CN101606910A - 一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法。本发明所述的头孢唑肟钠药物粉针剂由100％头孢唑肟钠组成，其中所述的头孢唑肟钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制和/或粉碎。本发明所提供的头孢唑肟钠药物具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点，原料药头孢唑肟钠的合成方法原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产量质量稳定可靠，产品的纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成及制剂领域，更具体地说，本发明涉及的是一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法。
背景技术
头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和格兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属以本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。本品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。本品作用机制为本品通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。由于其具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。
有关头孢唑肟钠的合成，US4427674报道了2条合成路线。第1条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。
“头孢唑肟钠的合成”(参见张凤霞，董传明，窦振国的“头孢唑肟钠的和合成”，广东药学院学报，2007年6月第23卷第3期)结合国内实际情况，对上述第2条路线进行了改进，以7-ANCA为原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(AE-活性酯)缩合制得头孢唑肟酸，再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。该方法采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高，且采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。
注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。
200810139625.0提供一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法、制备头孢唑肟或其盐的粉针剂的方法，和按照所述方法制备得到的高纯度头孢唑肟或其盐和相应的粉针剂。该方法将通常用于物质分析与分离的技术的中亚层析柱与重结晶结合用于纯化头孢唑肟或其盐尤其是钠盐，虽然获得了高纯度的头孢唑肟钠药物，但层析柱的方法复杂，操作困难。
本申请人经过长期认真地研究发现，提供一种具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢唑肟钠药物及其制备方法，以及原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产量质量稳定可靠，产品的纯度高、收率高的原料药头孢唑肟钠的合成方法。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢唑肟钠药物粉针剂，该粉针剂溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好。
本发明的第二目的在于提供一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，该方法原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产量质量稳定可靠。
本发明的第三目的在于提供一种头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法，该方法不仅工艺简单可行，而且所制备的头孢唑肟钠药物粉针剂溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的头孢唑肟钠药物粉针剂由100％头孢唑肟钠组成，其中所述的头孢唑肟钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制和/或粉碎。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的无菌精制为在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的粉碎为粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的粉碎是先粗粉碎成75-180μm的细粉到极细粉，再超微粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的头孢唑肟钠采用如下步骤制备：
1)制备氨噻肟乙酰氯
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕反应，反应后在水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液；
2)制备头孢唑肟酸
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，然后用氢氧化钠调节pH值至碱性，在冰盐浴条件下滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，反应，反应后经后处理得到头孢唑肟酸；
3)制备头孢唑肟钠粗品
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，在冰水浴条件下用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品；
4)制备头孢唑肟钠精品
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的步骤1)具体包括：
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴控制温度0～5℃条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕在0～5℃反应0.5～1.5小时，反应后在50℃水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的步骤2)具体包括：
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，再用氢氧化钠调节pH值至12～13，在冰盐浴降温至-20～-10℃时滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，在-20～-10℃反应0.5小时，然后升温至0℃再反应1小时，反应过程中控制pH值12～13，反应后经后处理得到头孢唑肟酸。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的后处理具体包括：
将反应完后得到的溶液用乙醚萃取，分液，弃去有机层，水层用盐酸调pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠溶液洗涤，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，析出固体，抽滤，烘干得到头孢唑肟酸。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的步骤3)具体包括：
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，冰水浴控制温度0～5℃，用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，于20～30℃搅拌30分钟，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶2小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的步骤4)具体包括：
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8-15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，该方法包括如下步骤：
1)制备氨噻肟乙酰氯
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕反应，反应后在水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液；
2)制备头孢唑肟酸
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，然后用氢氧化钠调节pH值至碱性，在冰盐浴条件下滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，反应，反应后经后处理得到头孢唑肟酸；
3)制备头孢唑肟钠粗品
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，在冰水浴条件下用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品；
4)制备头孢唑肟钠精品
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
所述的步骤1)具体包括：
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴控制温度0～5℃条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕在0～5℃反应0.5～1.5小时，反应后在50℃水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液。
所述的步骤2)具体包括：
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，再用氢氧化钠调节pH值至12～13，在冰盐浴降温至-20～-10℃时滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，在-20～-10℃反应0.5小时，然后升温至0℃再反应1小时，反应过程中控制pH值12～13，反应后经后处理得到头孢唑肟酸。
所述的后处理具体包括：
将反应完后得到的溶液用乙醚萃取，分液，弃去有机层，水层用盐酸调pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠溶液洗涤，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，析出固体，抽滤，烘干得到头孢唑肟酸。
所述的步骤3)具体包括：
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，冰水浴控制温度0～5℃，用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，于20～30℃搅拌30分钟，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶2小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品。
所述的步骤4)具体包括：
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8-15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法，该方法是将采用上述方法制得的头孢唑肟钠或市售的头孢唑肟钠进行无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装。
以下是对本发明的详细描述：
一方面，本发明提供一种头孢唑肟钠药物粉针剂，该粉针剂溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好。
一种头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的头孢唑肟钠药物粉针剂由100％头孢唑肟钠组成，其中所述的头孢唑肟钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制和/或粉碎。
注射用无菌粉末简称粉针剂，是针对在水中不稳定的药物而制备的一种剂型。其常规采用冷冻干燥法制备，即将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态而不经过升华除去水分的一种干燥方法，其适合对于热敏感而在水溶液中不稳定的药物。但是常规采用的制备注射用无菌粉末如冻干粉针存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。
普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大。
综上所述，可见目前市售的头孢唑肟钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末都存在着上述问题。
本发明人经过长期认真的研究，发现将无菌精制和/或粉碎技术应用于化学药物的头孢唑肟钠药物枛注射用头孢唑肟钠无菌粉末的制备中，可解决常规注射用头孢唑肟钠无菌粉末所存在的上述一系列问题，产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢唑肟钠药物。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的无菌精制为在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥。
本发明中采用活性炭吸附和乙醇结晶的方法对头孢唑肟钠进行精制处理后，可使原料药头孢唑肟钠的纯度更高，从而使得其头孢唑肟钠药物粉针剂具有杂质的含量几乎没有，质量更优良更稳定、澄明度更好等优点。
根据前述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其中，所述的粉碎为粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉。
普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大。
本发明中，将头孢唑肟钠粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉，从而使得混合粉末均匀性好，复溶快，而且复溶后澄明度好，分装过程中流动性较好，无明显的装量差异。但如果粉末太细的话，静电吸附较严重，也可能会不好分装。本发明选择5-10μm的超微细粉不仅不存在静电吸附严重和不好分装的问题，而且使得混合粉末均匀性好，复溶快，而且复溶后澄明度好，分装过程中流动性较好，无明显的装量差异。
另一方面，本发明提供一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，该方法原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产量质量稳定可靠。
一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，该方法包括如下步骤：
1)制备氨噻肟乙酰氯
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕反应，反应后在水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液；
2)制备头孢唑肟酸
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，然后用氢氧化钠调节pH值至碱性，在冰盐浴条件下滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，反应，反应后经后处理得到头孢唑肟酸；
3)制备头孢唑肟钠粗品
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，在冰水浴条件下用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品；
4)制备头孢唑肟钠精品
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
本发明采用先将氨噻肟乙酸、三氯氧磷和二甲基甲酰胺进行酰化，再进行缩合，然后成盐，最后精制的方法制备头孢唑肟钠，其收率高，纯度可大于99％。
所述的步骤1)具体包括：
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴控制温度0～5℃条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕在0～5℃反应0.5～1.5小时，反应后在50℃水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液。
其中所述的乙酸乙酯是干燥的乙酸乙酯。
本发明中，在冰水浴控温条件下分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)可使反应更加完全。
所述的步骤2)具体包括：
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，再用氢氧化钠调节pH值至12～13，在冰盐浴降温至-20～-10℃时滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，在-20～-10℃反应0.5小时，然后升温至0℃再反应1小时，反应过程中控制pH值12～13，反应后经后处理得到头孢唑肟酸。
氢氧化钠加入的过程中，并不能完全反应，本发明中先在-20～-10℃反应0.5小时，然后再升温至0℃再反应1小时，从而使反应更加完全，并形成一个养晶的过程。
所述的后处理具体包括：
将反应完后得到的溶液用乙醚萃取，分液，弃去有机层，水层用盐酸调pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠溶液洗涤，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，析出固体，抽滤，烘干得到头孢唑肟酸。
所述的步骤3)具体包括：
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，冰水浴控制温度0～5℃，用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，于20～30℃搅拌30分钟，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶2小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品。
所述的步骤4)具体包括：
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8-15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
本发明中，将所制得的头孢唑肟钠粗品用活性炭吸附后再用乙醇结晶的方法进行精制可使头孢唑肟钠的纯度大大提高，可大于99％。
再一方面，本发明提供一种头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法，该方法不仅工艺简单可行，而且所制备的头孢唑肟钠药物粉针剂溶解后澄明度好，水溶液中稳定性好。
一种头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法，其中，所述的制备方法是将采用上述方法制得的头孢唑肟钠或市售的头孢唑肟钠进行无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装。
注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差、水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。采用本发明方法制得的头孢唑肟钠纯度大于99％，将采用本发明方法制得的头孢唑肟钠进行无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装可解决上述问题。
本发明也可直接将市售的头孢唑肟钠原料药进行无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装，也可解决上述由于原料药纯度不高、粒径较大带来的一系列问题。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂色泽均匀、纯度更高，杂质的含量特别少，几乎没有，刺激性减少；
(2)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂提高了粉体的流动性，更有利于分装；
(3)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法减小了分装过程中造成的装量差异；
(4)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂溶解度好，复溶更快，复溶后澄明度更好；
(5)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂质量更加稳定，可以长期保存；
(6)本发明的头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法工艺比较简单，易于操作；
(7)本发明的头孢唑肟钠原料药的合成方法原料成本较低，合成工艺难度较小，反应条件温和，产品质量稳定可靠，产品的纯度高，可达到99％以上。
附图说明
图1为本发明的原料药头孢唑肟钠的合成工艺流程图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
[实施例1]制备氨噻肟乙酰氯
将25.2g二甲基甲酰胺、55.1g三氯氧磷、600ml干燥乙酸乙酯投入烧瓶中。冰水浴控制温度0～5℃，分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完继续0～5℃反应1小时。50℃水浴下减压蒸干溶剂，所得油状物溶于80ml丙酮中备用。
[实施例2]制备头孢唑肟酸
另一烧瓶中加入500ml水、14.1g氢氧化钠，搅拌溶清。将7-氨基-3-去甲头孢烷酸67.0g投入烧瓶中，再用5％的氢氧化钠调pH值12～13。冰盐浴降温至-20～-10℃，将所制得氨噻肟乙酰氯溶液慢慢滴加到烧瓶中，反应过程中控制pH值12～13，约1小时滴加完。加完后继续-20～-10℃反应半小时，然后升温至0℃再反应1小时。
反应完后加入乙醚萃取两次，每次用乙醚250ml，分液，弃去有机层。水层用10％盐酸调水层pH值1.5，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯750ml，合并有机层。有机层用20％氯化钠溶液洗两次，每次用500ml，分液，有机层用150.0g无水硫酸钠干燥6小时以上。抽滤，减压浓缩溶剂至剩约50ml，析出固体，抽滤，50℃烘干得71.2g产品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于97.0％。
[实施例3]制备头孢唑肟钠粗品
将71.0g头孢唑肟酸、130ml水投入烧瓶中，冰水浴控温0～5℃，用3摩尔/升的氢氧化钠调节pH值7.0～7.5。加入10.0g活性炭，于20～30℃搅拌30分钟。抽滤，滤液搅拌下慢慢加入1500ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。0～5℃冷藏析晶2小时，滤过，用100ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品62.1g，收率82.7％。
[实施例4]制备头孢唑肟钠精品
无菌室内操作。将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，20～30℃搅拌10分钟溶清。再加入6.0g活性炭，于20～30℃搅拌1小时。抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过。搅拌下向滤液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。0～5℃冷藏析晶8小时以上，滤过，用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于99.0％。
实施例5
(1)制备氨噻肟乙酰氯
将25.2g二甲基甲酰胺、55.1g三氯氧磷、600ml干燥乙酸乙酯投入烧瓶中。冰水浴控制温度0℃，分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完继续0℃反应1小时。50℃水浴下减压蒸干溶剂，所得油状物溶于80ml丙酮中备用。
(2)制备头孢唑肟酸
另一烧瓶中加入500ml水、14.1g氢氧化钠，搅拌溶清。将7-氨基-3-去甲头孢烷酸67.0g投入烧瓶中，再用5％的氢氧化钠调pH值12。冰盐浴降温至-20℃，将所制得氨噻肟乙酰氯溶液慢慢滴加到烧瓶中，反应过程中控制pH值12，约1小时滴加完。加完后继续-20℃反应半小时，然后升温至0℃再反应1小时。
反应完后加入乙醚萃取两次，每次用乙醚250ml，分液，弃去有机层。水层用10％盐酸调水层pH值1.5，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯750ml，合并有机层。有机层用20％氯化钠溶液洗两次，每次用500ml，分液，有机层用150.0g无水硫酸钠干燥6小时以上。抽滤，减压浓缩溶剂至剩约50ml，析出固体，抽滤，50℃烘干得71.2g产品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于97.0％。
(3)制备头孢唑肟钠粗品
将71.0g头孢唑肟酸、130ml水投入烧瓶中，冰水浴控温0℃，用3摩尔/升的氢氧化钠调节pH值7.0。加入10.0g活性炭，于20℃搅拌30分钟。抽滤，滤液搅拌下慢慢加入1500ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。0℃冷藏析晶2小时，滤过，用100ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品62.1g，收率82.7％。
(4)制备头孢唑肟钠精品
无菌室内操作。将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，20℃搅拌10分钟溶清。再加入6.0g活性炭，于20℃搅拌1小时。抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过。搅拌下向滤液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。0℃冷藏析晶8小时以上，滤过，用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于99.0％。
实施例6
(1)制备氨噻肟乙酰氯
将25.2g二甲基甲酰胺、55.1g三氯氧磷、600ml干燥乙酸乙酯投入烧瓶中。冰水浴控制温度5℃，分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完继续5℃反应1小时。50℃水浴下减压蒸干溶剂，所得油状物溶于80ml丙酮中备用。
(2)制备头孢唑肟酸
另一烧瓶中加入500ml水、14.1g氢氧化钠，搅拌溶清。将7-氨基-3-去甲头孢烷酸67.0g投入烧瓶中，再用5％的氢氧化钠调pH值13。冰盐浴降温至-10℃，将所制得氨噻肟乙酰氯溶液慢慢滴加到烧瓶中，反应过程中控制pH值13，约1小时滴加完。加完后继续-10℃反应半小时，然后升温至0℃再反应1小时。
反应完后加入乙醚萃取两次，每次用乙醚250ml，分液，弃去有机层。水层用10％盐酸调水层pH值1.5，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯750ml，合并有机层。有机层用20％氯化钠溶液洗两次，每次用500ml，分液，有机层用150.0g无水硫酸钠干燥6小时以上。抽滤，减压浓缩溶剂至剩约50ml，析出固体，抽滤，50℃烘干得71.2g产品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于97.0％。
(3)制备头孢唑肟钠粗品
将71.0g头孢唑肟酸、130ml水投入烧瓶中，冰水浴控温5℃，用3摩尔/升的氢氧化钠调节pH值7.5。加入10.0g活性炭，于30℃搅拌30分钟。抽滤，滤液搅拌下慢慢加入1500ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。5℃冷藏析晶2小时，滤过，用100ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品62.1g，收率82.7％。
(4)制备头孢唑肟钠精品
无菌室内操作。将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，30℃搅拌10分钟溶清。再加入6.0g活性炭，于30℃搅拌1小时。抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过。搅拌下向滤液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。5℃冷藏析晶8小时以上，滤过，用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于99.0％。
实施例7
(1)制备氨噻肟乙酰氯
将25.2g二甲基甲酰胺、55.1g三氯氧磷、600ml干燥乙酸乙酯投入烧瓶中。冰水浴控制温度2℃，分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完继续2℃反应1小时。50℃水浴下减压蒸干溶剂，所得油状物溶于80ml丙酮中备用。
(2)制备头孢唑肟酸
另一烧瓶中加入500ml水、14.1g氢氧化钠，搅拌溶清。将7-氨基-3-去甲头孢烷酸67.0g投入烧瓶中，再用5％的氢氧化钠调pH值12.5。冰盐浴降温至-15℃，将所制得氨噻肟乙酰氯溶液慢慢滴加到烧瓶中，反应过程中控制pH值12.5，约1小时滴加完。加完后继续-15℃反应半小时，然后升温至0℃再反应1小时。
反应完后加入乙醚萃取两次，每次用乙醚250ml，分液，弃去有机层。水层用10％盐酸调水层pH值1.5，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯750ml，合并有机层。有机层用20％氯化钠溶液洗两次，每次用500ml，分液，有机层用150.0g无水硫酸钠干燥6小时以上。抽滤，减压浓缩溶剂至剩约50ml，析出固体，抽滤，50℃烘干得71.2g产品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于97.0％。
(3)制备头孢唑肟钠粗品
将71.0g头孢唑肟酸、130ml水投入烧瓶中，冰水浴控温2℃，用3摩尔/升的氢氧化钠调节pH值7.2。加入10.0g活性炭，于25℃搅拌30分钟。抽滤，滤液搅拌下慢慢加入1500ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。2℃冷藏析晶2小时，滤过，用100ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品62.1g，收率82.7％。
(4)制备头孢唑肟钠精品
无菌室内操作。将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，25℃搅拌10分钟溶清。再加入6.0g活性炭，于25℃搅拌1小时。抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过。搅拌下向滤液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。2℃冷藏析晶8小时以上，滤过，用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于99.0％。
实施例8
(1)制备氨噻肟乙酰氯
将25.2g二甲基甲酰胺、55.1g三氯氧磷、600ml干燥乙酸乙酯投入烧瓶中。冰水浴控制温度3℃，分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)68.1g，加完继续3℃反应1小时。50℃水浴下减压蒸干溶剂，所得油状物溶于80ml丙酮中备用。
(2)制备头孢唑肟酸
另一烧瓶中加入500ml水、14.1g氢氧化钠，搅拌溶清。将7-氨基-3-去甲头孢烷酸67.0g投入烧瓶中，再用5％的氢氧化钠调pH值12.8。冰盐浴降温至-18℃，将所制得氨噻肟乙酰氯溶液慢慢滴加到烧瓶中，反应过程中控制pH值12.8，约1小时滴加完。加完后继续-18℃反应半小时，然后升温至0℃再反应1小时。
反应完后加入乙醚萃取两次，每次用乙醚250ml，分液，弃去有机层。水层用10％盐酸调水层pH值1.5，并用乙酸乙酯萃取两次，每次用乙酸乙酯750ml，合并有机层。有机层用20％氯化钠溶液洗两次，每次用500ml，分液，有机层用150.0g无水硫酸钠干燥6小时以上。抽滤，减压浓缩溶剂至剩约50ml，析出固体，抽滤，50℃烘干得71.2g产品。收率55.5％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于97.0％。
(3)制备头孢唑肟钠粗品
将71.0g头孢唑肟酸、130ml水投入烧瓶中，冰水浴控温3℃，用3摩尔/升的氢氧化钠调节pH值7.3。加入10.0g活性炭，于28℃搅拌30分钟。抽滤，滤液搅拌下慢慢加入1500ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。3℃冷藏析晶2小时，滤过，用100ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品62.1g，收率82.7％。
(4)制备头孢唑肟钠精品
无菌室内操作。将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，28℃搅拌10分钟溶清。再加入6.0g活性炭，于28℃搅拌1小时。抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过。搅拌下向滤液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30分钟加完，析出大量白色沉淀。3℃冷藏析晶8小时以上，滤过，用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠精品46.9g，收率78.2％。用C18柱，以磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(取磷酸氢二钠2.31g，柠檬酸1.42g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀即得)-乙腈(92∶8)为流动相，检测波长为254nm，检测纯度，大于99.0％。
制剂实施例1
(1)预处理
在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥得到头孢唑肟钠无菌粉末。
(2)无菌分装
将上述得到的头孢唑肟钠无菌粉末无菌分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g(以C13H13N5O5S2计)。
制剂实施例2
(1)预处理
在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥得到头孢唑肟钠无菌粉末；
用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成全部通过75-180μm的细粉到极细粉；
(2)无菌分装
将上述粉碎的头孢唑肟钠无菌粉末无菌分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.75g(以C13H13N5O5S2计)。
制剂实施例3
(1)预处理
在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥得到头孢唑肟钠无菌粉末；
用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成粒径为75-180μm的细粉到极细粉；
采用CWJ-45型超微粉碎机对上述预粉碎过的头孢唑肟钠粉末进行超微粉碎，粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉；
粉碎条件：冷冻干燥后的氮气温度为2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎机时压力位1.15MP，超微粉碎机的工作压力位1.2MP，内部工作温度为5℃，粉碎时间为90min。
(2)无菌分装
将上述得到的头孢唑肟钠超微细粉无菌分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g(以C13H13N5O5S2计)。
制剂实施例4
(1)预处理
在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥得到头孢唑肟钠无菌粉末；
用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成粒径为75-180μm的细粉到极细粉；
采用CWJ-45型超微粉碎机对上述预粉碎过的头孢唑肟钠粉末进行超微粉碎，粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉；
粉碎条件：冷冻干燥后的氮气温度为2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎机时压力位1.15MP，超微粉碎机的工作压力位1.2MP，内部工作温度为5℃，粉碎时间为90min。
(2)无菌分装
将上述得到的头孢唑肟钠超微细粉无菌分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.5g(以C13H13N5O5S2计)。
制剂实施例5
(1)预处理
在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥得到头孢唑肟钠无菌粉末；
用球磨机挤压预粉碎上步所得到的头孢美唑钠无菌粉末，粉碎成粒径为75-180μm的细粉到极细粉；
采用CWJ-45型超微粉碎机对上述预粉碎过的头孢唑肟钠粉末进行超微粉碎，粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉；
粉碎条件：冷冻干燥后的氮气温度为2℃，含水量0.65％，注入超微粉碎机时压力位1.15MP，超微粉碎机的工作压力位1.2MP，内部工作温度为5℃，粉碎时间为90min。
(2)无菌分装
将上述得到的头孢唑肟钠超微细粉无菌分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g(以C13H13N5O5S2计)。
试验例1
1、重点项目考察方法
(1)外观形状：样品的外观性状应为白色至淡黄色结晶性粉末，无味或稍有异臭。
(2)酸碱度：取本品，加水制成每1mL中含0.1g的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为6.0-8.0。
(3)溶液的澄清度与颜色取制剂实施例5的产品5瓶，分别按标示量加水制成每1mL中含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005年版二部附录IX B)比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液(中国药典2005年版二部附录IX A)比较，不得更浓。
(4)有关物质：取制剂实施例5的产品，加pH7.0缓冲液制成每1mL中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加pH7.0缓冲液制成1mL中含10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取对照溶液10μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20-25％；再精密量取上述两种溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，供试品溶如显杂质峰，杂质峰面积总和应不得大于对照品溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)。
(5)水分：取制剂实施例5的产品，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIIIM第一法A)测定，含水分不得过8.5％。
(6)含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。①色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH3.6的缓冲溶液(取枸橼酸一水合物1.42g与磷酸氢二钠1.73g溶于1000mL水中)-乙腈(9∶1)为流动相，流速1.5mL·min-1，检测波长为254nm。理论塔板数按头孢唑肟峰计算应不低于2000。②测定法取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加pH7.0缓冲液(取磷酸二氢钾3.63g与磷酸氢二钠10.73g溶于1000mL水中)溶解并制成每1mL中约含0.2mg的溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢唑肟对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C13H13N5O5S2的含量。
2、影响因素试验按制剂实施例5的方法生产1批样品(批号：081216)。考察项目：外观性状、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、含量及有关物质。放置条件：照中国药典2000年版二部附录XIX c药物稳定性试验指导原则试验，将注射用头孢唑肟钠分别在高温、高湿和强光照射环境下试验，照以上考察项目对样品进行考察。
(1)光照试验：将样品置YB-II型可见异物检测仪下，照度为4500±500Lx，在第五、十天取样测定各项指标。
(2)高温试验：将样品分别置于60℃、40℃恒温条件下，在第五、十天取样测定各项有关指标。
(3)高湿试验：将样品置于RH92.5％恒湿条件下，在第五、十天取样测定各项有关指标。影响因素试验结果(见表1)。
表1、注射用头孢唑肟钠影响因素试验结果
结论：注射用头孢唑肟钠影响因素试验结果表明：在强光、60℃高温条件下放置本品，其药粉的外观有颜色由白色逐渐的变黄现象，有关物质略有增加，其它各项指标均未见有变化，提示本品应避光照和高温环境中保存。40℃高温条件下药粉的颜色没有变化，其它各项指标均未见有变化，样品保持稳定。高湿条件下经检测各项指标均未见有变化，样品保持稳定。
(3)加速试验按制剂实施例5的方法生产三批样品(规格2g，批号：081202、081203、081204)在上市包装条件下，置于相对湿度为75％±5％，温度40℃±2℃的稳定性试验箱中，分别于0、1、2、3、6月取样，考察外观性状、含量、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分及有关物质等。结果见表2。
表2、注射用头孢唑肟钠加速试验结果
结论注射用头孢唑肟钠加速试验结果表明：于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月，样品外观颜色较0月相比略有加深现象、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月结果相比较均无明显变化，提示本品应避免高温环境保存。
(4)长期试验按制剂实施例5的方法生产三批样品(规格2g，批号：081102、081103、081104)在上市包装条件下，于25±2℃、相对湿度60％±10％下放置留样12个月，分别于0、3、6、9、12月取样，考察外观性状、含量、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分及有关物质。结果见表3。
表3、注射用头孢唑肟钠长期留样考察结果
结论注射用头孢唑肟钠长期留样试验结果表明：于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的加速试验条件下放置12个月，样品性状、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月结果相比较均无明显变化。
对本发明其它制剂实施例的产品也进行了相同的试验，其结果相似。
比较例1
该比较例在于比较本发明的注射用头孢唑肟钠和市售的头孢唑肟钠的稳定性。
1、影响因素试验比较
按制剂实施例5的方法生产1批样品(批号：081216)，同时取市售的注射用头孢唑肟钠。考察项目：外观性状、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、含量及有关物质。放置条件：照中国药典2000年版二部附录XIX c药物稳定性试验指导原则试验，将注射用头孢唑肟钠分别在高温、高湿和强光照射环境下试验，照以上考察项目对样品进行考察。
(1)光照试验：将样品置YB-II型可见异物检测仪下，照度为4500±500Lx，在第五、十天取样测定各项指标。
(2)高温试验：将样品分别置于60℃、40℃恒温条件下，在第五、十天取样测定各项有关指标。
(3)高湿试验：将样品置于RH92.5％恒湿条件下，在第五、十天取样测定各项有关指标。影响因素试验比较结果(见表4)。
表4、注射用头孢唑肟钠影响因素试验比转结果
结论：注射用头孢唑肟钠影响因素试验比较结果表明：本发明的注射用头孢唑肟钠在强光、60℃高温条件下放置本品，其药粉的外观有颜色由白色逐渐的变黄现象，有关物质略有增加，其它各项指标均未见有变化，提示本品应避光照和高温环境中保存。40℃高温条件下药粉的颜色没有变化，其它各项指标均未见有变化，样品保持稳定。高湿条件下经检测各项指标均未见有变化，样品保持稳定。而市售的注射用头孢唑肟钠的酸碱度、水分、有关物质和含量在上述条件下均有明显的变化。
(2)加速试验比较
取本发明制剂实施例5的方法生产的一批样品和市售的注射用头孢唑肟钠，在上市包装条件下，置于相对湿度75％±5％，温度40℃±2℃的稳定性试验箱中，分别于0、1、2、3、6月取样，考察外观性状、含量、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分及有关物质等。结果见表5。
表5、注射用头孢唑肟钠加速试验比较结果
结论注射用头孢唑肟钠加速试验比较结果表明：于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月，样品外观颜色较0月相比略有加深现象、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月结果相比较均无明显变化。而市售的注射用头孢唑肟钠于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月，不仅样品外观颜色较0月相比略有加深现象、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月结果相比较均有显著的变化。可见，本发明的注射用头孢唑肟钠的稳定性优于市售的注射用头孢唑肟钠。
(3)长期试验
取本发明制剂实施例5的方法生产的一批样品和市售的注射用头孢唑肟钠，在上市包装条件下，于25±2℃、相对湿度60％±10％下放置留样12个月，分别于0、3、6、9、12月取样，考察外观性状、含量、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分及有关物质。结果见表6
表6、注射用头孢唑肟钠长期留样考察比较结果
结论注射用头孢唑肟钠长期留样试验比较结果表明：于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的加速试验条件下放置12个月，样品性状、酸碱度、可见异物、澄清度与颜色、水分、有关物质和含量测定结果与0月结果相比较均无明显变化。而市售的注射用头孢唑肟钠于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的加速试验条件下放置12个月，酸碱度、水分、有关物质和含量均有显著的变化。可见本发明中，将市售的头孢唑肟钠或采用本发明方法制得的头孢唑肟钠进行无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装的方法所制得的注射用头孢唑肟钠的稳定性明显优于市售的注射用头孢唑肟钠。
Claims (10)
1.一种头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的头孢唑肟钠药物粉针剂由100％头孢唑肟钠组成，其中所述的头孢唑肟钠是经预处理过的，所述的预处理为无菌精制和/或粉碎。
2.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的无菌精制为在无菌室内，将头孢唑肟钠溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8～15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥。
3.根据权利要求1所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的粉碎为粉碎成粒径为5-10μm的超微细粉。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的头孢唑肟钠采用如下步骤制备：
1)制备氨噻肟乙酰氯
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕反应，反应后在水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液；
2)制备头孢唑肟酸
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，然后用氢氧化钠调节pH值至碱性，在冰盐浴条件下滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，反应，反应后经后处理得到头孢唑肟酸；
3)制备头孢唑肟钠粗品
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，在冰水浴条件下用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品；
4)制备头孢唑肟钠精品
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
5.根据权利要求4所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的步骤1)具体包括：
先将二甲基甲酰胺、三氯氧磷和乙酸乙酯混合得到混合溶液，然后在冰水浴控制温度0～5℃条件下往混合溶液中分批加入2-(2-亚氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酸(氨噻肟乙酸)，加毕在0～5℃反应0.5～1.5小时，反应后在50℃水浴条件下蒸干溶剂，得到油状物，将所得油状物溶于丙酮中，得到氨噻肟乙酰氯溶液。
6.根据权利要求4所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的步骤2)具体包括：
向氢氧化钠的水溶液中加入7-氨基-3-去甲头孢烷酸，再用氢氧化钠调节pH值至12～13，在冰盐浴降温至-20～-10℃时滴加步骤1)所得到的氨噻肟乙酰氯溶液，滴毕，在-20～-10℃反应0.5小时，然后升温至0℃再反应1小时，反应过程中控制pH值12～13，反应后经后处理得到头孢唑肟酸。
7.根据权利要求6所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的后处理具体包括：
将反应完后得到的溶液用乙醚萃取，分液，弃去有机层，水层用盐酸调pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠溶液洗涤，分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，析出固体，抽滤，烘干得到头孢唑肟酸。
8.根据权利要求4所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的步骤3)具体包括：
将步骤2)所得到的头孢唑肟酸溶于水中，冰水浴控制温度0～5℃，用氢氧化钠调节pH值至7.0～7.5，然后加入活性炭，于20～30℃搅拌30分钟，抽滤，滤液搅拌下慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶2小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，得到头孢唑肟钠粗品。
9.根据权利要求4所述的头孢唑肟钠药物粉针剂，其特征在于，所述的步骤4)具体包括：
在无菌室内，将步骤3)所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，20～30℃搅拌10分钟，再加入活性炭，20～30℃搅拌1小时，抽滤，滤液再经0.22μm滤膜滤过，搅拌下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，0～5℃冷藏析晶8-15小时，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼30℃减压干燥，即得头孢唑肟钠精品。
10.一种头孢唑肟钠药物粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法是将权利要求4-9任意一项所得的头孢唑肟钠经无菌精制和/或粉碎后再进行无菌分装。
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102079750A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-06-01 | 郝志艳 | 一种头孢唑肟钠化合物及其新方法 |
| CN102718779A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-10 | 深圳致君制药有限公司 | 注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法 |
| WO2013010297A1 (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 海南灵康制药有限公司 | 纯化头孢唑肟钠的方法 |
| CN102911186A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-06 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
| CN102936254A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-02-20 | 罗诚 | 一种含有头孢唑肟钠化合物的药物组合物 |
| CN102964356A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-03-13 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
| CN103110640A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-22 | 海南中元堂医药科技有限公司 | 一种注射用头孢唑肟钠和复方氨基酸注射液的药物组合物 |
| CN103524532A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-01-22 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂 |
| CN104922679A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-23 | 浙江长典医药有限公司 | 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物 |
| CN105037390A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-11-11 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢唑肟钠化合物实体及其制剂 |
| CN105061470A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法 |
| CN111793076A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-10-20 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| CN112625052A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-09 | 苏州盛达药业有限公司 | 头孢替安原料药 |
| CN113209029A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法 |
| CN114113359A (zh) * | 2021-05-07 | 2022-03-01 | 佛山市南海北沙制药有限公司 | 一种7-aca衍生物的中控检测方法 |
-
2009
- 2009-07-20 CN CN 200910304558 patent/CN101606910B/zh active Active
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102079750B (zh) * | 2010-12-02 | 2012-03-21 | 郝志艳 | 一种头孢唑肟钠化合物及其新方法 |
| CN102079750A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-06-01 | 郝志艳 | 一种头孢唑肟钠化合物及其新方法 |
| WO2013010297A1 (zh) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 海南灵康制药有限公司 | 纯化头孢唑肟钠的方法 |
| CN102718779A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-10 | 深圳致君制药有限公司 | 注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法 |
| CN102718779B (zh) * | 2012-05-25 | 2015-07-29 | 深圳致君制药有限公司 | 注射用头孢唑肟钠及其制备方法、原料药头孢唑肟钠的合成方法 |
| CN102911186A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-06 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
| CN102911186B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-05 | 天津青松华药医药有限公司 | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 |
| CN102936254A (zh) * | 2012-11-14 | 2013-02-20 | 罗诚 | 一种含有头孢唑肟钠化合物的药物组合物 |
| CN102936254B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-11-05 | 罗诚 | 一种含有头孢唑肟钠化合物的药物组合物 |
| CN102964356B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-06-17 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
| CN102964356A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-03-13 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
| CN103110640A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-22 | 海南中元堂医药科技有限公司 | 一种注射用头孢唑肟钠和复方氨基酸注射液的药物组合物 |
| CN103524532B (zh) * | 2013-10-31 | 2014-11-05 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂 |
| CN103524532A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-01-22 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂 |
| CN104922679A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-23 | 浙江长典医药有限公司 | 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物 |
| CN105037390A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-11-11 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢唑肟钠化合物实体及其制剂 |
| CN105061470A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢噻肟酸的一锅式合成方法 |
| CN111793076A (zh) * | 2020-06-05 | 2020-10-20 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| CN112625052A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-04-09 | 苏州盛达药业有限公司 | 头孢替安原料药 |
| CN113209029A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-08-06 | 海南通用康力制药有限公司 | 注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法 |
| CN114113359A (zh) * | 2021-05-07 | 2022-03-01 | 佛山市南海北沙制药有限公司 | 一种7-aca衍生物的中控检测方法 |
| CN114113359B (zh) * | 2021-05-07 | 2024-02-20 | 佛山市南海北沙制药有限公司 | 一种7-aca衍生物的中控检测方法 |
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