CN113209029A - 注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是在非活性气体保护下，取注射用水加入抗氧剂溶解后，降温至20℃以下，加入硫酸西索米星溶解，调节pH值为5.0~5.5，再经脱色、除菌过滤，降温至0~5℃，缓慢滴加乙醇进行溶媒结晶，所得晶体经干燥，即得所述注射用硫酸西索米星无菌粉针剂。本发明通过选用合适的工艺条件，采用溶媒结晶法制备注射用硫酸西索米星无菌粉针剂，所得产品稳定性好、杂质含量少，安全性高，复溶性优良，利于长期储存。

Description

注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法。
背景技术
硫酸西索米星是一种新型氨基糖苷类抗生素，用于治疗葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、沙雷氏菌、克雷伯肺炎杆菌等病菌引起的感染。
硫酸西索米星的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成，硫酸西索米星就是通过阻碍细菌敏感蛋白质的合成而起抗菌作用，其对革兰氏阳、阴性菌均具有广而强的生物学活性，抗菌谱与庆大霉素相似。体外研究显示，硫酸西索米星对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌等革兰氏阴性菌均有效；对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强，与妥布霉素相近；对沙雷杆菌的作用低于庆大霉素，但高于妥布霉素。
由于硫酸西索米星对热不稳定，且长时间暴露在空气中会氧化，在生产和贮存过程中易出现澄清度与颜色(偏黄)等不合格现象，从而影响其产品质量。
公告号为CN1058362236B的中国发明专利中公开了一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法，是以硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇、pH调节剂为原料，经冷冻干燥制得。但由于冻干法是将药品的无菌溶液快速冻结后，慢慢加热使溶液中水分升华制备粉针剂，制得的粉针剂以无定形晶体为主，因此存在降解物质较多、产品稳定性较差等问题。同时由于冻干机用电量较大，导致该方法生产成本较高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，是在非活性气体保护下，取注射用水加入抗氧剂溶解后，降温至20℃以下，加入硫酸西索米星溶解，调节pH值至5.0～5.5，经脱色、除菌过滤后，降温至0～5℃，缓慢滴加乙醇进行溶媒结晶，所得晶体经低温干燥，即得所述注射用硫酸西索米星无菌粉针剂。
进一步的，所述抗氧剂为半胱氨酸、甲硫氨酸、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠中的至少一种。
进一步的，所述硫酸西索米星与抗氧剂的重量比为100：0.5～2；所述硫酸西索米星与注射用水的重量体积比为1g：4～7mL。
进一步的，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。
进一步的，所述低温干燥为低温真空干燥。
进一步的，所述低温真空干燥的温度≤28℃、压力为0.08～0.1MPa。
进一步的，所述调节pH值是利用含有枸橼酸钠的碱性水溶液进行调节。
进一步的，所述溶媒结晶后且低温干燥前，所述晶体还需使用乙醇洗涤。
进一步的，所述注射用硫酸西索米星无菌粉针剂还需进行无菌分装。
进一步的，所述溶媒结晶的温度≤0℃。
本发明的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法的有益效果为：
本发明通过选用合适的工艺条件，采用溶媒结晶法制备注射用硫酸西索米星无菌粉针剂，所得产品稳定性好、杂质含量少，安全性高，复溶性优良，利于长期储存；
本发明在生产过程始终使用惰性气体进行保护，并在加入抗氧剂后降温至较低温度溶解硫酸西索米星、除菌、析晶，能够有效减少硫酸西索米星降解；
本发明采用含有枸橼酸钠的碱性溶液调节pH值，能够有效维持体系pH值的稳定性，进而抑制硫酸西索米星降解；同时在制备过程中，枸橼酸钠还能够起到一定的抗氧化作用；
本发明采用低温真空干燥的方式对所得硫酸西索米星晶体进行干燥，抑制了硫酸西索米星受热降解现象，同时也降低了能耗，降低了生产成本，适于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法
本实施例为一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
取注射用水煮沸放冷备用；
在氮气保护下，取500mL煮沸后的注射用水，加入1g的L-半胱氨酸搅拌充分溶解后，采用0.45μm的微孔滤膜过滤除去不溶物质和部分残留细菌微生物，降温至15℃(记作第一次降温)，加入100g硫酸西索米星搅拌溶解，使用少量含有0.1mol/L枸橼酸钠和0.1mol/L氢氧化钠的水溶液调节pH值至5.5，整个过程始终维持体系温度为15℃，然后加入2g药用活性炭，15℃搅拌脱色30min，过滤，滤液经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤，有效去除细菌微生物，所得无菌药液再在氮气保护下，搅拌降温至0℃(保证无结冰，此次降温记作第二次降温)，缓慢滴加无水乙醇，滴加速度为250mL/h(滴加速度不可过快，但并不限于该滴加速度)，滴加至出现少量晶体后停止滴加，然后以5℃/h的降温速度降温至-5℃(记作第三次降温)，-5℃搅拌析晶5h，过滤，使用10mL无水乙醇洗涤3次，再置于温度为25℃、压力为0.1MPa的条件下进行真空干燥5h，除去残留溶剂，再按所需规格进行无菌分装【本实施例规格为0.1g(以西索米星计)】，即得注射用硫酸西索米星无菌粉针剂。
本实施例中的氮气也可使用其它惰性气体代替，比如氩气等，但考虑到生产成本，一般都使用氮气。
实施例2～6注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法
实施例2～6分别为一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003038566150000041
Figure BDA0003038566150000051
实施例2～6其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例1～6制备的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂稳定性好、主药含量高、杂质少，复溶性优良。
实验例1注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的性能测定
对比例1～6为实施例1中注射用硫酸西索米星无菌粉针针剂【规格0.1g(以西索米星计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例1中硫酸西索米星的溶解温度为30℃；
对比例2中pH值调节为4.5；
对比例3中滴加乙醇时，体系温度为10℃；
对比例4中溶媒结晶的温度为5℃；
对比例5中真空干燥的温度为35℃；
对比例6中不添加抗氧剂；
对比例7按照公告号为CN1058362236B的中国发明专利实施例1中公开的制备方法制备硫酸西索米星冻干粉针剂。
由于注射用硫酸西索米星在药典中规定的pH值为3.0～5.5，因此这里不再增设pH值大于5.5的对比例。
取实施例1～6和对比例1～6中制得的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂及对比例7制备的硫酸西索米星冻干粉针剂，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置12个月，期间分别于第1、3、6、9和12个月取样，按照《中国药典》(2015版第二部)中规定的检测项目及方法进行检测，并与0天数据比较，具体检测结果见下表：
表2加速试验检测结果一览表
Figure BDA0003038566150000061
Figure BDA0003038566150000071
Figure BDA0003038566150000081
由表2可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的稳定性优于对比例1～7制得的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂。且实施例1～6制得的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂中的有关物质含量更低，复溶性更好。说明本发明的工艺参数更利于注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备和储存。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是在非活性气体保护下，取注射用水加入抗氧剂溶解后，降温至20℃以下，加入硫酸西索米星溶解，调节pH值至5.0~5.5，经脱色、除菌过滤后，降温至0~5℃，缓慢滴加乙醇进行溶媒结晶，所得晶体经干燥，即得所述注射用硫酸西索米星无菌粉针剂。
2.根据权利要求1所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述抗氧剂为半胱氨酸、甲硫氨酸、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述硫酸西索米星与抗氧剂的重量比为100：0.5~2；所述硫酸西索米星与注射用水的重量体积比为1g：4~7mL。
4.根据权利要求1或2所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤是先利用0.22μm一次除菌滤器过滤，再利用0.22μm二次终端除菌过滤。
5.根据权利要求1或2所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥。
6.根据权利要求5所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的温度≤28℃、压力为0.08~0.1MPa。
7.根据权利要求1、2或6所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述调节pH值是利用含有枸橼酸钠的碱性水溶液进行调节。
8.根据权利要求1、2或6所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述溶媒结晶后且干燥前，所述晶体还需使用乙醇洗涤。
9.根据权利要求1、2或6所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用硫酸西索米星无菌粉针剂还需进行无菌分装。
10.根据权利要求1、2或6所述的注射用硫酸西索米星无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，所述溶媒结晶的温度≤0℃。
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