CN115607509B - 一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请涉医药制品技术领域，具体公开了一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备工艺。所述右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的组分包括右旋酮洛芬氨丁三醇、稳定剂以及缓冲液，所述右旋酮洛芬氨丁三醇由右旋酮洛芬和氨丁三醇在基础液中反应后得到，所述基础液的组分包括无水乙醇、乙酸乙酯和质子吸收剂，所述质子吸收剂的组分包括氧化镁。本申请的质子吸收剂中的氧化镁能够在基础液中对因光照而产生的质子进行吸收，从而阻碍了质子的转移。通过阻碍质子转移，质子吸收剂减缓了右旋酮洛芬的降解速率，从而降低了右旋酮洛芬的损耗率，有助于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的成本。
Description
技术领域
本申请涉及医药制品技术领域，更具体地说，它涉及一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备工艺。
背景技术
酮洛芬是一种抗炎药，具有较强的解热、镇痛、抗炎效果，在医学上有广泛的应用。酮洛芬的水溶性不佳，因此制药厂通常将酮洛芬与碱性反应形成盐，并将得到的盐配制成注射液，以改善人体对酮洛芬的吸收效果。
相关技术中有一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液，包括如下组分：右旋酮洛芬氨丁三醇、羧甲基壳聚糖、聚山梨酯80、柠檬酸、柠檬酸钠以及水。羧甲基壳聚糖和聚山梨酯80为稳定剂，柠檬酸和柠檬酸钠为pH调节剂，其中，右旋酮洛芬氨丁三醇按照如下方法制备：在右旋酮洛芬中分别加入无水乙醇、乙酸乙酯和氨丁三醇，其重量比为右旋酮洛芬∶无水乙醇∶乙酸乙酯∶氨丁三醇＝1:2-2.5:7-8:0.48-0.5，搅拌，回流30-40分钟，趁热过滤，降温至10℃以下静置3-4小时，离心，滤饼用1重量份的无水乙醇和7重量份的乙酸乙酯的混合溶液洗涤2次，离心，滤液回收，滤饼干燥，即得右旋酮洛芬氨丁三醇成品。
针对上述中的相关技术，发明人认为，相关技术中虽然将右旋酮洛芬和氨丁三醇反应后制成了注射液，但是在右旋酮洛芬和氨丁三醇反应的过程中，无水乙醇容易参与光降解质子转移的过程，导致右旋酮洛芬的降解速率加快，导致右旋酮洛芬的损失增加，不利于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的生产成本。
发明内容
相关技术中，无水乙醇容易参与光降解质子转移的过程，导致右旋酮洛芬的降解速率加快，导致右旋酮洛芬的损失增加，不利于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的生产成本。为了改善这一缺陷，本申请提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液及其制备工艺。
第一方面，本申请提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液，采用如下的技术方案：一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液，所述右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的组分包括右旋酮洛芬氨丁三醇、稳定剂以及缓冲液，所述右旋酮洛芬氨丁三醇由右旋酮洛芬和氨丁三醇在基础液中反应后得到，所述基础液的组分包括无水乙醇、乙酸乙酯和质子吸收剂，所述质子吸收剂的组分包括氧化镁。
通过采用上述技术方案，本申请在基础液中加入了质子吸收剂，质子吸收剂中的氧化镁能够在基础液中对因光照而产生的质子进行吸收，从而阻碍了质子的转移。通过阻碍质子转移，质子吸收剂减缓了右旋酮洛芬的降解速率，从而降低了右旋酮洛芬的损耗率，有助于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的成本。
作为优选，所述质子吸收剂按照如下方法制备：
(1)将载体颗粒、醋酸镁混合后进行研磨，再将研磨所得物与水混合，得到前体液；
(2)将前体液蒸干，再在氮气氛围中对蒸干后的固体进行煅烧，得到质子吸收剂。
通过采用上述技术方案，本申请先使用载体颗粒对醋酸镁进行研磨，以促进醋酸镁晶体的破裂和细化，有助于加快醋酸镁的溶解速率。醋酸镁溶解之后，本申请通过蒸干前体液，使醋酸镁发生结晶，并与载体颗粒结合，然后经过研磨和煅烧使醋酸镁分解为氧化镁，得到了含有氧化镁的质子吸收剂。
作为优选，所述载体颗粒包括硅藻土或羟基磷灰石。
通过采用上述技术方案，硅藻土的孔隙结构具有良好的吸附性，能够通过物理吸附作用储存醋酸镁，而羟基磷灰石能够通过静电作用吸收醋酸镁。硅藻土或羟基磷灰石均可实现对醋酸镁的储存，并且和醋酸镁分解产生的氧化镁具有良好的相容性，而且硅藻土或羟基磷灰石在本申请的煅烧条件下均不易分解，因此能够用于生产含有氧化镁的质子吸收剂。
作为优选，在制备所述质子吸收剂的步骤(2)中，进行煅烧时的温度为380-400℃。
通过采用上述技术方案，优选了煅烧的温度，有助于改善质子吸收剂的吸附性能，增强了质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率。
作为优选，所述载体颗粒包括改性硅藻土，所述改性硅藻土由硅藻土先经过碱溶液浸泡后，再经过过滤和干燥后得到。
通过采用上述技术方案，碱溶液浸泡能够去除硅藻土中的水溶性氧化物和两性氧化物，减少了硅藻土中的杂质。而且在改性硅藻土中，残留的碱性成分同样能够与基础液中的质子进行吸收，有助于改善质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率。
作为优选，在制备所述质子吸收剂的步骤(1)中，将稻壳与载体颗粒和醋酸镁共同混合后进行研磨。
通过采用上述技术方案，稻壳经过煅烧后会产生多孔炭化结构，而稻壳经过煅烧后残留的碱性无机盐会吸附在多孔炭化结构中，并在基础液中对因光照而产生的质子进行消耗，从而改善了质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率。
作为优选，所述右旋酮洛芬氨丁三醇按照如下方法制备：
(1)将右旋酮洛芬、氨丁三醇、基础液混合，经过加热回流后趁热过滤，滤液经过降温析晶后离心过滤，得到滤饼；
(2)将滤饼与乙醇和乙酸乙酯混合，然后再次离心并过滤，得到的滤饼经过干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇。
通过采用上述技术方案，本申请通过在加热回流的条件下使右旋酮洛芬和氨丁三醇反应，得到了右旋酮洛芬氨丁三醇，基础液中的质子吸收剂减少了右旋酮洛芬的损失，有助于提高右旋酮洛芬氨丁三醇的回收率。
作为优选，所述缓冲液为酸性缓冲液。
通过采用上述技术方案，右旋酮洛芬氨丁三醇在酸性条件下相对稳定，本申请优选酸性缓冲液作为右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的组分，有助于延长右旋酮洛芬氨丁三醇的保存期。
作为优选，所述缓冲液的组分还包括维生素C。
通过采用上述技术方案，维生素C除了有助于维持右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的酸性环境之外，还能够消耗缓冲液中溶解的氧气，从而减少了氧气对右旋酮洛芬氨丁三醇造成氧化损耗的可能，有助于提高右旋酮洛芬氨丁三醇的回收率。
第二方面，本申请提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的制备工艺，采用如下的技术方案。
一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将稳定剂和缓冲液混合，在0-4℃静置备用；
(2)在遮光条件下将右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。
通过采用上述技术方案，本申请先将稳定剂与缓冲液混合，然后在遮光条件下将右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到了右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。遮光条件能够减少右旋酮洛芬氨丁三醇的损耗，有助于保持注射液的有效成分含量。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请在基础液中加入了质子吸收剂，质子吸收剂中的氧化镁能够在基础液中对因光照而产生的质子进行吸收，从而阻碍了质子的转移。通过阻碍质子转移，质子吸收剂减缓了右旋酮洛芬的降解速率，从而降低了右旋酮洛芬的损耗率，有助于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的成本。
2、本申请中优选载体颗粒中的硅藻土由硅藻土先经过碱溶液浸泡后，再经过干燥后得到，碱溶液浸泡能够去除硅藻土中的水溶性氧化物和两性氧化物，减少了硅藻土中的杂质，而且硅藻土中残留的碱性成分同样能够与基础液中的质子进行吸收，有助于改善质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率。
3、本申请的方法，在遮光条件下将右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到了右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。遮光条件能够减少右旋酮洛芬氨丁三醇的损耗，有助于保持注射液的有效成分含量。
具体实施方式
以下结合实施例、制备例和对比例对本申请作进一步详细说明，本申请涉及的原料均可通过市售获得。
质子吸收剂的制备例
以下以制备例1为例说明。
制备例1
本制备例中，质子吸收剂按照以下方法制备：(1)将载体颗粒和醋酸镁按照1:3的重量比混合后进行研磨，再将研磨所得物按照1:4的固液比与水混合，得到前体液；本步骤中，载体颗粒为羟基磷灰石；
(2)在80℃将前体液蒸干，再在360℃的氮气氛围中将蒸干后的固体煅烧2h，得到质子吸收剂。
如表1，制备例1-5的不同之处在于，步骤(2)的煅烧温度不同。
表1
| 样本 | 制备例1 | 制备例2 | 制备例3 | 制备例4 | 制备例5 |
| 煅烧温度/℃ | 370 | 380 | 390 | 400 | 410 |
制备例6
本制备例与制备例3的不同之处在于，载体颗粒为硅藻土，本制备例的硅藻土在去离子水中浸泡30min后，再经过过滤和干燥，备用。
制备例7
本制备例与制备例6的不同之处在于，本制备例使用改性硅藻土代替硅藻土，改性硅藻土按照如下方法制备：将硅藻土在0.1mol/L的氢氧化钠溶液中浸泡30min后，再经过过滤和干燥，得到改性硅藻土。
制备例8
本制备例与制备例7的不同之处在于，在制备质子吸收剂的步骤(1)中，将稻壳、载体颗粒和醋酸镁共同混合后进行研磨，稻壳的重量为醋酸镁的1/5。
实施例
实施例1-5
以下以实施例1为例进行说明。
实施例1
本实施例提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇，按照如下方法制备：
(1)将右旋酮洛芬、氨丁三醇、基础液按照1:0.48:9的重量比混合，加热回流30min后趁热过滤，滤液降温至10℃静置析晶3h，然后离心过滤，得到滤饼；本步骤中，基础液由水、乙醇、乙酸乙酯和制备例1的质子吸收剂按照1:1:7:1的重量比混合而成；
(2)将滤饼、乙醇、乙酸乙酯按照1:1:7混合，然后再次离心并过滤，得到的滤饼经过干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇。
在以上右旋酮洛芬氨丁三醇的制备过程中，全程保持4500±500lx的光照条件。
本实施例中，右旋酮洛芬氨丁三醇注射液按照以下步骤制备：
(1)将稳定剂和缓冲液混合，在2.5℃静置备用；本步骤中，稳定剂为30g羧甲基壳聚糖和10g聚山梨酯80，缓冲液为柠檬酸和柠檬酸钠的混合溶液，pH为5.8，缓冲液的体积为2L；
(2)在遮光条件下将50g右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。
如表2,实施例1-8的不同之处主要在于质子吸收剂的制备例不同。
表2
实施例9-12
如表3，实施例3与实施例9-12的不同之处在于缓冲液的pH不同。
表3
实施例13
本实施例与实施例3的不同之处在于，缓冲液中还含有维生素C，维生素C的浓度为200mg/L。
实施例14
本实施例与实施例3的不同之处在于，在配制缓冲液之前，先向缓冲液中通入二氧化碳至饱和，通入二氧化碳时的环境温度为20℃。
对比例
对比例1
本对比例提供一种右旋酮洛芬氨丁三醇，按照如下方法制备：
(1)将右旋酮洛芬、氨丁三醇、基础液按照1:0.48:9的重量比混合，加热回流30min后趁热过滤，滤液降温至10℃静置析晶3h，然后离心过滤，得到滤饼；本步骤中，基础液由水、乙醇、乙酸乙酯按照1:1:7的重量比混合而成；
(2)将滤饼、乙醇、乙酸乙酯按照1:1:7混合，然后再次离心并过滤，得到的滤饼经过干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇。
在以上右旋酮洛芬氨丁三醇的制备过程中，全程保持4500±500lx的光照条件。
本对比中，右旋酮洛芬氨丁三醇注射液按照以下步骤制备：
(1)将稳定剂和缓冲液混合，在2.5℃静置备用；本步骤中，稳定剂为30g羧甲基壳聚糖和10g聚山梨酯80，缓冲液为柠檬酸和柠檬酸钠的混合溶液，pH为5.8，缓冲液的体积为2L；
(2)在遮光条件下将50g右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。
对比例2
本对比例与实施例3的不同之处在于，按照质子吸收剂中所含氧化镁的质量，将质子吸收剂替换为氧化镁颗粒。
对比例3
本对比例与实施例3的不同之处在于，将质子吸收剂替换为硅藻土。
对比例4
本对比例与实施例3的不同之处在于，将质子吸收剂替换为羟基硅酸镁。
性能检测试验方法
在进行右旋酮洛芬氨丁三醇的制备之前，先称量用于制备右旋酮洛芬氨丁三醇的右旋酮洛芬的总重量m1,在完成右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的制备后，测得注射液中含有的右旋酮洛芬氨丁三醇的质量分数，并换算得到注射液中右旋酮洛芬氨丁三醇的总重量m2，计算m1和m2之间的差值与m1的比值，并将比值的计算结果记为损耗率，将各实施例、对比例测得的损耗率与对比例1的损耗率的比值记为M，结果以百分比表示，见表4。
按照2020版《中国药典》的规定，将右旋酮洛芬氨丁三醇注射液装入棕色安瓿中，并在照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，然后检测放置前后有关物质和含量的值，放置10天的过程中有关物质的增加量见表5。
表4
| 样本 | M/％ | 样本 | M/％ |
| 实施例1 | 65.7 | 实施例7 | 58.7 |
| 实施例2 | 64.3 | 实施例8 | 58.2 |
| 实施例3 | 63.2 | 对比例1 | 100.0 |
| 实施例4 | 63.4 | 对比例2 | 68.8 |
| 实施例5 | 63.9 | 对比例3 | 102.4 |
| 实施例6 | 61.9 | 对比例4 | 100.9 |
表5
| 样本 | 有关物质增加量/％ |
| 实施例3 | 21.76 |
| 实施例9 | 21.85 |
| 实施例10 | 22.06 |
| 实施例11 | 22.14 |
| 实施例12 | 22.35 |
| 实施例13 | 18.65 |
| 实施例14 | 19.21 |
结合实施例1-5和对比例1并结合表4可以看出，实施例1-5测得的M值均小于对比例1，说明本申请通过质子吸收剂对因光照而产生的质子进行吸收，阻碍了质子的转移，减缓了右旋酮洛芬在光照条件下的降解速率，从而降低了右旋酮洛芬的损耗率，有助于降低右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的成本。实施例1-5中，实施例2-4测得的M值较低，说明在制备质子吸收剂的步骤(2)中，将煅烧时的温度控制在380-400℃有助于降低右旋酮洛芬的损耗率。
结合实施例3和对比例2并结合表4可以看出，当直接使用氧化镁颗粒代替本申请的质子吸收剂后，虽然氧化镁也能够发挥吸收质子的效果，但是氧化镁颗粒的表面积有限，导致吸收质子的效果不佳。
结合实施例3和对比例3-4并结合表4可以看出，硅藻土和羟基硅酸镁并不能代替质子吸收剂，也就无法减缓右旋酮洛芬在光照条件下的降解速率。
结合实施例3和实施例6并结合表4可以看出，实施例6测得的M值低于实施例3，说明硅藻土能够储存更多的氧化镁，因此比羟基硅酸镁更适合作为载体颗粒。
结合实施例6、实施例7并结合表4可以看出，实施例7测得的M值低于实施例6，说明碱溶液浸泡能够去除硅藻土中的水溶性氧化物和两性氧化物，减少了硅藻土中的杂质。而且在改性硅藻土中，残留的碱性成分同样能够与基础液中的质子进行吸收，有助于改善质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率，能够提高右旋酮洛芬氨丁三醇的剩余量。
结合实施例7、实施例8并结合表4可以看出,实施例8测得的M值低于实施例7，说明稻壳经过煅烧后会产生多孔炭化结构，而稻壳经过煅烧后残留的碱性无机盐会吸附在多孔炭化结构中，并在基础液中对因光照而产生的质子进行消耗，从而改善了质子吸收剂对质子转移的阻碍效果，降低了右旋酮洛芬的损耗率，能够提高右旋酮洛芬氨丁三醇的剩余量。
结合实施例3、实施例9-12并结合表5可以看出，随着缓冲液pH的升高，有关物质的增加量逐渐上升，说明碱性缓冲液不利于右旋酮洛芬氨丁三醇的保存。
结合实施例3、实施例13并结合表5可以看出，实施例13测得的有关物质增加量小于实施例3，说明维生素C除了有助于维持右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的酸性环境之外，还能够消耗缓冲液中溶解的氧气，从而减少了氧气对右旋酮洛芬氨丁三醇造成氧化损耗的可能，能够提高右旋酮洛芬氨丁三醇的回收率。
结合实施例3、实施例13并结合表5可以看出，实施例14测得的有关物质增加量小于实施例3，说明向缓冲液中通入二氧化碳不仅有助于维持酸性环境，而且能够驱赶缓冲液中溶解的氧气，减少氧气对右旋酮洛芬氨丁三醇造成氧化损耗的可能，能够提高右旋酮洛芬氨丁三醇的回收率。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (3)
1.一种右旋酮洛芬氨丁三醇注射液，其特征在于，所述右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的组分为右旋酮洛芬氨丁三醇、稳定剂以及缓冲液，所述右旋酮洛芬氨丁三醇由右旋酮洛芬和氨丁三醇在基础液中反应后得到，所述基础液由水、无水乙醇、乙酸乙酯和质子吸收剂按照 1:1:7:1 的重量比混合而成，所述质子吸收剂的组分包括氧化镁；所述稳定剂由羧甲基壳聚糖和聚山梨酯80混合而成，所述缓冲液为酸性缓冲液，所述缓冲液由柠檬酸溶液和柠檬酸钠溶液混合而成；
所述右旋酮洛芬氨丁三醇按照如下方法制备：
（1）将右旋酮洛芬、氨丁三醇、基础液混合，经过加热回流后趁热过滤，滤液经过降温析晶后离心过滤，得到滤饼；
（2）将滤饼与乙醇和乙酸乙酯混合，然后再次离心并过滤，得到的滤饼经过干燥后得到右旋酮洛芬氨丁三醇；
所述质子吸收剂按照如下方法制备：
（1）将载体颗粒、醋酸镁混合后进行研磨，或者将稻壳与载体颗粒和醋酸镁混合后进行研磨，再将研磨所得物与水混合，得到前体液；所述载体颗粒为硅藻土、羟基磷灰石或改性硅藻土；所述改性硅藻土由硅藻土先经过碱溶液浸泡后，再经过过滤和干燥后得到；
（2）将前体液蒸干，再在氮气氛围中对蒸干后的固体进行煅烧，得到质子吸收剂；进行煅烧时的温度为380-400℃。
2.根据权利要求1所述的右旋酮洛芬氨丁三醇注射液，其特征在于，所述缓冲液的组分还包括维生素C。
3.根据权利要求1-2任一所述的右旋酮洛芬氨丁三醇注射液的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将稳定剂和缓冲液混合，在0-4℃静置备用；
（2）在遮光条件下将右旋酮洛芬氨丁三醇加入稳定剂和缓冲液的混合物中，得到右旋酮洛芬氨丁三醇注射液。
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