CN102321101A - 一种头孢唑啉钠的制备方法 - Google Patents
一种头孢唑啉钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102321101A CN102321101A CN201110214214A CN201110214214A CN102321101A CN 102321101 A CN102321101 A CN 102321101A CN 201110214214 A CN201110214214 A CN 201110214214A CN 201110214214 A CN201110214214 A CN 201110214214A CN 102321101 A CN102321101 A CN 102321101A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- water
- minutes
- reaction
- tda
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 title abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- JUNAPQMUUHSYOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N=NNN=1 JUNAPQMUUHSYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- OYTBOLVDKAGZLT-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate trifluoroborane Chemical compound COC(O)=O.B(F)(F)F OYTBOLVDKAGZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QSCJKZUMSMMIRI-UHFFFAOYSA-N [2-(2H-tetrazol-5-yl)acetyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1N=NN=C1CC(=O)OC(C(C)(C)C)=O QSCJKZUMSMMIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 abstract description 8
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Aneet Chemical compound 0.000 description 2
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑林钠的制备。本发明所述的制备方法包括以下步骤：步骤1、TDA的合成，步骤2、头孢唑林的合成，步骤3、头孢唑林钠的合成。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑啉钠的制备。
背景技术：
头孢唑啉钠
英文名称：Cefazolin Sodium(Cefamezin)
别名：先锋霉素Ⅴ、头孢菌素Ⅴ、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先锋啉、凯复卓、先锋5号。
化学名：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
分子式：C14H13N8NaO4S3。
分子量：476.48。
性状：白色或灰白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。本品1.05g约相当于头孢唑啉碱基1g。本品1g内含钠离子约2.1mmol(2.1mEq)。
本品易溶于水，10％水溶液pH值4.5～6。水溶液不稳定，室温保存24小时内使用；冰箱保存5天，效价降低10％。如冷藏有结晶析出，可用温水温热溶解后使用。
头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。
现有制备头孢唑啉钠的方法很多，如中国专利：ZL96117398.X制备头孢唑啉的方法等。
以上方法工艺复杂，操作困难，收率不高，污染环境。
为此本发明对现有技术进行了改进，找到一种新的头孢唑啉钠的制备方法。
发明内容：
本发明提供一种新的头孢唑啉钠的制备方法，该方法经过以下步骤：
步骤1、TDA的合成
碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度35～40℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2～4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品。
步骤2、头孢唑啉的合成
以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用。
以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30±2℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7.5～7.8，分层，水相加入水溶性有机溶媒：乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，用盐酸调PH到1.5，析晶得到头孢唑啉结晶。
步骤3、头孢唑啉钠的合成
头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6.0～8.0，析晶得到头孢唑啉钠。
其中，TDA的结构是
7-ACA的结构是：
噻二唑的结构是：
其中，步骤1中三氟化硼-碳酸二甲酯溶液的制备方法如下：
碳酸二甲酯溶液400ml，冷却并保持温度10℃以下，慢慢通入三氟化硼气体50g，冷却备用
步骤2中使用的固体有机酸也可以是：苯乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。
步骤3中使用的水溶性有机溶媒也可以是乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、异丙醇或它们的混合物。
和现有技术相比，本发明的优点在于：
1、第一步三位中间体TDA的合成中，本工艺采用一步法制备TDA，工艺简单，收率高，溶媒采用一种环保溶酶碳酸二甲酯，使溶酶回收简单，回收率高，污染少。
2、省去了TDA的干燥过程，减少粉尘对环境的污染，较少了人员过敏现象，得到的头孢唑啉质量好、收率高、成本低。
3、头孢唑啉酸酸酐制备过程中，加入了固体有机酸，使酸酐PH稳定，提高产品的质量。
4、头孢唑啉酸结晶时候，采用的分散相是醇和酯的混合溶媒，改善了产品的析出率(达到96％)，结晶形态，同时又提高产品的质量。
5、全过程收率高(137％)
6、成本低，使用便宜的设备和原料如：碳酸二甲酯、氨水等
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
步骤1，头孢唑啉钠三位中间体(TDA)合成
向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35～40℃，反应至7-ACA的残留小于1.0％。反应完毕，将反应液移入已装有3000ml去离子水和500ml结晶瓶中，滴加氨水至pH2～4，降温至10℃，搅拌养晶1小时。过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步。
步骤2，头孢唑啉酸合成
二氯甲烷1000ml，加入四氮唑乙酸80g，降温到-50±1℃，在15分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55±1℃，滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30±1℃温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸苯甲酸搅拌溶解后检测PH10～11后备用。二氯甲烷2000ml，加入第一步产品湿品TDA，用液氮冷却到-30±2℃，然后在30分钟内滴加三乙胺，搅拌60分钟使TDA全部溶解。把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20±1℃反应2小时，加水3000ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入重量比为1∶1的乙醇和乙酸乙酯的1∶1(V/V)的混合物800ml，滴加盐酸至PH1.5，降温10～15℃，养晶1小时后过滤干燥
步骤3，头孢唑啉钠合成
100ml水，控温40℃～60℃，搅拌下加40g头孢唑啉，加入无机碱调pH6.0～8.0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。
Claims (2)
1.一种头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1、TDA的合成
碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度35～40℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2～4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品；
步骤2、头孢唑啉的合成
以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50±1℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PH10～11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用；
以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30±2℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7.5～7.8，分层，水相加入水溶性有机溶媒乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物，调PH到1.5，析晶得到头孢唑啉结晶；
步骤3、头孢唑啉钠的合成
头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6.0～8.0，析晶得到头孢唑啉钠。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1，TDA的合成
向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35～40℃，反应至7-ACA的残留小于1.0％，反应完毕，将反应液移入已装有3000ml去离子水和500ml结晶瓶中，滴加氨水至pH2～4，降温至10℃，搅拌养晶1小时，过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步；
步骤2，头孢唑啉酸合成
二氯甲烷1000ml，加入四氮唑乙酸80g，降温到-50±1℃，在15分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55±1℃，滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30±1℃温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸苯甲酸搅拌溶解后检测PH10～11后备用，二氯甲烷2000ml，加入第一步产品湿品TDA，用液氮冷却到-30±2℃，然后在30分钟内滴加三乙胺，搅拌60分钟使TDA全部溶解，把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20±1℃反应2小时，加水3000ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调PH7.5～7.8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入重量比为1∶1的乙醇和乙酸乙酯的1∶1的混合物800ml，滴加盐酸至PH1.5，降温10～15℃，养晶1小时后过滤干燥；
步骤3，头孢唑啉钠合成
100ml水，控温40℃～60℃，搅拌下加40g头孢唑啉，加入氢氧化钠调pH6.0～8.0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110214214.5A CN102321101B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种制备头孢唑林钠化合物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110214214.5A CN102321101B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种制备头孢唑林钠化合物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102321101A true CN102321101A (zh) | 2012-01-18 |
| CN102321101B CN102321101B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=45448958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110214214.5A Active CN102321101B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种制备头孢唑林钠化合物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102321101B (zh) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102617607A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-08-01 | 哈药集团制药总厂 | 一种制备头孢唑啉化合物的方法 |
| CN103288854A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-11 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN103965215A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针 |
| CN104910188A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-09-16 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢唑林酸的合成方法 |
| CN105541870A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-05-04 | 中山市金城道勃法制药有限公司 | 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂 |
| CN109748926A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-05-14 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢唑啉酸的纯化方法 |
| CN110396103A (zh) * | 2018-10-11 | 2019-11-01 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂和生殖系统感染新适应症 |
| CN110483554A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-22 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种头孢唑啉钠的提纯方法 |
| CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN113398072A (zh) * | 2020-09-10 | 2021-09-17 | 广东金城金素制药有限公司 | 注射用头孢唑林钠及其制备方法 |
| CN114853785A (zh) * | 2022-06-15 | 2022-08-05 | 上海欣峰制药有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其制备方法 |
| CN117402176A (zh) * | 2022-07-08 | 2024-01-16 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种头孢唑林酸的结晶方法 |
| CN119350369A (zh) * | 2024-12-24 | 2025-01-24 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢唑啉酸三位中间体tda的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387679A (en) * | 1991-07-15 | 1995-02-07 | Antibioticos S.P.A. | Process for the preparation of cephalosporins intermediates |
| CN1178220A (zh) * | 1996-10-02 | 1998-04-08 | 大化学株式会社 | 制备头孢唑啉的方法 |
| CN1594321A (zh) * | 2004-06-23 | 2005-03-16 | 哈药集团制药总厂 | 头孢唑啉三位中间体的制备方法 |
-
2011
- 2011-07-28 CN CN201110214214.5A patent/CN102321101B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387679A (en) * | 1991-07-15 | 1995-02-07 | Antibioticos S.P.A. | Process for the preparation of cephalosporins intermediates |
| CN1178220A (zh) * | 1996-10-02 | 1998-04-08 | 大化学株式会社 | 制备头孢唑啉的方法 |
| CN1594321A (zh) * | 2004-06-23 | 2005-03-16 | 哈药集团制药总厂 | 头孢唑啉三位中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《Tetrahedron》 19851231 PALOHO COLL,等 Efficient Procedure for C'-3 Substitution and C-7 N-acylation of 7-Aminocephalosporanic Acid (7-ACA): Synthesis of Cefazolin Antibiotic and Related Compounds 第5137页 Scheme 4及第5138页 1-2 第41卷, 第22期 * |
| PALOHO COLL,等: "Efficient Procedure for C’-3 Substitution and C-7 N-acylation of 7-Aminocephalosporanic Acid (7-ACA): Synthesis of Cefazolin Antibiotic and Related Compounds", 《TETRAHEDRON》 * |
| 陈艳荣，等: "头孢唑啉钠合成工艺改进", 《现代食品与药品杂志》 * |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102617607B (zh) * | 2012-03-31 | 2014-04-16 | 哈药集团制药总厂 | 一种制备头孢唑啉化合物的方法 |
| CN102617607A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-08-01 | 哈药集团制药总厂 | 一种制备头孢唑啉化合物的方法 |
| CN103288854A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-09-11 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| CN103965215A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针 |
| CN103965215B (zh) * | 2014-04-30 | 2016-04-27 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针 |
| CN104910188A (zh) * | 2015-05-26 | 2015-09-16 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢唑林酸的合成方法 |
| CN104910188B (zh) * | 2015-05-26 | 2017-07-04 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢唑林酸的合成方法 |
| CN105541870A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-05-04 | 中山市金城道勃法制药有限公司 | 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂 |
| CN110396103A (zh) * | 2018-10-11 | 2019-11-01 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢唑林钠或其组合物、制备方法及其制剂和生殖系统感染新适应症 |
| CN109748926A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-05-14 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢唑啉酸的纯化方法 |
| CN110483554A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-22 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种头孢唑啉钠的提纯方法 |
| CN111440197A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 辽宁美亚制药有限公司 | 一种头孢曲松钠的制备方法 |
| CN113398072A (zh) * | 2020-09-10 | 2021-09-17 | 广东金城金素制药有限公司 | 注射用头孢唑林钠及其制备方法 |
| CN113398072B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-07 | 广东金城金素制药有限公司 | 注射用头孢唑林钠及其制备方法 |
| CN114853785A (zh) * | 2022-06-15 | 2022-08-05 | 上海欣峰制药有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其制备方法 |
| CN114853785B (zh) * | 2022-06-15 | 2023-09-26 | 上海欣峰制药有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其制备方法 |
| CN117402176A (zh) * | 2022-07-08 | 2024-01-16 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 一种头孢唑林酸的结晶方法 |
| CN119350369A (zh) * | 2024-12-24 | 2025-01-24 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢唑啉酸三位中间体tda的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102321101B (zh) | 2015-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102321101A (zh) | 一种头孢唑啉钠的制备方法 | |
| CN101584665B (zh) | 一种盐酸头孢替安药物组合物无菌粉针剂及其制备方法 | |
| CN101787040B (zh) | 一种头孢美唑钠的制备方法 | |
| CN101613359B (zh) | 头孢呋辛钠合成方法 | |
| CN102617607A (zh) | 一种制备头孢唑啉化合物的方法 | |
| CN104644630A (zh) | 一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法 | |
| CN101723958A (zh) | 头孢地嗪钠药物及制备方法 | |
| CN101229129A (zh) | 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法 | |
| CN104644629A (zh) | 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法 | |
| CN110003238A (zh) | 一种头孢噻乙胺唑的制备方法 | |
| CN109485658B (zh) | 一种头孢替唑酸的制备方法 | |
| CN106565748B (zh) | 头孢呋辛钠及其制剂的制备方法 | |
| CN101585845B (zh) | 美洛西林的制备方法 | |
| CN103467494B (zh) | 一种头孢地尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN103193799A (zh) | 一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法 | |
| CN106317080A (zh) | 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 | |
| CN102702227A (zh) | 一种氟氯西林钠的制备方法 | |
| CN105622635A (zh) | 一种减少过敏反应的头孢唑肟钠新晶型及其制剂 | |
| CN103992337A (zh) | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 | |
| CN102911186A (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN105646545B (zh) | 一种减少过敏反应的头孢美唑钠及其制剂 | |
| CN103374019B (zh) | 一种头孢呋肟钠的制备方法 | |
| CN104530082A (zh) | 头孢硫脒化合物 | |
| CN104059086B (zh) | 一种阿莫西林晶体及其制备方法 | |
| US9637502B2 (en) | Crystal form of Cefathiamidine compound and preparation method therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Xijun Inventor after: Yu Wei Inventor after: Yang Xinchun Inventor after: Tao Shuqing Inventor before: Wu Zhijun Inventor before: Yu Wei Inventor before: Yang Xinchun Inventor before: Tao Shuqing |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: WU ZHIJUN YU WEI YANG XINCHUN TAO SHUQING TO: WANG XIJUN YU WEI YANG XINCHUN TAO SHUQING |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221021 Address after: No. 68, Limin West 4th Street, Limin Development Zone, Harbin, Heilongjiang 150500 Patentee after: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP HOLDING Co.,Ltd. Patentee after: MEDSHINE DISCOVERY Inc. Address before: No. 109, Xuefu Road, Nangan, Harbin, Heilongjiang 150046 Patentee before: MEDSHINE DISCOVERY Inc. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |