体的质量考察
从表中可以看出，本发明实施例1-4制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小适合于注射剂，载药量和包封率较高，证明了本发明的实际可行性。
(二)稳定性考察
将本发明实施例1-4和对比例1-4制备的样品分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果表明本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而对比例1-4样品加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。证明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。
(三)血药分析实验
随机选取感染金黄色葡萄球菌致肺炎的大鼠，体重190-240克，雌雄各半，随机分组，每组100只。分别给小鼠注射实施例l-4的制剂及对照组制剂(市售注射用头孢匹胺钠)，给药剂量100mg有效成分/kg体重，不同时间抽取血样，以微生物校价法测定血浆的抗菌活性，以标准品(头孢匹胺钠)为参照，计算出用药后不同时间的血药浓度(ug/ml)。结果如下表所示：
由此可见，本发明所制备的头孢匹胺钠脂质体制剂在体内持续时间更长，可以减少给药次数。

Claims (9)

1.一种头孢匹胺钠脂质体，其特征在于，由以下重量份数的组分组成：头孢匹胺钠1份，磷脂2-15份，附加剂1-7.5份，表面活性剂0.25-2份，冻干支持剂3-12份，抗氧剂0-2份。
2.根据权利要求1所述的头孢匹胺钠脂质体，其特征在于，包括如下(1)-(5)中的一项或者多项：
(1)所述磷脂为天然磷脂和/或合成磷脂；天然磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰肌醇、蛋黄磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰肌醇中的一种或多种；合成磷脂为二硬脂酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或多种；
(2)所述附加剂为胆固醇、牛胆酸钠、十八胺、谷甾醇、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；
(3)所述表面活性剂为牛胆酸钠、甘氨胆酸钠、吐温80、司盘40等中的一种或多种；
(4)所述冻干支持剂为氯化钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、海藻糖、右旋糖苷、山梨醇中的一种或多种；
(5)所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的头孢匹胺钠脂质体，其特征在于，包括如下(1)-(6)中的一项或者多项：
(1)所述磷脂为蛋黄卵磷脂；
(2)所述附加剂为胆固醇；
(3)所述表面活性剂为甘氨胆酸钠和吐温80重量比2:1的混合物；
(4)所述冻干支持剂为海藻糖和山梨醇重量比为3:1的混合物；
(5)所述抗氧剂为叔丁基对羟基茴香醚；
(6)各组分重量份数为：头孢匹胺钠1份，磷脂3-5份，附加剂1.5-2.5份，表面活性剂0.4-1份，冻干支持剂5-8份，抗氧剂0.1-0.5份。
4.根据权利要求1或2所述的头孢匹胺钠脂质体，其特征在于由以下重量份数的组分组成：头孢匹胺钠1份，蛋黄卵磷脂5份，胆固醇2.5份，重量比2:1甘氨胆酸钠和吐温80 0.8份，重量比为3:1的海藻糖和山梨醇6份，叔丁基对羟基茴香醚0.3份。
5.权利要求1-4所述的头孢匹胺钠脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将相应重量份数的磷脂、附加剂、表面活性剂溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，制得磷脂膜；
(2)将步骤(1)所得磷脂膜加入到相应重量份数的头孢匹胺钠的缓冲盐溶液中，搅拌溶解，混合均匀，保温45-60℃状态下超声处理15-30分钟，再加入相应重量份数冻干支持剂和抗氧剂充分溶解后，过滤；
(3)将上述步骤(2)所得溶液进行喷雾干燥，无菌条件下进行分装，制得所述的头孢匹胺钠脂质体。
6.权利要求5所述的头孢匹胺钠脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(2)中的一项或者多项：
(1)有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；
(2)缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、枸橼酸钠缓冲液中的一种。
7.权利要求5或6所述的头孢匹胺钠脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(2)中的一项或者多项：
(1)有机溶剂为氯仿；
(2)缓冲盐溶液为pH值为7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。
8.权利要求1-4所述的头孢匹胺钠脂质体的应用，其特征在于，用于制备注射剂。
9.权利要求5-7所述的制备方法制备的头孢匹胺钠脂质体的应用，其特征在于，用于制备注射剂。
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