CN102702227A - 一种氟氯西林钠的制备方法 - Google Patents

一种氟氯西林钠的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102702227A
CN102702227A CN2012101911008A CN201210191100A CN102702227A CN 102702227 A CN102702227 A CN 102702227A CN 2012101911008 A CN2012101911008 A CN 2012101911008A CN 201210191100 A CN201210191100 A CN 201210191100A CN 102702227 A CN102702227 A CN 102702227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
sodium
flucloxacillin
preparation
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012101911008A
Other languages
English (en)
Inventor
李晓宇
郭秀敏
安欣林
张义恩
郝小良
金树辉
何东召
刘敏
刘欣
席钱
孙振军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEBEI HUARI PHARMACEUTICALS CO Ltd
Original Assignee
HEBEI HUARI PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEBEI HUARI PHARMACEUTICALS CO Ltd filed Critical HEBEI HUARI PHARMACEUTICALS CO Ltd
Priority to CN2012101911008A priority Critical patent/CN102702227A/zh
Publication of CN102702227A publication Critical patent/CN102702227A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种氟氯西林钠的制备方法，包括以下步骤：①称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯及异辛酸钠；②在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，然后加入丙酮制成溶液A；③3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯与有机溶剂制成溶液B；④将溶液B加入溶液A中，进行酰化反应；⑤反应完毕后，酸化后，加入有机溶剂进行萃取；⑥向上步的萃取液中缓慢加入部分异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，当晶体析出后，进行养晶；⑦养晶结束后，继续加入剩余异辛酸钠溶液，保温搅拌，再进行抽滤、浸泡、洗涤，真空干燥。本方法工艺路线短，工艺操控性好且可有效提高产品质量及收率。

Description

一种氟氯西林钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地说是氟氯西林钠的制备方法。
背景技术
氟氯西林钠（Flucloxacillin  Sodium）是一种异噁唑类青霉素类抗生素，又称作氟氯苯唑青霉素、氟氯西林、氟沙星、氟氯青等，主要用来治疗对青霉素敏感致病菌感染。尤其是用于对革兰氏阳性菌，特别是耐药的金葡萄菌较敏感，对溶血性链球菌、破伤风杆菌、白喉杆菌都有抗菌活性。主治病证为敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、肺脓肿、脓胸、化脓性关节炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、皮肤软组织感染、烧伤感染、破伤风、尿道炎、前列腺炎、淋病、心内膜炎及败血症。本品可注射、可口服，胃肠道吸收良好。氟氯西林钠的化学名为6-[[[3-2-氯-6-氟苯基]-5-甲基-4-异恶唑]羰基]氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠，分子量：493.9，分子式：   C19H16ClFN3NaO5S·H2O，化学结构式为：
Figure 618278DEST_PATH_IMAGE001
 
 氟氯西林钠的制备方法通常为将氟氯苯甲醛经过肟化、氯化、环合、酰氯化生成氟氯酰氯，再与6-氨基青霉烷酸（6-APA）发生缩合反应，生成氟氯西林。
由于传统工艺存在工艺路线较长，存在总收率偏低，残留溶媒偏高、生产成本高等缺点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种氟氯西林钠的制备方法，以解决现有的制备方法存在的工艺路线长，总收率偏低，残留溶媒偏高、生产成本高的技术问题。 
本发明的目的是这样实现的：
氟氯西林钠的制备方法包括以下步骤：
①照质量比为1.0∶0.5～2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯；按异辛酸钠与6-APA的摩尔比=1.1 ∶1称取异辛酸钠并制成异辛酸钠有机溶液； 
②按照质量体积比为1.0g 6-氨基青霉烷酸∶4.0～10.0 ml水∶1～3.0ml丙酮取物料，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节pH至7.0～9.0，然后加入丙酮制成溶液A；
③按照质量体积比为1.0 g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯∶有机溶剂5.0～10.0ml取物料制成溶液B；
④将溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，加入碱调节体系pH到5.5-7.5，控制体系温度-5℃～10℃，进行酰化反应；
⑤反应完毕后，加无机酸进行酸化，终点控制pH至1.8-2.8，加入有机溶剂进行萃取；
⑥控制温度在15-45℃，向上步的萃取液中缓慢加入异辛酸钠有机溶液总量的30%～60%进行成盐反应，当晶体析出后，进行养晶；
⑦养晶结束后，继续加入剩余异辛酸钠溶液，保温搅拌2小时，再进行抽滤、浸泡、洗涤，真空干燥。
上述方法的第③步中，所述有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮。
上述方法的第⑤步中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丁酯以及二氯甲烷。
上述方法的第⑥步中，所述养晶时间控制在10-100分钟。
上述方法的第⑦步中，所述浸泡、洗涤溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，浸泡时间为1-2小时。
本发明方法采用6-APA与氟氯酰氯在水、丙酮、酯类溶剂中发生酰化反应，再通过酸化萃取生成氟氯西林酸，与成盐剂异辛酸钠以特定的加入方式进行成盐反应生成氟氯西林钠，最后选用合适的溶剂进行洗涤，制得氟氯西林钠。这种制备方法工艺路线短，不仅生产成本显著降低，而且，工艺操控性好，批次差异小，产品残留溶媒合格，且所制备的晶体粒度均匀，克服了现有技术制备的氟氯西林钠晶体细、难过滤的缺陷，进而有效消除晶体中的可见异物，并解决了残留溶媒不合格的问题，所制备的产品残留溶媒由原来的20000ppm,降低到3000ppm以下。本发明的制备方法可有效提高氟氯西林钠的产品质量及收率，所制备的氟氯西林钠pH范围为5.0～7.0，平均含量为100.5% （欧洲药典要求以氟氯西林钠计，含量标准为95.0-101.0%），其它质量指标亦均符合欧洲药典要求。
发明人同时对20批中试样品进行了稳定性试验的研究（包括影响因素试验、加速试验和长期试验），试验表明，本发明方法制备的氟氯西林钠质量稳定。
具体实施方式
以下实施例用于对本发明作进一步的详述，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。
实施例1
将10g  6-APA加入40ml水中，冰浴降温，用氨水调节pH至7.0-9.0，加入10ml丙酮制成溶液A；
将13.5g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯加入67.5ml乙酸乙酯中，制成溶液B；
将溶液B加入溶液A中，控制体系温度-5℃～10℃，用氨水调节反应液pH到5.5-7.5，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.14g/ml,酰化反应结束；
加入盐酸调节体系pH到1.8-2.8，加入乙酸乙酯溶液进行萃取，然后分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃，加入质量体积比浓度为10%的异辛酸钠DMF（二甲基甲酰胺）溶液30ml，进行成盐反应，当晶体析出后，养晶30分钟，继续缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与6-APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；
抽滤、滤饼用100 ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡1小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为2800ppm，元素分析, C19H16ClFN3NaO5S·H2O , 实测值(% ) : C, 47. 65; H, 4. 02; Cl, 7. 6;F,N , 8. 6; S, 6. 75; N a, 5. 1; H2O , 3. 81; 理论值: C, 47. 95; H, 4. 0; Cl, 7. 45; N , 8. 85; S, 6. 75; N a, 4. 85; H2O , 4. 0。
  实施例2
将10g  6-APA加入100ml水中，冰浴降温，用氢氧化钠调节pH至7.0-9.0，加入30ml丙酮制成溶液A；
将15g  3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯加入100ml丙酮中，制成溶液B.
将溶液B加入溶液A中，控制体系温度-5℃～10℃，用氢氧化钠调节反应液pH到5.5-7.5，进行酰化反应，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.085g/ml时,酰化反应结束；
加入盐酸调节体系pH到1.8-2.8，加入乙酸正丁酯进行萃取，然后分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃；加入11g异辛酸钠的醋酸乙酯溶液30ml，进行成盐反应，当晶体析出后，养晶30分钟，再缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与投入6-APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；
抽滤、滤饼用100 ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡1小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为2500ppm,元素分析, C19H16ClFN3NaO5S·H2O , 实测值(% ) : C, 47. 65; H, 4. 02; Cl, 7. 6;F,N , 8. 6; S, 6. 75; N a, 5. 1; H2O , 3. 81; 理论值: C, 47. 95; H, 4. 0; Cl, 7. 45; N , 8. 85; S, 6. 75; N a, 4. 85; H2O , 4. 0。
 实施例3
将10g  6-APA加入75ml水中，冰浴降温，用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，加入150ml丙酮制成溶液A；
将16g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯加入150ml丙酮中，制成溶液B；
将溶液B加入溶液A中，控制体系温度-5℃～10℃，用碳酸钠调节反应液pH到5.5-7.5，进行酰化反应，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.055g/ml时,酰化反应结束；
加入盐酸调节体系pH到1.8-2.8，加入二氯甲烷溶液进行萃取，然后分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃；加入12g异辛酸钠的甲基异丁基酮（MIBK）溶液60ml，进行成盐反应，当有晶体析出后，养晶30分钟，再缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与6-APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；
抽滤、滤饼用100 ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡2小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为2650ppm,元素分析, C19H16ClFN3NaO5S·H2O , 实测值(% ) : C, 47. 65; H, 4. 02; Cl, 7. 6;F,N , 8. 6; S, 6. 75; N a, 5. 1; H2O , 3. 81; 理论值: C, 47. 95; H, 4. 0; Cl, 7. 45; N , 8. 85; S, 6. 75; N a, 4. 85; H2O , 4. 0。
实施例4
将10g  6-APA加入75ml水中，冰浴降温，用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，加入150ml丙酮制成溶液A；
将5.0g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯加入50ml丙酮中，制成溶液B；
将溶液B加入溶液A中，控制体系温度-5℃～10℃，用碳酸钠调节反应液pH到5.5-7.5，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.073g/ml时,酰化反应结束；
加入盐酸调节体系pH到1.8-2.8，加入乙酸乙酯溶液进行萃取，然后进行分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃；加入12g异辛酸钠的甲基异丁基酮（MIBK）溶液30ml，进行成盐反应，异辛酸钠的用量与投入6-APA的摩尔比=1.1 ： 1，当晶体析出后，进行养晶50分钟，继续缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与6-APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；
抽滤、滤饼用100 ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡2小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为1780ppm,元素分析, C19H16ClFN3NaO5S·H2O , 实测值(% ) : C, 47. 65; H, 4. 02; Cl, 7. 6;F,N , 8. 6; S, 6. 75; N a, 5. 1; H2O , 3. 81; 理论值: C, 47. 95; H, 4. 0; Cl, 7. 45; N , 8. 85; S, 6. 75; N a, 4. 85; H2O , 4. 0。
实施例5
将10g  6-APA加入75ml水中，冰浴降温，用碳酸钠调节pH至7.0-9.0，加入150ml丙酮制成溶液A；
将25.0g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯加入250ml丙酮中，制成溶液B；
将溶液B加入溶液A中，控制体系温度-5℃～10℃，用碳酸钠调节反应液pH到5.5-7.5，液相检测溶液中氟氯西林钠的含量为0.045g/ml时,酰化反应结束；
加入盐酸调节体系pH到1.8-2.8，加入乙酸乙酯溶液进行萃取，然后进行分液，弃去水相，控制有机相温度为25℃；加入12g异辛酸钠的甲基异丁基酮（MIBK）溶液30ml，进行成盐反应，异辛酸钠的用量与投入6-APA的摩尔比=1.1∶1，当有晶体析出后，养晶80分钟，再缓慢加入剩余异辛酸钠溶液，异辛酸钠总用量与6-APA的摩尔比=1.1∶1，加完后保温搅拌2小时；
抽滤、滤饼用100 ml乙酸乙酯洗涤两次，各浸泡2小时，抽真空50℃干燥即得白色结晶性粉末（即氟氯西林钠晶体）。收率为81.95%，晶粒100μm，pH为5.5，含量为100.5%，气相色谱法检测残留溶媒为1958ppm,元素分析, C19H16ClFN3NaO5S·H2O , 实测值(% ) : C, 47. 65; H, 4. 02; Cl, 7. 6;F,N , 8. 6; S, 6. 75; N a, 5. 1; H2O , 3. 81; 理论值: C, 47. 95; H, 4. 0; Cl, 7. 45; N , 8. 85; S, 6. 75; N a, 4. 85; H2O , 4. 0。

Claims (5)

1.一种氟氯西林钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①按照质量比为1.0：0.5～2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯；按异辛酸钠与6-APA的摩尔比=1.1 ：1称取异辛酸钠并制成异辛酸钠有机溶液； 
②按照质量体积比为1.0g 6-氨基青霉烷酸∶4.0～10.0 ml水∶1～3.0ml丙酮取物料，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节pH至7.0～9.0，然后加入丙酮制成溶液A；
③按照质量体积比为1.0 g 3-(2-氯-6-氟苯基）-5-甲基异恶唑-4-碳酰氯∶有机溶剂5.0～10.0ml取物料制成溶液B；
④将溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，加入碱调节体系pH到5.5-7.5，控制体系温度-5℃～10℃，进行酰化反应；
⑤反应完毕后，加无机酸进行酸化，终点控制pH至1.8-2.8，加入有机溶剂进行萃取；
⑥控制温度在15-45℃，向上步的萃取液中缓慢加入异辛酸钠有机溶液总量的30%～60%进行成盐反应，当晶体析出后，进行养晶；
⑦养晶结束后，继续加入剩余异辛酸钠溶液，保温搅拌2小时，再进行抽滤、浸泡、洗涤，真空干燥。
2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的制备方法，其特征在于，③步中，所述有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮。
3.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的制备方法，其特征在于，⑤步中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丁酯以及二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的制备方法，其特征在于，⑥步中，所述养晶时间控制在10-100分钟。
5.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的制备方法，其特征在于，⑦步中，所述浸泡、洗涤溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，浸泡时间为1-2小时。
CN2012101911008A 2012-06-12 2012-06-12 一种氟氯西林钠的制备方法 Pending CN102702227A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012101911008A CN102702227A (zh) 2012-06-12 2012-06-12 一种氟氯西林钠的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012101911008A CN102702227A (zh) 2012-06-12 2012-06-12 一种氟氯西林钠的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102702227A true CN102702227A (zh) 2012-10-03

Family

ID=46895325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012101911008A Pending CN102702227A (zh) 2012-06-12 2012-06-12 一种氟氯西林钠的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102702227A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102964356A (zh) * 2012-12-25 2013-03-13 菏泽睿智科技开发有限公司 一种氟氯西林钠的合成方法
CN104402904A (zh) * 2014-11-04 2015-03-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种氟氯西林钠的制备方法
CN104910183A (zh) * 2015-07-02 2015-09-16 成都丽凯手性技术有限公司 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
CN105153196A (zh) * 2015-09-15 2015-12-16 桂林南药股份有限公司 一种氟氯西林钠新晶型、制备方法及应用
CN108659007A (zh) * 2018-07-23 2018-10-16 华北制药集团先泰药业有限公司 一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272438A (en) * 1978-10-06 1981-06-09 Glaxo Group Limited Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics
CN85102130A (zh) * 1985-04-01 1987-01-31 生化企业 制备青霉素和头孢菌素衍生物的新方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272438A (en) * 1978-10-06 1981-06-09 Glaxo Group Limited Manufacture of semi-synthetic penicillin antibiotics
CN85102130A (zh) * 1985-04-01 1987-01-31 生化企业 制备青霉素和头孢菌素衍生物的新方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102964356A (zh) * 2012-12-25 2013-03-13 菏泽睿智科技开发有限公司 一种氟氯西林钠的合成方法
CN102964356B (zh) * 2012-12-25 2015-06-17 菏泽睿智科技开发有限公司 一种氟氯西林钠的合成方法
CN104402904A (zh) * 2014-11-04 2015-03-11 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种氟氯西林钠的制备方法
CN104910183A (zh) * 2015-07-02 2015-09-16 成都丽凯手性技术有限公司 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
CN105153196A (zh) * 2015-09-15 2015-12-16 桂林南药股份有限公司 一种氟氯西林钠新晶型、制备方法及应用
CN108659007A (zh) * 2018-07-23 2018-10-16 华北制药集团先泰药业有限公司 一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法
CN108659007B (zh) * 2018-07-23 2020-08-25 华北制药集团先泰药业有限公司 一种双氯西林钠柱形晶体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102702227A (zh) 一种氟氯西林钠的制备方法
CN101613359B (zh) 头孢呋辛钠合成方法
CN102321101A (zh) 一种头孢唑啉钠的制备方法
CN104356146B (zh) 一种头孢替安盐酸盐的制备方法
CN101798313B (zh) 一种头孢地尼的制备新方法
CN106632137A (zh) 氨噻肟酸乙酯的制备方法
CN104193765B (zh) 一种头孢克肟的合成方法
CN101830912B (zh) 一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法
CN109485658B (zh) 一种头孢替唑酸的制备方法
CN102659817B (zh) 一种头孢地尼的制备方法
CN104447800A (zh) 一种头孢西丁酸的合成技术
CN103183686B (zh) 7β-氨基-7α-甲氧基-3-头孢烯化合物的制备方法
CN101585845B (zh) 美洛西林的制备方法
CN103319503A (zh) 一种头孢地尼的制备方法
CN105254649A (zh) 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法
CN110003238A (zh) 一种头孢噻乙胺唑的制备方法
CN105254629A (zh) 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN101633666A (zh) 一种新路线的盐酸头孢替安化合物
CN102942575A (zh) 一种头孢地嗪钠的制备方法
CN102295653A (zh) 头孢呋辛钠的一步法回收制备方法
CN101486720B (zh) 一种头孢地嗪钠化合物的制备方法
CN102070653A (zh) 一种氯唑西林钠的结晶方法
CN104230955B (zh) 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法
CN104910183B (zh) 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
CN105198906B (zh) 盐酸头孢卡品酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121003