CN102964356B

CN102964356B - 一种氟氯西林钠的合成方法

Info

Publication number: CN102964356B
Application number: CN201210566970.9A
Authority: CN
Inventors: 韩振玉; 孟宪丽; 高博; 齐步祥; 张翠华; 商勇超
Original assignee: HEZE RUIZHI TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHANDONG RUIZHI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.
Priority date: 2012-12-25
Filing date: 2012-12-25
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2032-12-25
Also published as: CN102964356A

Abstract

本发明属于抗生素药物合成领域，特别公开了一种氟氯西林钠的合成方法。该合成方法以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，在有机胺催化下与三氯氧磷反应生成酰氯；将6-APA（6-氨基青霉烷酸）和无机碱溶于水中，滴加上步酰氯溶液，反应完毕，用盐酸酸化，然后分层；减压浓缩，残余物加入醇类溶剂溶解，滴加水，析出氟氯西林酸结晶；将氟氯西林酸溶于有机溶剂，滴加异辛酸钠溶液，反应生成产品氟氯西林钠一水合物。本发明工艺优势明显，产品质量得以提升，收率得到提高，操作步骤简化具有较大的生产效益和社会效益。

Description

一种氟氯西林钠的合成方法

（一）技术领域

本发明属于抗生素药物合成领域，特别涉及一种氟氯西林钠的合成方法。

（二）背景技术

氟氯西林钠又名氟氯平，化学名为5-甲基-3-（2-氯-6-氟苯基）-4-异恶唑青霉素钠，分子式为：

。

氟氯西林钠是一种半合成异恶唑类青霉素，其特点是耐青霉素酶，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，在化学结构上与目前临床所用的其它三种异恶唑青霉素(氯唑西林，双氯西林，苯唑西林)相似。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分解，从而起到抗菌作用。对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。氟氯西林钠对胃酸稳定而可供口服，亦可注射给药。其抗菌谱与双氯西林等类似，但其抗菌活性较之强1倍。

有关氟氯西林钠的合成方法，专利文献CN101475578A公开了一种氟氯西林钠及其制备方法，先将N′N-二苄基乙二胺盐与氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子树脂置换得到氟氯西林钠。该方法产率不高，而且用到阳离子树脂，易引入杂质，而且操作复杂，不利于工业化生产；专利文献CN102351882A公开了另一种氟氯西林钠的制备方法，先将氟氯西林钠溶于水，加入溶剂萃取后，水相加入碱土金属氧化物或碱金属处理，再经过中性氧化铝柱纯化，洗脱液减压浓缩结晶得到氟氯西林钠，该方法操作过程复杂，且产品晶形较差，稳定性不好；专利文献CN102702227A公开的氟氯西林钠的合成方法，先将侧链酰氯与6-APA在丙酮溶液中酰化反应，然后将反应产物酸化后萃取，氟氯西林酸在萃取液中与异辛酸钠成盐。该方法采用一锅煮工艺，简化了操作过程，但存在氟氯西林酸没有结晶纯化的弊端，造成成盐步骤杂质较高、结晶困难、氟氯西林钠质量不高的缺点。

（三）发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种生产成本低、产品质量好的氟氯西林钠的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种氟氯西林钠的合成方法，以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，包括如下步骤：

（1）将原料置于有机溶剂中，在有机胺的催化下于0~50℃下与三氯氧磷反应，得到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯溶液，其中，原料、有机胺和三氯氧磷的摩尔比为1：2~5:1~4。

其反应原理如下：

。

氟氯西林侧链酰氯现有的生产方法是以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸和氯化亚砜或三氯氧磷直接反应，专利CN101016272A则是以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸和三光气在有机胺催化下反应。然后再浓缩氯化亚砜和有机溶剂，降温结晶，操作复杂，污染较大，对生产设备有特殊要求。而本发明采取以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，在有机溶剂中，在有机胺催化下与三氯氧磷反应生成酰氯，不经处理直接进行下步反应，操作简单，转化率高。

（2）将6-氨基青霉烷酸和无机碱加入适量水中，搅拌溶解后降温至5~10℃，滴加步骤（1）中得到的酰氯溶液，6-氨基青霉烷酸、无机碱与原料的摩尔比为1:2~5：1~2，反应完毕后滴加盐酸酸化，然后分层，水层用有机溶剂萃取后合并有机层。

其反应原理如下：

。

氟氯西林酸的生产改进主要体现在原料配比的优化，减少原料的残余，提升产品的质量。

（3）将得到的有机层溶液减压浓缩，残余物加入醇类溶剂，搅拌下慢慢滴加水，析出结晶，结晶在0~4℃下养晶1小时，过滤、水洗、烘干得到氟氯西林酸。

氟氯西林酸是氟氯西林钠关键的中间体之一，它的质量的优劣直接关系到成品的质量。但氟氯西林酸很难结晶，国内的生产厂家因为无法解决结晶问题，一般直接将氟氯西林酸萃取溶液与异辛酸钠反应成盐。但该方法杂质较多，溶媒残留高，收率低且质量较差。

通过大量的试验探索，本发明将氟氯西林酸萃取后，减压浓缩然后加入醇类溶剂，再滴加水，获得了很好的氟氯西林酸结晶。提高了产品的质量。

（4）将氟氯西林酸溶于有机溶剂，在17~25℃下滴加异辛酸钠溶液，反应成盐，结晶析出后降温至0~5℃搅拌1小时，过滤、烘干得到产品氟氯西林钠一水合物。

其反应原理如下：

。

本发明的更优方案为：

步骤（1）中，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，有机溶剂的质量为原料的5~8倍；所述有机胺为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；原料与三氯氧磷的反应温度为20~25℃。

步骤（2）中，6-氨基青霉烷酸、无机碱与原料的摩尔比为1:2.5~3:1.2，无机碱为碳酸氢钠。

步骤（3）中，醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，醇类溶剂与水的质量比为1:2~3。

步骤（4）中，氟氯西林酸溶解所用的有机溶剂为乙酸乙酯，异辛酸钠溶解所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯与乙醇的体积比为2:1。

本发明反应试剂易得，操作简单，反应条件平和，利于实现工业化生产。从质量指标来看，本发明工艺优势明显，操作步骤简单，所得产品收率较其他工艺提高5个百分点，含量高，杂质降低0.5个百分点，达到单杂0.2%以下，总杂质0.5%以下。

（四）具体实施方式

实施例1：

二氯甲烷110ml，加入20.7ml三氯氧磷，20～25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺16.3ml，滴加完毕，保温反应1小时，分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸28.4g，保温反应2小时，降至5℃备用。

碳酸氢钠15.17g，水200ml，搅拌溶清，6-APA20g，溶清后，降温到15～20℃，滴加上步酰氯溶液，30分钟滴完，控温反应30～60分钟，反应完毕，用2N盐酸酸化，酸化到PH=2.0，静止分层，水相用80ml二氯甲烷萃取，合并有机相。

减压浓缩至黏稠油状物，加入甲醇100ml，降温至0～5℃，缓慢滴加100ml水，结晶析出后，保温搅拌20分钟，继续滴加100ml水，然后保温搅拌60分钟，过滤，水洗，烘干得氟氯西林酸39g，收率93.1%，纯度＞98.5%，水分＜0.2%。

氟氯西林酸39g，加入乙酸乙酯200ml，搅拌溶解，在17～25℃，滴加22g异辛酸钠在100ml乙醇中的溶液，结晶析出后，保温搅拌2小时，降温至0℃搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，烘干得氟氯西林钠一水合物34.8g，收率85.1%，纯度99.6%。

实施例2：

异丙醚150ml，加入11ml三氯氧磷，20～25℃滴加N,N-二甲基乙酰胺9ml，滴加完毕，保温反应1小时，分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸14.2g，保温反应2小时，降至5℃备用。

碳酸氢钠7.6g，水100ml，搅拌溶清，6-APA10g，溶清后，降温到15～20℃，滴加上步酰氯溶液，30分钟滴完，控温反应30～60分钟，反应完毕，用2N盐酸酸化，酸化到PH=2.0，静止分层，水相用50ml异丙醚萃取，合并有机相。

减压浓缩至黏稠油状物，加入乙醇60ml，降温至0～5℃，缓慢滴加60ml水，结晶析出后，保温搅拌20分钟，继续滴加60ml水，然后保温搅拌60分钟，过滤，水洗，烘干得氟氯西林酸19.8g，收率94.3%，纯度＞98.7%，水分＜0.5%。

氟氯西林酸19.8g，加入乙酸乙酯150ml，搅拌溶解，在17～25℃，滴加11g异辛酸钠在75ml乙醇中的溶液，结晶析出后，保温搅拌2小时，降温至0℃搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，烘干得氟氯西林钠一水合物17.9g，收率86.2%，纯度99.3%。

实施例3：

甲基叔丁基醚130ml，加入12ml三氯氧磷，20～25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺9ml，滴加完毕，保温反应1小时，分批加入3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸15g，保温反应2小时，降至5℃备用。

碳酸氢钠8g，水100ml，搅拌溶清，6-APA10g，溶清后，降温到15～20℃，滴加上步酰氯溶液，30分钟滴完，控温反应30～60分钟，反应完毕，用2N盐酸酸化，酸化到PH=2.0，静止分层，水相用50ml甲基叔丁基醚萃取，合并有机相。

减压浓缩至黏稠油状物，加入异丙醇30ml，甲醇30ml的混合液，降温至0～5℃，缓慢滴加60ml水，结晶析出后，保温搅拌20分钟，继续滴加60ml水，然后保温搅拌60分钟，过滤，水洗，烘干得氟氯西林酸19.65g，收率93.6%，纯度＞99%，水分＜0.5%。

氟氯西林酸19.65g，加入乙酸乙酯150ml，搅拌溶解，在17～25℃，滴加13g异辛酸钠在75ml乙醇中的溶液，结晶析出后，保温搅拌2小时，降温至0℃搅拌1小时，过滤，冷乙醇洗涤，烘干得氟氯西林钠一水合物17.6g，收率85.4%，纯度99.4%。

Claims

1.一种氟氯西林钠的合成方法，以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸为原料，其特征为，包括如下步骤：(1)将原料置于有机溶剂中，在有机胺的催化下于0～50℃下与三氯氧磷反应，得到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯溶液，其中，原料、有机胺和三氯氧磷的摩尔比为1:2～5:1～4；(2)将6-氨基青霉烷酸和无机碱加入水中，搅拌溶解后降温至5～10℃，滴加步骤(1)中得到的酰氯溶液，6-氨基青霉烷酸、无机碱与原料的摩尔比为1:2.5～3:1.2，无机碱为碳酸氢钠，反应完毕后滴加盐酸酸化，然后分层，水层用有机溶剂萃取后合并有机层；(3)将得到的有机层溶液减压浓缩，残余物加入醇类溶剂，搅拌下慢慢滴加水，析出结晶，其中，醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，醇类溶剂与水的质量比为1:2～3；结晶在0～4℃下养晶1小时，过滤、水洗、烘干得到氟氯西林酸；(4)将氟氯西林酸溶于有机溶剂，在17～25℃下滴加异辛酸钠溶液，反应成盐，结晶析出后降温至0～5℃搅拌1小时，过滤、烘干得到产品氟氯西林钠一水合物；其中，氟氯西林酸溶解所用的有机溶剂为乙酸乙酯，异辛酸钠溶解所用溶剂为乙醇，乙酸乙酯与乙醇的体积比为2:1。

2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，有机溶剂的质量为原料的5～8倍。

3.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机胺为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

4.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，原料与三氯氧磷的反应温度为20～25℃。