CN113398072A - 注射用头孢唑林钠及其制备方法 - Google Patents

注射用头孢唑林钠及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种注射用头孢唑林钠,其中有效成分规格为0.25g,适合于儿童使用剂量;由以下方法制备:在温度0‑10℃下将缚酸剂溶解于反应溶剂中;在温度0‑10℃下滴加四氮唑乙酸溶液,滴加完毕后,保持温度为0‑10℃,再滴加加入(6R,7R)‑3‑[[(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)硫基]甲基]‑7氨基‑8‑氧代‑5硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸溶液,然后在温度‑10‑15℃下搅拌反应1‑3h,活性炭脱色后保温反应0.5‑2h;向反应体系中加入析晶溶剂,降温析晶,用析晶溶剂洗涤,干燥后溶解于水中,无菌过滤,真空冻干,得到注射用头孢唑林钠。其品质高,杂质含量低,稳定性好。

Description

注射用头孢唑林钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体而言,涉及一种注射用头孢唑林钠及其制备。
背景技术
头孢唑林钠在第一代头孢菌素中具有明显的优越性,其特点是耐酶、高效、低毒,对革兰阳性菌及阴性菌一般均有效,临床适应证非常广泛。因此,自头孢唑林钠上市以来得到了广泛应用。凭借良好的安全性及确切的疗效,头孢唑林钠已成为目前国内外临床医学界治疗革兰阳性菌感染的主导型抗生素。
在最新的WHO基本药品示范目录(WHO Model List of Essential Medicines)及WHO儿童基本药品示范目录(WHO Model List of Essential Medicines for Children)中,头孢唑林钠均被列为“Access”级,是普通患者乃至儿童患者对于常见感染的首选或次选抗生素。
目前,注射用头孢唑林钠主要用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。也可作为外科手术前的预防用药。用法用量为成人常用剂量:静脉缓慢推注、静脉滴注或肌内注射,一次0.5~1g,一日2~4次,严重感染可增加至一日6g,分2~4次静脉给予。儿童常用剂量:一日50~100mg/kg,分2~3次静脉缓慢推注,静脉滴注或肌内注射。
提高注射用头孢唑林钠品质,降低其中杂质含量并提高稳定性,对于其临床用药安全性和有效性极为重要。
发明内容
为了解决上述问题,本发明人进行了锐意研究,结果发现:四氮唑乙酸与(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在缚酸剂的存在下进行缩合反应和成盐反应,并析出干燥后,得到注射用头孢唑林钠,进一步地,还可以采用特定种类和特定比例的成膜材料包覆所述头孢唑林钠,得到的注射用头孢唑林钠脂质体粒径较小、稳定性优良,包封率良好,从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面:
第一方面,本发明提供了一种注射用头孢唑林钠,其由包括以下步骤的方法制备:
步骤1:在温度0-10℃下将缚酸剂溶解于反应溶剂中;
步骤2:在温度0-10℃下滴加四氮唑乙酸溶液,滴加完毕后,保持温度为0-10℃,再滴加加入(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液,然后在温度-10-15℃下搅拌反应1-3h,活性炭脱色后保温反应0.5-2h;
步骤3:向反应体系中加入析晶溶剂,降温析晶,用析晶溶剂洗涤,干燥后溶解于水中,无菌过滤,真空冻干,得到注射用头孢唑林钠。
第二方面,本发明提供一种注射用头孢唑林钠脂质体,其包括以下重量配比的组分:
Figure BDA0002676182760000021
Figure BDA0002676182760000031
第三方面,本发明提供了上述注射用头孢唑林钠脂质体的制备方法,包括如下步骤:
(1)将磷脂酰胆碱、任选的附加剂和抗氧剂溶解于有机溶剂中,得到脂质体膜溶液;将头孢唑林钠溶解于pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液后,加到脂质体膜溶液中,40~60℃保温孵育条件下,超声处理5~20分钟,形成W/O型乳剂;
(2)将上述步骤(1)所得的W/O型乳剂置于旋转蒸发仪上,40~60℃减压条件下旋蒸去除有机溶剂至形成凝胶溶液;
(3)在上述步骤(2)所得凝胶溶液中加入pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液,继续旋蒸除去有机溶剂,得到脂质体混悬液;
(4)纯化步骤(3)制备的脂质体混悬液,除去游离药物,过滤除菌后加入冻干保护剂,溶解后冻干即得头孢唑林钠脂质体。
根据本发明提供的注射用头孢唑林钠/头孢唑林钠脂质体及其制备方法,具有以下有益效果:
(1)本发明提供的注射用头孢唑林钠,采用一步反应获得,品质高,杂质含量低,稳定性好,易于生产,适用于较低的儿童剂量如25~50mg/kg;
(2)本发明提供的注射用头孢唑林钠脂质体品质优良,粒径小,包封率和稳定性都很好,制备过程操作简单,易于实现工业化生产。
具体实施方式
本发明提供的注射用头孢唑林钠,通过包括以下步骤的方法制备:
步骤1:在温度0-10℃下将缚酸剂溶解于反应溶剂中;
步骤2:在温度0-10℃下滴加四氮唑乙酸溶液,滴加完毕后,保持温度为0-10℃,再滴加加入(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液,然后在温度-10-15℃下搅拌反应1-3h,活性炭脱色后保温反应0.5-2h;
步骤3:向反应体系中加入析晶溶剂,降温析晶,干燥后溶解于水中,无菌过滤,真空冻干,得到注射用头孢唑林钠。
在步骤1中,优选反应体系的温度为0-5℃。
在优选的实施方式中,所述缚酸剂为有机碱或无机碱,优选选自三乙胺、吡啶、异丙醇钠、乙醇钠、异丙醇钠-异丙醇加合物中的一种或多种。
在更优选的实施方式中,所述缚酸剂优选使用异丙醇钠-异丙醇加合物,其不仅具有中和反应溶液中氢离子的作用,还可以活化四氮唑乙酸,促进四氮唑乙酸与(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的缩合反应,并使(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸中的羧基成盐。
使用异丙醇钠-异丙醇加合物作为缚酸剂,可以使起始物料四氮唑乙酸与(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的缩合反应和成盐反应一步完成,得到头孢唑林钠,其反应式如下:
Figure BDA0002676182760000041
在使用碳酸钠或碳酸氢钠作为缚酸剂的情况下,会产生二氧化碳气体,其溶解于反应体系后使得反应体系的pH降低,导致产物降解;在使用碱性较强的物质情况下,例如氢氧化钠,容易导致反应体系pH升高,导致产物水解严重,有关物质含量显著提高,也不利于产物的长期稳定性。然而在使用异丙醇钠-异丙醇加合物作为缚酸剂的情况下,使得反应体系具有类似缓冲溶液的性质,助于控制反应体系pH值,减少降解杂质的产生。
较为理想地,(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与四氮唑乙酸及缚酸剂的摩尔比例为1:1:(1.01-1.20),优选为1:1:(1.02-1.15),更优选为1:1:(1.05-1.10)。
本发明使用有机溶剂与水的混合溶液作为反应溶剂,以便使参与反应的物质全部溶解。所述反应溶剂例如为异丙醇-水溶液,乙醇-水溶液或甲醇-水溶液,优选使用异丙醇-水溶液或乙醇-水溶液作为反应溶剂。反应溶剂中,有机溶剂和水的体积比为1:0.3-2,优选为1:0.5-1.5,更优选为1:0.5-1.2,例如1:1。缚酸剂溶解后,在反应溶剂中的摩尔浓度为0.5-3mol/l,优选为1-3mol/l。
在步骤2中,将四氮唑乙酸溶解后以溶液状态滴加入反应体系中,可以使用异丙醇-水溶液、乙醇-水溶液或甲醇-水溶液,优选使用异丙醇-水溶液或乙醇-水溶液溶解四氮唑乙酸。
在优选实施方式中,异丙醇或乙醇与水体积比为1:1-4,更优选异丙醇或乙醇与水的体积比为1:1-3。在四氮唑乙酸溶液中,四氮唑乙酸的浓度为2-6mol/l,优选为3-5mol/l。
类似地,(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶解后以溶液状态滴加入反应体系中,与被缚酸剂活化的四氮唑乙酸进行缩合反应和成盐反应。
在优选的实施方式中,在0-10℃,优选为0-5℃的温度下滴加四氮唑乙酸溶液,并在0-10℃,优选0-5℃的温度下,再向反应体系中滴加(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液,以便于减少因成盐反应放热导致局部温度升高引起的四元环断裂开环。
在较佳情况下,(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液的浓度为1-5mol/l,优选为1-3mol/l,从而进一步降低四元环的断裂开环。
起始物料全部滴加完毕后,保持温度在-10-15℃下搅拌反应1-3h;优选在-5-15℃下反应,更优选在0-10℃下反应,最好在0-5℃下反应。
在(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与四氮唑乙酸反应时加入活性炭脱色,使产物头孢唑林钠的颜色为白色。
在一种优选的实施方式中,在缩合反应进行1-3h后加入脱色剂量的活性炭,例如,以(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸重量计,0.05-0.2倍重量的活性炭,保温0.5-2h后滤除。优选反应体系继续反应0.5-2h,使缩合反应充分进行。
在步骤3中,反应结束后向反应体系中加入析晶溶剂使头孢唑林钠析出,析晶溶剂可以为异丙醇、乙醇或甲醇中的一种或多种,优选所述析晶溶剂为异丙醇或乙醇。
析晶溶剂的加入量为反应溶剂的0.5-2倍,优选为0.5-1.5倍,使产物在反应体系中的溶解性能逐渐降低,搅拌析晶1-3h。反应体系降温至-15-0℃,继续搅拌析晶1-2h,抽滤,使用析晶溶剂洗涤,真空干燥,干燥温度不高于60℃,然后溶于纯水中,例如采用微孔滤膜进行无菌过滤,在-40~-36℃温度下真空干燥,得到注射用头孢唑林钠。
作为无菌过滤用微孔滤膜,可以采用0.22μm微孔滤膜。在-40~-36℃温度下干燥,有助于控制所得注射用头孢唑林钠的纯度和含水量。优选地,冻干时间不低于3小时,优选不低于4小时。
真空度优选50Pa以下,更优选30Pa以下,还更优选15Pa以下。
在本发明中,由于避免使用现有技术中常用的活化剂特戊酰氯,使得到的头孢唑林钠中不含有基因毒杂质,通过控制条件,所得注射用头孢唑林钠纯度高,药效好,稳定性高。
本发明提供的注射用头孢唑林钠,其有效活性成分头孢唑林钠规格为0.25g,适用于较低的儿童剂量如25~50mg/kg用药。
进一步地,本发明提供了一种注射用头孢唑林钠脂质体,其由包括以下重量配比的组分制成:
Figure BDA0002676182760000071
其中,可以采用上述用析晶溶剂洗涤干燥后的头孢唑林钠,也可以采用上述冻干后的头孢唑林钠。
磷脂酰胆碱是脂质体的成膜材料,对于脂质体成型具有关键作用。本发明人经过大量筛选和研究发现,一定比例的蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱特别适合作为脂质体膜材料,当使用其他非蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱组合的脂质材料作为膜材料时,难以形成品质优良的脂质体,其包封率、稳定性等均不如非蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的组合效果,这可能是非蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱协同作用的结果。
为了提高脂质体的稳定性,优选蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱纯度的纯度大于98%。
所述附加剂选自胆固醇、牛胆酸钠、十八胺、谷甾醇、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺和磷脂酸中的一种或多种。更优选使用胆固醇作为附加剂,其是一种双亲性分子,在制备脂质体时,穿插在磷脂酰胆碱特别是蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱形成的磷脂双分子层间,起到调节磷脂双分子层膜流动性的作用。特别地,当低于相变温度时,胆固醇可以使膜减少有序排列,增加流动性;当高于相变温度时,胆固醇可以增加膜的有序排列,降低膜的流动性。
在本发明中,所述冻干保护剂优选选自甘油、甘露醇、肌醇、山梨醇、硫醇、聚乙二醇、氨基酸、抗坏血酸、吐温-80、泊洛沙姆和十二烷基磺酸钠中的一种或多种,更优选甘露醇,其可以防止脂质体膜在冷冻干燥和储存过程中结构的破坏,并在冷冻干燥过程中作为支撑剂,使制得的头孢唑林钠脂质体疏松多孔,有助于头孢唑林钠脂质体的复溶,保护产品在冻干结束后不出现坍塌。
在本发明优选方式中使用抗氧化剂,以避免或减缓磷脂酰胆碱的氧化变质出现溶血性毒性杂质。所述抗氧剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种,更优选所述抗氧剂为维生素E,其为脂溶性物质,能够很好地分布在脂质体双分子层间脂溶性区域,对磷脂酰胆碱起到抗氧化的作用。
在优选的实施方式中,所述注射用头孢唑林钠脂质体由包括以下重量配比的组分制成:
Figure BDA0002676182760000091
更优选地,所述注射用头孢唑林钠脂质体由包括以下重量配比的组分制成:
Figure BDA0002676182760000092
本发明中,基于1重量份的头孢唑林钠,蛋黄卵磷脂的用量少于5重量份时,会有大量的头孢唑林钠未被包封,使得脂质体包封率变差,稳定性也会降低;当蛋黄卵磷脂的用量高于10重量份时,脂质体的粒径增大,载药量和稳定性降低。
本发明中,基于1重量份的头孢唑林钠,二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量少于1重量份时,会有大量的头孢唑林钠未被包封,使得脂质体包封率变差,稳定性也会降低;当二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的用量高于5重量份时,脂质体的粒径增大,载药量和稳定性降低。
研究还发现,在本发明提供的注射用头孢唑林钠脂质体中,蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为5~10:1。在此范围内,适当重量配比的蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱制得的脂质体稳定性良好,并有助于提高头孢唑林钠的载药量,这可能是由于脂质体膜材中带有的适当电量的正电荷与头孢唑林酸离子带有的负电荷互相吸引的缘故,不过这仅是可能性的推测,并不受限于此。
在本发明提供的注射用头孢唑林钠脂质体中,基于1重量份的头孢唑林钠,胆固醇的用量少于1重量份时,脂质体不易成型,并且包封率显著降低;胆固醇的用量高于6重量份时,脂质体双分子层膜的流动性明显变差,使得脂质体容易渗漏,且稳定性差。
本发明中,蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱重量和与胆固醇的重量比为2~10倍,优选为2~8倍。当蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱重量和与胆固醇的重量比少于2倍时,所得脂质体的刚性过强,流动性太差,脂质体容易渗漏,且稳定性差;当蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱重量和与胆固醇的重量比高于8倍时,所得脂质体流动性过大,包封率低。
在本发明制得的头孢唑林钠脂质体中,基于1重量份的头孢唑林钠,维生素E的用量少于0.1重量份时,抗氧化的效果不明显,脂质体中磷脂酰胆碱容易氧化变质;维生素E的用量高于1重量份时,很难全部包封于脂质体中,浪费的同时还不利于脂质体的复溶。
在一种优选的实施方式中,所述注射用头孢唑林钠脂质体中活性成分头孢唑林钠的规格为0.25g,适用于较低的儿童剂量如25~50mg/kg用药。
本发明还提供了注射用头孢唑林钠脂质体的制备方法,包括如下步骤:
(1)将磷脂酰胆碱、任选的附加剂和抗氧剂溶解于有机溶剂中,得到脂质体膜溶液;将头孢唑林钠溶解于pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液后,加到脂质体膜溶液中,40~60℃保温孵育条件下,超声处理5~20分钟,形成W/O型乳剂;
(2)将上述步骤(1)所得的W/O型乳剂置于旋转蒸发仪上,40~60℃减压条件下旋蒸去除有机溶剂至形成凝胶溶液;
(3)在上述步骤(2)所得凝胶溶液中加入pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液,继续旋蒸除去有机溶剂,得到脂质体混悬液;
(4)纯化步骤(3)制备的脂质体混悬液,除去游离药物,过滤除菌后加入冻干保护剂,溶解后冻干即得头孢唑林钠脂质体。
步骤(1)中,所述有机溶剂选自甲醚、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种;优选使用溶解性和挥发性都比较好的氯仿为溶剂。
优选地,基于1g的磷脂酰胆碱,所述有机溶剂的用量为1~10ml,优选为1~5ml。
步骤(1)和(3)中,所述缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)缓冲液中的一种;优选使用Tris-HCl缓冲液,其不影响脂质体中材料的稳定性,也不会对脂质体的电荷性能产生影响。
在一种优选的实施方式中,所述缓冲盐溶液为pH值为6.5或6.8的Tris-HCl缓冲液。
在步骤(1)中,所述缓冲盐溶液的用量为有机溶剂用量的1/20~1/2,优选为1/10~1/4。在此范围内制备的脂质体能够形成比较稳定的W/O型乳剂,并且,脂质体的载药量也比较高。
由于脂质体具有磷脂双分子层,有机溶剂极易残留于磷脂双分子层的脂质层中,造成有机溶剂残留量较高,使制得的头孢唑林钠脂质体安全性差。因此,在本发明步骤(3)中,向反应体系中加入缓冲盐溶液,再次旋蒸除去有机溶剂,可以有效降低脂质体中的有机溶剂。
步骤(3)中加入的缓冲盐溶液不应当超过步骤(1)中缓冲盐溶液的用量,过多的缓冲盐溶液会增加溶剂挥发的时间,使得脂质体中磷脂材料在湿热条件下容易氧化变质,头孢唑林钠容易水解。
优选步骤(3)中缓冲盐溶液的用量为步骤(1)中缓冲盐溶液用量的0.1~1倍,更优选为0.2~1倍。
步骤(4)中,优选使用凝胶色谱纯化脂质体混悬液。
所述凝胶色谱选自交联葡聚糖凝胶、聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶、聚苯乙烯凝胶中的一种或几种;优选为交联葡聚糖凝胶。
考虑到头孢唑林钠的分子量和脂质体的体积,优选使用分子量为100~1500(型号为G15)、100~5000(型号为G25)或500~10000(型号为G50)的交联葡聚糖凝胶纯化脂质体混悬液。
凝胶色谱纯化后,收集馏分,使用孔径为0.2或0.22μm的滤膜过滤除菌,得到除菌溶液。
向除菌溶液中加入甘露醇,搅拌溶解后冷冻干燥,得到头孢唑林钠脂质体。
优选按照头孢唑林钠0.25g的规格,在无菌条件下分装后再进行冷冻干燥,即得规格为0.25g的头孢唑林钠脂质体。
通过上述方法制得的头孢唑林钠脂质体粒径小且分布均匀,包封率高,稳定性好。并且,所述方法操作简单、对设备要求不高,易于实现工业化生产。
实施例
实施例1头孢唑林钠的制备
向500ml反应瓶中加入22.81g异丙醇钠异丙醇加合物(95%),控制温度不高于0℃,加入50ml异丙醇,搅拌条件下向该溶液中滴加水50ml,搅拌待温度降到0-5℃,向该溶液中滴加四氮唑乙酸溶液(18.6g四氮唑乙酸溶于25ml水与10ml异丙醇溶液),滴加完毕,向上述溶液中滴加(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的水溶液{50g(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶于75ml纯化水},控制温度在0-5℃滴加完毕,保持温度在0-5℃,搅拌反应2h,加入5g活性炭,保温1小时,过滤,除去活性炭,搅拌速度为200转/小时下继续保温反应1小时,缓慢加入90ml异丙醇,搅拌析晶2小时,降温至-10-0℃搅拌析晶1小时,抽滤,用25ml异丙醇洗涤滤饼,40℃真空干燥获得55g白色目标产物,收率79.51%。
结果:
1.结构鉴定
(1)样品核磁(HNMR)测试
测试条件:溶剂DMSO-d6
内标:δTMS0
Figure BDA0002676182760000131
样品在DMSO-d6中的1H-NMR数据
Figure BDA0002676182760000132
Figure BDA0002676182760000141
1H-NMR谱图解析:
根据核磁谱,可对样品的1H谱归属如下∶
1H谱显示有8组氢,从低场到高场积分比例分别为1:1:2:1:1:2:2:3,与样品的结构相符。
δ9.451处氢为多重峰,质子数为1,归属为8位的氢。
δ9.369处氢为一单峰,质子数为1,归属为3位的氢。
δ5.551~5.602处氢为多重峰,质子数为2,归属为6位的氢。
δ5.373~5.421处氢为双重峰,质子数为1,归属为30位的氢。
δ4.856~4.928处氢为双重峰,质子数为1,归属为31位的氢。
δ4.309~4.601处氢为多重峰,质子数为2,归属为22位的氢。
δ3.432~3.652处氢为多重峰,质子数为2,归属为15位的氢。
δ2.672处氢为一单峰,质子数为3,归属为29位的氢。
(2)样品质谱(MS)测定数据
样品分子离子峰及归属
样品 归属
分子离子峰 455.0377 [M+H]<sup>+</sup>
结果表明:质谱测得本品的分子离子峰[M+H]+,其质荷比m/z为455.0377,与杂质M的分子离子峰(分子量为454.50)一致。
可知,通过该路线获得的产物为头孢唑林钠。
3.产物的粉体学特征
粒径:
D90 D50 D10
43.926 10.167 19.267
堆密度:0.44g/mL,实密度:0.60g/mL。
4.有关物质
按USP41标准检测,检测结果如下:
Figure BDA0002676182760000151
Figure BDA0002676182760000161
Figure BDA0002676182760000171
可知,通过该路线可获得头孢唑林钠,纯度较高,有关物质较少。
实施例2 0.25g规格注射用头孢唑林钠的制备
取实施例1中所得头孢唑林钠10g,溶解于200ml中纯水中,40℃下溶解完全,冷却至室温,采用0.22μm微孔滤膜无菌过滤,在-40℃下30Pa真空冻干4小时,粉碎,分装到40个中硼硅玻璃中,并使用灭菌后的聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞和铝塑盖密封,得到规格为0.25g的注射用头孢唑林钠。
将以上制备的注射用头孢唑林钠分别于温度40℃,相对湿度75%条件下,进行加速稳定性考察,分别在第0、1、3、6月取样,结果如下:
考察项目 0月 1月 3月 6月
性状 类白色粉末;无臭 类白色粉末;无臭 类白色粉末;无臭 类白色粉末;无臭
溶液澄清度 澄清 澄清 澄清 澄清
含量(%) 98.6 99.3 96.4 95.2
实施例3 0.25g规格头孢唑林钠脂质体的制备
注射头孢唑林钠脂质体处方组成如下:
Figure BDA0002676182760000172
Figure BDA0002676182760000181
其制备方法如下:
(1)取200g蛋黄卵磷脂、25g二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、75g胆固醇和维生素E 20g置于茄形瓶中,加入1350ml氯仿使溶解,取25g头孢唑林钠溶解于100ml Tris-Hcl缓冲液中(pH为6.5),然后将药物缓冲液加入茄形瓶中,45℃条件下混匀保温孵育,超声10分钟,形成W/O型均相乳液;
(2)将乳浊液转移至旋转蒸发仪上,在45℃孵育条件下,旋蒸除去有机溶剂,至形成凝胶状;
(3)再加入35ml Tris-Hcl缓冲液中(pH为6.5),继续旋蒸30分钟,充分除去有机溶剂,得到脂质体混悬液。
(4)将脂质体混悬液通过葡聚糖凝胶(G25)分离除去未包裹的药物,加入7.5g甘露醇溶解,过0.22μm滤膜除菌,无菌条件下分装成100瓶,冷冻干燥,制得规格为0.25g注射用头孢唑林钠脂质体。
对制得的样品进行脂质体粒径,载药量和包封率的测定。
脂质体粒径采用ZETA Potential/Particle Size激光纳米粒度/电位仪(NICOMPTM 380ZLS,美国PSS公司)测定,用生理盐水溶解后测定即可。
载药量和包封率的测定采用微柱离心法和高效液相色谱法法测定,该方法操作步骤为:制备测定样品的混悬液,上样于葡聚糖凝胶微柱(G50),离心,取流出液加入无水硫酸钠破乳,测定包封于脂质体中头孢唑林钠的量;直接取脂质体混悬液,加入硫酸钠直接破乳,测定脂质体中头孢唑林钠的总量。利用测得的包封药物量和总量,按如下公式计算包封率和载药量:载药量=m包封/m处方总量╳100%,包封率=m包封/m总药量╳100%。
含量测定方法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸氢二钠-枸橼酸溶液(取无水磷酸氢二钠1.33g与枸橼酸1.12g,加水溶解并稀释成1000ml)-乙腈(88:12)为流动相;检测波长为254nm。
结果见下表:
No. 平均粒径(nm) 载药量(%) 包封率(%)
实施例3 127 6.85 96.52
从表中可以看出,本发明实施例3制备的脂质体粒径大小适宜,载药量和包封率良好。
将以上制备的注射用头孢唑林钠分别于高温40℃,相对湿度75%条件下,进行加速稳定性考察,分别在第0、1、2、3、6月取样,检测含量和有关物质,
有关物质的检测方法如下:
色谱条件:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm,5μm),流动相A:pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g,加水适量使溶解并稀释至1000ml,用10%氢氧化钠溶液调节至pH值为6.8);流动相B为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(1:1);流速为1.5ml/min,柱温30℃;检测波长254nm;梯度洗脱表如下所示:
时间(min) 流动相A 流动相B
0 98 2
7 98 2
15 85 15
30 80 20
35 80 20
45 50 50
50 50 50
55 98 2
65 98 2
稳定性试验考察结果如下所示:
时间(月) 样品状态 含量(%) 有关物质(%)
0 状态疏松,复溶性好 98.65 0.82
1 状态疏松,复溶性好 98.68 0.87
2 状态疏松,复溶性好 97.01 0.92
3 状态疏松,复溶性好 97.24 0.97
6 状态疏松,复溶性好 95.87 1.25
结果表明,本品稳定性良好,对头孢唑林钠能够起到良好的保护作用。

Claims (10)

1.一种注射用头孢唑林钠,其由包括以下步骤的方法制备:
步骤1:在温度0-10℃下将缚酸剂溶解于反应溶剂中;
步骤2:在温度0-10℃下滴加四氮唑乙酸溶液,滴加完毕后,保持温度为0-10℃,再滴加加入(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液,然后在温度-10-15℃下搅拌反应1-3h,活性炭脱色后保温反应0.5-2h;
步骤3:向反应体系中加入析晶溶剂,降温析晶,用析晶溶剂洗涤,干燥后溶解于水中,无菌过滤,真空冻干,得到注射用头孢唑林钠。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢唑林钠,在步骤1中,所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、异丙醇钠、乙醇钠、异丙醇钠-异丙醇加合物中的一种或多种;
在步骤2中,在0-5℃下滴加四氮唑乙酸溶液和(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7氨基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸溶液,在0-5℃下搅拌反应;
在步骤3中,析晶溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇中的一种或多种,所述真空冻干在温度-40~-36℃下进行。
3.根据权利要求1所述的注射用头孢唑林钠,其中活性成分头孢唑林钠的规格为0.25g。
4.一种注射用头孢唑林钠脂质体,其包括以下重量配比的组分:
头孢唑林钠 1份
磷脂酰胆碱 1~20份。
5.根据权利要求4所述的注射用头孢唑林钠脂质体,所述磷脂酰胆碱为蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱;
优选地,所述注射用头孢唑林钠脂质体包括以下重量配比的组分:
头孢唑林钠 1份
蛋黄卵磷脂 2~10份
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 0.2~10份。
6.根据权利要求4所述的注射用头孢唑林钠脂质体,所述头孢唑林钠脂质体还包括以下重量配比的组分:
附加剂 1~10份
冻干保护剂 0.1~1份
抗氧剂 0.1~2份;
优选地,
所述附加剂选自胆固醇、牛胆酸钠、十八胺、谷甾醇、磷脂酰乙醇胺、硬脂酰胺和磷脂酸中的一种或多种;
所述冻干保护剂选自甘油、甘露醇、肌醇、山梨醇、硫醇、聚乙二醇、氨基酸、抗坏血酸、吐温-80、泊洛沙姆和十二烷基磺酸钠中的一种或多种;
所述抗氧剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种;
更优选地,所述头孢唑林钠脂质体包括以下重量配比的组分:
Figure FDA0002676182750000021
还更优选地,
蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的重量比为5~10:1;
蛋黄卵磷脂和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱重量和与胆固醇的重量比为2~10:1。
7.根据权利要求4所述的注射用头孢唑林钠脂质体,其中活性成分头孢唑林钠的规格为0.25g。
8.权利要求4-7中任一项所述注射用头孢唑林钠脂质体的制备方法,包括如下步骤:
(1)将磷脂酰胆碱、任选的附加剂和抗氧剂溶解于有机溶剂中,得到脂质体膜溶液;将头孢唑林钠溶解于pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液后,加到脂质体膜溶液中,40~60℃保温孵育条件下,超声处理5~20分钟,形成W/O型乳剂;
(2)将上述步骤(1)所得的W/O型乳剂置于旋转蒸发仪上,40~60℃减压条件下旋蒸去除有机溶剂至形成凝胶溶液;
(3)在上述步骤(2)所得凝胶溶液中加入pH值为6.5~7.2的缓冲盐溶液,继续旋蒸除去有机溶剂,得到脂质体混悬液;
(4)纯化步骤(3)制备的脂质体混悬液,除去游离药物,过滤除菌后加入冻干保护剂,溶解后冻干即得注射用头孢唑林钠脂质体。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机溶剂选自甲醚、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种,基于1g的磷脂酰胆碱,所述有机溶剂的用量为1~10ml。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)和(3)中,所述缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液中的一种,优选为Tris-HCl缓冲液,更优选为pH值为6.5或6.8的Tris-HCl缓冲液;在步骤(1)中,所述缓冲盐溶液的用量为有机溶剂用量的1/20~1/2,优选为1/10~1/4;在步骤(3)中,缓冲盐溶液的用量为步骤(1)中缓冲盐溶液用量的0.1~1倍。
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