CN100465171C - 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 - Google Patents
炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100465171C CN100465171C CNB2005100984073A CN200510098407A CN100465171C CN 100465171 C CN100465171 C CN 100465171C CN B2005100984073 A CNB2005100984073 A CN B2005100984073A CN 200510098407 A CN200510098407 A CN 200510098407A CN 100465171 C CN100465171 C CN 100465171C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- potassium sodium
- reaction
- dehydroandroan drographolide
- drographolide succinate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- KYEPHZAHIRDQSR-SXASYTFBSA-L potassium;sodium;4-[[(1r,2r,4ar,5r,8as)-2-(3-carboxylatopropanoyloxy)-1,4a-dimethyl-6-methylidene-5-[(e)-2-(5-oxo-2h-furan-4-yl)ethenyl]-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalen-1-yl]methoxy]-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].[K+].C(/[C@@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CC[C@H]([C@]2(COC(=O)CCC([O-])=O)C)OC(=O)CCC([O-])=O)=C\C1=CCOC1=O KYEPHZAHIRDQSR-SXASYTFBSA-L 0.000 title claims description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 7
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 abstract description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 abstract description 3
- YIIRVUDGRKEWBV-FZOOCBFYSA-N (3e)-3-[2-[(1r,4as,5r,6r,8as)-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,8a-dimethyl-2-methylidene-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]ethylidene]furan-2-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/C=COC1=O YIIRVUDGRKEWBV-FZOOCBFYSA-N 0.000 abstract 3
- XMJAJFVLHDIEHF-UHFFFAOYSA-N 14-deoxy-11, 12-didehydroandrographolide Natural products OCC1(C)C(O)CCC2(C)C1CCC(=C)C2C=CC1=CCOC1=O XMJAJFVLHDIEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- XMJAJFVLHDIEHF-YSDSKTICSA-N dehydroandrographolide Natural products C([C@@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CC[C@@H](O)[C@]2(CO)C)=CC1=CCOC1=O XMJAJFVLHDIEHF-YSDSKTICSA-N 0.000 abstract 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 abstract 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 abstract 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- YTHKMAIVPFVDNU-GPTWTFMPSA-N 4-[[(1r,2r,4ar,5r,8as)-2-(3-carboxypropanoyloxy)-1,4a-dimethyl-6-methylidene-5-[(e)-2-(5-oxo-2h-furan-4-yl)ethenyl]-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalen-1-yl]methoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C(/[C@@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@@]1(C)CC[C@H]([C@]2(COC(=O)CCC(O)=O)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C\C1=CCOC1=O YTHKMAIVPFVDNU-GPTWTFMPSA-N 0.000 description 6
- 229940105082 medicinal charcoal Drugs 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- -1 ester monopotassium salt Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010064696 N,O-diacetylmuramidase Proteins 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 208000030208 low-grade fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及炎琥宁的制备方法、其制剂及其制备方法。所述炎琥宁的制备方法包括酯化反应和成盐反应，酯化反应是将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；成盐反应是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节PH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。本发明的制备方法中不加入任何抗氧剂，为了避免氧化、降解反应，而是首先采用温和的反应条件长时间在氮气保护下进行反应，避免了反应过程中的氧化、降解；反应中加入大大过量的吡啶脱水而无须抽真空，在反应的后期通过加热至吡啶的沸点回流，进一步使反应完全。这样反映容易控制，且降低了设备投入。
Description
发明领域
本发明涉及炎琥宁的制备方法、其制剂及其制备方法。
背景技术
炎琥宁学名为14—脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯—3，19—二琥珀酸半酯钾钠盐或其水合物，炎琥宁及其注射液在2002年国家药品标准中均有收录。目前炎琥宁的制备方法公开在中国专利申请CN1557812，名称：穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐及其制剂的发明专利中。按照该专利的内容，其制备方法为：主要为：取处方量的穿琥宁，加20％的注射用水配成混悬液；取处方量的NaHCO3，加注射用水配成2—4％NaHCO3溶液6500ml；将上述混悬液的温度控制在35±5℃，并在通N2下不断搅拌，缓慢加入2—4％NaHCO3，使其溶解至澄明，用NaHCO3溶液调pH至6.5—7.5范围内，加活性炭脱色后过滤，澄明度合格后，灌装，灭菌。其中的穿琥宁主要成分为14—脱氢-11，12-二脱氢穿心莲内酯—3，19—二琥珀酸半酯单钾盐。
该制备方法直接采用穿琥宁为原料，且与碱反应后的反应液直接加注射用水定容而成为注射液，难以控制反应的进行，产品不稳定，影响最终产品的质量。
此外，现有技术中，穿琥宁的制备方法主要公开在《中草药通讯》1978年第8期，P1-6页的文章“脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单甲盐及其注射液的研究”中。该文章公开的方法包括反应、析晶与洗涤、制盐和母液处理四个步骤，具体过程为：
1.反应：穿心莲内酯300克，琥珀酸酐300克，无水亚硫酸钠6克，置反应瓶中，混匀，加吡啶240ml，安上回流装置和干燥管，及时抽至真空度520mmHg。将回流装置移入沸水浴中进行反应，振摇混匀，逐渐调真空度至620mmHg，反应2小时，冷后去真空。
2.析晶与洗涤：按穿心莲内酯投料量计，以20倍蒸馏水(W/V)逐渐加入反应产物中，充分搅拌至全部固化和析晶疏散为止，减压过滤，粗晶以8倍蒸馏水浸泡、洗涤5-6次至无吡啶味为止减压滤干、真空干燥，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗品。
3.制盐：按每100克脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯粗晶，95％乙醇300ml，在70-80℃水浴加热反复溶解、过滤，按标定量折半计算计，每100克脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在搅拌下缓慢加入19％KHCO3水溶液100ml待CO2发生完毕，沸水中回流溶解，在加入500ml95％乙醇(以100克半酯计)充分混匀，静置，缓缓冷却析晶。过滤，用95％乙醇300ml分3次洗涤，滤干、干燥，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐。
4.母液处理再利用。
上述制备方法反应复杂难以控制，产率低、产品纯度不高，贮存不稳定，且使用中有可能产生过敏等副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种炎琥宁的制备方法，该方法以穿心莲内酯为原料，中间产物无需纯化而直接得到符合药物标准的炎琥宁，该方法产率高、反应条件温和，大大降低生产成本和能耗，所的产品制成制剂后贮存稳定、无过敏反应及其他副作用。
本发明的另一目的在于提供炎琥宁制剂及其制备方法，所述炎琥宁制剂具有良好的稳定性，能够长期储存而不发生水解和氧化。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种炎琥宁的制备方法，包括如下步骤：
(1)酯化反应：穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；
(2)成盐反应：脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节PH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。
其中，步骤(1)的酯化反应在常压下加热进行。所述的加热为：首先在50-90℃下反应5-15小时，然后加热回流反应1-5小时。
反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3.1---1:6。
反应中吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-4倍。
酯化反应在惰性气体保护下进行，优选的惰性气体为氮气。
步骤(1)中的后处理包括回收吡啶和用水搅拌析晶、水洗和干燥。
步骤(2)中的成盐反应在室温下进行。反应中，脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与KOH、KHCO3或K2CO3的摩尔比为1：1---1:1.1；成钾盐的反应时间为3-8小时。
调节PH值所用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液的浓度为10-30％。
步骤(2)中的后处理包括向反应混合物混合物中加入醇类极性溶剂，并在室温至低于50℃下蒸除水和醇类溶剂，再进行进一步的后处理。
所述进一步后处理包括向产物中加入丙酮，得到的结晶物再用丙酮洗涤后干燥。
上述炎琥宁的制备方法还进一步包括提纯，所述提纯包括将炎琥宁产物在醇溶剂中用吸附剂吸附其中的杂质，所述吸附在加热条件下进行，加热温度优选40-65℃。该进一步纯化过程也可以在制备制剂的过程中进行。
所述吸附剂包括活性炭、氧化铝，硅胶或硅藻土常用吸附剂。
加热吸附后热过滤、滤液吸晶、晶体用无水乙醇洗涤、干燥。
本发明的炎琥宁制剂为肌肉注射液、静脉注射液、冻干粉针、片剂、胶囊剂、口服制剂、颗粒剂、喷雾剂、滴剂等，本发明中优选注射液、静脉注射液、冻干粉针。
本发明的炎琥宁冻干粉针包括炎琥宁溶解在注射用水中经冷冻干燥得到的炎琥宁冻干粉针，以及含有70--90wt％炎琥宁和10—30wt％甘露醇的炎琥宁冻干粉针。
本发明炎琥宁冻干粉针是采用如下方法制备的：按处方称取炎琥宁置于无菌容器中，加全量70--90％注射用水，搅拌使之溶解，加入0.02％---0.04％(w/v)的药用吸附剂吸附其中的杂质，搅拌吸附10--40分钟左右，过滤脱吸附剂。补加注射用水至全量，搅匀。检测合格后，用微孔滤膜精滤，滤液分装于处理过的制剂瓶中，压半塞。冻干箱制冷至-40℃，将制品放入冻干箱后制冷，待药品降至-40℃时保持1--3小时，给冷凝器制冷，抽真空，通过搁板给制品加热，使制品以4-7℃/h的速度缓慢升温至10℃，然后快速升温至40℃，在40℃保持1-3小时。
本发明所述的其他吸附剂包括但不限于活性炭、氧化铝，硅胶或硅藻土等中药除杂质常用的吸附剂。
当本发明的炎琥宁冻干粉针中包括赋形剂甘露醇时，可以直接将甘露醇加入原料药的水溶液中。
现有技术中制备炎琥宁的第一步反应中，为了防止穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯中共扼双键的氧化、降解反应，反应中通常加入无水亚硫酸钠作为抗氧剂，但是由于亚硫酸钠易与该共扼双键加成，使不饱和内酯环减少。本发明中，第一步反应中不加入任何抗氧剂，为了避免氧化、降解反应，本发明中首先采用温和的反应条件长时间在氮气保护下进行反应，避免了反应过程中的氧化、降解。现有技术中，为了使反应顺利进行，通常都在反应过程中抽真空脱水，这样对设备和操作要求都更高，本发明中加入大大过量的吡啶脱水而无须抽真空，在反应的后期通过加热至吡啶的沸点回流，进一步使反应完全。这样反映容易控制，且降低了设备投入。
现有技术中，穿心莲内酯与琥珀酸酐反应中，一般为穿心莲内酯稍过量，本专利申请的发明人发现，穿心莲内酯稍过量不利于反应进行，且产物不易纯化，本发明中采用过量的琥珀酸酐，即可以降低成本，又有利于反应的进行，后处理中，还可以通过重结晶等方法回收琥珀酸酐进行再利用。
现有技术中采用水洗的办法去除吡啶，这样一方面需要进行多次洗涤浪费大量水资源，另一方面造成吡啶的浪费和操作的烦琐，提高了成本。本发明在反应后回收吡啶，这样可以减少洗涤次数、资源再利用并降低成本。
现有技术中炎琥宁的制备方法为穿琥宁与NaHCO3或其他含有钠的碱性物质在微热下反应，该穿琥宁一般为纯化的穿琥宁，加热的过程容易产生副反应，本发明通过分次加料的方法，将两个成盐反应一步完成，中间无须纯化，大大简化了反应步骤和后处理，且两步成盐反应均在室温下进行，避免了氧化、降解及其他副反应的发生，产品纯化容易，最终产品纯度高，使用中不会产生副作用，且贮存稳定性大大提高；此外本发明中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐的制备过程中，在使用溶剂、反应物用量、反应时间上也与现有技术完全不同，并且与现有技术相比更简单、合理。
由于在制备制剂的过程中，特别是制备注射液的过程中，一般都要经活性炭吸附除杂质或脱色，本发明中制备的炎琥宁最后经过活性炭吸，可以直接用于制备注射用炎琥宁。
本发明的炎琥宁冻干粉针制剂的制备方法是发明人经过大量的实验后得到的，采用本发明的炎琥宁冻干粉针制剂的制备方法，在加与不加赋形剂的情况下，都能够得到成型性好、不出现溶化现象、具有良好的贮存稳定性、不氧化、降解、使用时溶解性良好的注射用炎琥宁。
下面具体实施例详细描述本发明，所述实施例用于理解本发明而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1
1).14-脱氢-11，12二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸的制备(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)：
将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐400(4.39mol)克，(1:5.1)吡啶600ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至50℃并在此温度下保持15小时，然后升温至吡啶的沸点回流5小时，减压回收吡啶，降至室温，加入1L水搅拌析晶、过滤，固体用1L水洗涤3次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)311克，产率68.1％。
2).炎琥宁的制备：将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯311克(0.58mol)、水1L及碳酸钾77克，搅拌反应5小时，室温下滴加20％的碳酸钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于50℃下蒸除溶剂，加4L丙酮搅拌3小时，抽滤，如果需要，可以用丙酮继续洗涤，经真空干燥得到炎琥宁328克，纯度96.5％，产率92.2％。
实施例2
将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐340(3.39mol)克，(1:3.95)吡啶900ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至90℃并在此温度下保持8小时，然后升温至吡啶的沸点回流1小时，减压回收吡啶，降至室温，加入1L水搅拌析晶、过滤，固体用0.8L水洗涤4次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)301克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯301克(0.56mol)、水1L及碳酸氢钾60克，搅拌反应8小时，室温下滴加10％的氢氧化钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于40℃下蒸除溶剂，加5L丙酮搅拌2小时，抽滤，如果需要，可以用丙酮继续洗涤，经真空干燥得到炎琥宁323克，纯度95.7％，。
实施例3
将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐516(5.16mol)克，(1:6)吡啶1176ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至70℃并在此温度下保持5小时，然后升温至吡啶的沸点回流3小时，减压回收吡啶，降至室温，加入0.8L水搅拌析晶、过滤，固体用0.5L水洗涤4次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)386克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯386克(0.72mol)、水1L及氢氧化钾44克，搅拌反应5小时，室温下滴加10％的氢氧化钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在低于35℃下蒸除溶剂，加5L丙酮搅拌4小时，抽滤，用丙酮再洗涤一次，经真空干燥得到炎琥宁415.1克，纯度94.9％。
上述炎琥宁415.1克加入0.04％(w/v)活性炭，95％乙醇10ml置于反应器中，50℃下搅拌1-2小时，热过滤，滤液放置结晶，晶体用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品，纯度为99.2％。
实施例4
将穿心莲内酯300克(0.86mol)，琥珀酸酐267(2.7mol)克，(1:3.1)吡啶300ml置反应瓶中，混匀，在氮气保护下加热至80℃并在此温度下保持10小时，然后升温至吡啶的沸点回流4小时，减压回收吡啶，降至室温，加入0.5L水搅拌析晶、过滤，固体用0.8L水洗涤2次，干燥得到白色固体(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯)325克。
将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯325克(0.61mol)、水0.8L及碳酸钾84.5克，搅拌反应4小时，室温下滴加30％的碳酸氢钠水溶液至PH值为7-8；抽滤、滤液加无水乙醇4L，搅拌，在室温下减压除溶剂，加5L丙酮搅拌4小时，抽滤，用丙酮再洗涤一次，经真空干燥得到炎琥宁408.1克，纯度95.7％。
上述炎琥宁408.1克和活性炭0.02％(w/v)，95％乙醇10ml置于反应器中，50℃下搅拌3小时，热过滤，滤液放置结晶，晶体用无水乙醇洗涤，真空干燥得到精制品398克，纯度98.2％。
实施例5
80mg炎琥宁加注射用水至1000ml，制成1000支冻干粉针，具体过程如下：
按处方称取炎琥宁置于无菌容器中，加全量80％注射用水，搅拌使之溶解。分别加入0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％(w/v)的药用炭，分别搅拌吸附10、20、30、40分钟左右，过滤脱炭。补加注射用水至全量，搅匀。检测合格后，用0.22um的微孔滤膜精滤，滤液分装于处理过的10ml的玻璃瓶中，规格为1ml/支或5ml/支，压半塞。冻干箱制冷至-40℃，将玻璃瓶放入冻干箱后制冷，待药品降至-40℃保持1小时，给冷凝器制冷，抽真空，通过搁板给制品加热，使制品缓慢升温，1ml/支规格的制品以约5℃/h的速度升至10℃，5ml/支规格的以约4℃/h的速度升至10℃，然后快速升温至40℃，1ml/支规格的在此温度保持2小时，5ml/支规格的在此温度保持3小时结束。
不同量药用炭吸附对产品的影响参见表1。
| 药用炭浓度(w/v)％ | 炎琥宁含量(％) | 澄明度 |
| 0 | 100％ | 不符合标准规定 |
| 0.01 | 99.8 | 不符合标准规定 |
| 0.02 | 99.2 | 合格 |
| 0.03 | 98.9 | 合格 |
| 0.04 | 98.6 | 合格 |
| 0.05 | 97.1 | 合格 |
由表1可以看出，浓度大于等于0.02％的炭能使药液的澄明度合格，但随药用炭用量增加，主药含量有所降低，因此选用浓度为0.02％--0.04％的药用炭。
实施例6
参照实施例5的处方，用0.025％药用炭搅拌吸附、微孔滤膜精滤后装瓶，置于-40℃冻干箱中，在-40℃分别保持1、2、3、4小时，抽真空，通过搁板给制品加热使制品缓慢升温，以约4、5、6、7℃/h的速度升至10℃，然后快速升温至40℃在此温度分别保持1、2、3小时后压紧塞、轧铝盖、检查、包装。
上述各种工艺条件下得到的炎琥宁冻干粉针成型性良好，样品无溶化现象；在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5天、10天，结果见表2：
表2 稳定性考察结果
从表2可以看出：样品在高温(60℃)、强光(45001x)下考察5天、10天，各项指标无明显变化，可见本品稳定性良好。
而在上述同样条件下，市售炎琥宁冻干粉针澄明度不合格，含量明显降低。
可见，采用本发明制备方法制备的炎琥宁进一步制备得到得炎琥宁冻干粉针，其制备过程有效避免了副反应，产品经后处理容易得到纯度高的产品，贮存稳定性提高；再经过活性炭吸附、微孔滤膜过滤，有效去除热源、大分子物质或他杂质及其他过敏源，经实验300例，无一例产生过敏及其他副作用症状。
此外，本发明方法制备的炎琥宁冻干粉针在使用时，各项指标均符合国家规定。
本发明中取4支样品，各加注射用水适量溶解，抽取2支加入0.9％氯化钠注射液100ml中，另2支加入5％葡萄糖注射液100ml中，进行考察，结果见表3。
表3 配伍实验
| 配伍情况 | 注射用炎唬宁 | 加0.9％氯化钠注射液后 | 加5％葡萄糖注射液后 |
| 性状 | 淡黄色块状物 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| 配伍前主药含量(％) | 100.1 | ||
| 配伍前注射液pH值 | 7.3 | 6.1 | 4.7 |
| 配伍后10小时注射液ph | / | 6.3 | 5.0 |
| 值 | |||
| 配伍后10小时注射液澄明度 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 配伍后10小时主药含量(％) | / | 99.5 | 99.2 |
上述实验结果表明，本发明的炎琥宁冻干粉针在使用时，配伍前后10小时，各项指标均非常稳定。
药效学实验表明，本发明的炎琥宁及其制剂具有明显的解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，可促进中性粒细胞巨噬细胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量。病毒灭活试验表明，炎琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道细胞病毒有灭活作用，体外抑菌试验揭示对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等11种细菌有抑菌作用。临床上广泛应用于上呼吸道感染、支气管炎、扁桃体炎、腮腺炎、肺炎、胃肠道、泌尿道及胆道感染等症。治疗效果与同类产品相同或更高。
Claims (8)
1.一种炎琥宁的制备方法，包括如下步骤：
(1)酯化反应：穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐首先在常压、50-90℃下反应5-15小时，然后加热回流反应1-5小时，再经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；其中酯化反应在惰性气体保护下进行。
(2)成盐反应：脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节PH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。
2.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1：3.1---1：6。
3.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中反应中吡啶的用量为穿心莲内酯重量的1-4倍。
4.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中的惰性气体为氮气。
5.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中步骤(1)中的后处理包括回收吡啶和用水搅拌析晶、水洗和干燥。
6.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其中步骤(2)中的成盐反应在室温下进行。
7.根据权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，还包括进一步提纯，所述提纯包括将炎琥宁产物在醇溶剂中用吸附剂吸附其中的杂质，所述吸附在加热条件下进行，加热温度40-65℃。
8.根据权利要求7所述的炎虎宁的制备方法，其中所述的进一步提纯在制备制剂的过程中进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100984073A CN100465171C (zh) | 2005-09-06 | 2005-09-06 | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100984073A CN100465171C (zh) | 2005-09-06 | 2005-09-06 | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1927854A CN1927854A (zh) | 2007-03-14 |
| CN100465171C true CN100465171C (zh) | 2009-03-04 |
Family
ID=37858007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100984073A Active CN100465171C (zh) | 2005-09-06 | 2005-09-06 | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100465171C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103735522A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-23 | 海南葫芦娃制药有限公司 | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101260097B (zh) * | 2008-04-18 | 2012-05-02 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺 |
| CN101260098B (zh) * | 2008-04-18 | 2012-05-02 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的制备工艺 |
| CN101270101B (zh) * | 2008-05-08 | 2011-01-26 | 海南斯达制药有限公司 | 炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102030731B (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-11 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁的方法 |
| CN102863408B (zh) * | 2011-07-06 | 2015-04-22 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种炎琥宁的制备方法 |
| CN102367243B (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-27 | 贺金凤 | 一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN102382082B (zh) * | 2011-09-07 | 2012-07-18 | 周晓东 | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 |
| CN102584752B (zh) * | 2011-12-27 | 2014-05-14 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种炎琥宁原料药制备方法 |
| CN102552183B (zh) * | 2012-02-02 | 2013-03-13 | 武汉长联来福制药股份有限公司 | 一种炎琥宁冻干粉针剂的制备方法 |
| CN102617527A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-08-01 | 湖北荷普药业股份有限公司 | 穿琥宁或炎琥宁的制备方法 |
| CN103113330B (zh) * | 2013-02-28 | 2016-01-20 | 成都倍特药业有限公司 | 炎琥宁成盐工艺 |
| CN103113331A (zh) * | 2013-02-28 | 2013-05-22 | 成都倍特药业有限公司 | 炎琥宁合成方法 |
| CN104161729A (zh) * | 2014-05-22 | 2014-11-26 | 杭州长典医药科技有限公司 | 炎琥宁特种超细粉体制剂及其制备方法 |
| CN104208047B (zh) * | 2014-09-19 | 2017-02-01 | 陈长潭 | 一种炎琥宁吸入粉雾剂及其制备方法 |
| CN104744412A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-07-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种炎琥宁化合物 |
| CN108503611B (zh) * | 2018-05-31 | 2022-06-24 | 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司鸡西分公司 | 一种炎琥宁的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1357546A (zh) * | 2000-12-07 | 2002-07-10 | 南阳市鹿城生化研究所 | 高纯度穿琥宁生产工艺 |
| CN1481813A (zh) * | 2002-09-12 | 2004-03-17 | 贵州三力制药有限责任公司 | 注射用息热宁冻干粉 |
-
2005
- 2005-09-06 CN CNB2005100984073A patent/CN100465171C/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1357546A (zh) * | 2000-12-07 | 2002-07-10 | 南阳市鹿城生化研究所 | 高纯度穿琥宁生产工艺 |
| CN1481813A (zh) * | 2002-09-12 | 2004-03-17 | 贵州三力制药有限责任公司 | 注射用息热宁冻干粉 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单甲盐及其注射液的研究". 四川省中药研究所药化室穿心莲研究组.中草药通讯，第8期. 1978 |
| "脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单甲盐及其注射液的研究". 四川省中药研究所药化室穿心莲研究组.中草药通讯，第8期. 1978 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103735522A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-23 | 海南葫芦娃制药有限公司 | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 |
| CN103735522B (zh) * | 2013-12-30 | 2017-03-29 | 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1927854A (zh) | 2007-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100465171C (zh) | 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法 | |
| CN101439022B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法 | |
| CN102382082B (zh) | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN102367243B (zh) | 一种更为稳定的炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN101703484B (zh) | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN101947208B (zh) | 一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法 | |
| CN102643255B (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN103224539A (zh) | 一种天麻素化合物及其药物组合物 | |
| CN103232449A (zh) | 一种氨曲南化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN102276533B (zh) | 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 | |
| CN102285970B (zh) | 一种埃索美拉唑化合物、制备方法及其药物组合物 | |
| CN103265561B (zh) | 阿洛西林钠化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103054797A (zh) | 一种泮托拉唑钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103232477B (zh) | 一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103214382B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物 | |
| CN102367229B (zh) | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物 | |
| CN102358721B (zh) | 一种更为稳定的乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 | |
| CN102276496B (zh) | 乙酰谷酰胺化合物及其药物组合物 | |
| JP6035420B2 (ja) | ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用 | |
| CN109096129A (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 | |
| CN103304597A (zh) | 一种磷酸肌酸钠化合物，其制备方法及其药物组合物及制备方法 | |
| CN113105326A (zh) | 赖氨匹林的制备方法及应用 | |
| CN102276532A (zh) | 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 | |
| CN103467492B (zh) | 一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法 | |
| CN105055420A (zh) | 一种治疗细菌感染的药物头孢孟多酯钠组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract fulfillment period: 2009.12.18 to 2011.12.18 contract change Contract record no.: 2010990000047 Denomination of invention: Preparation method of potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate, potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20090304 License type: General permission Record date: 2010.1.27 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2009.12.18 TO 2011.12.18; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: THE BIOCHEMICAL PHARMACEUTICAL FACTORY OF ZHUHAI S Effective date: 20100127 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Zhuhai Kinhoo Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2010440001031 Denomination of invention: Preparation method of potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate, potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20090304 License type: Exclusive License Open date: 20070314 Record date: 20100727 |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Zhuhai Kinhoo Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2010440001031 Date of cancellation: 20120531 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2012440000367 Denomination of invention: Preparation method of potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate, potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20090304 License type: Common License Open date: 20070314 Record date: 20120706 |
|
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2012440000367 Date of cancellation: 20141010 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2010990000047 Date of cancellation: 20141117 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20070314 Assignee: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. Assignor: Huang Jinxiu Contract record no.: 2014440000466 Denomination of invention: Preparation method of potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate, potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20090304 License type: Exclusive License Record date: 20141125 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract |
Change date: 20151204 Contract record no.: 2014440000466 Assignee after: Zhuhai homologous Pharmaceutical Co., Ltd. Assignee before: Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai S.E.Z. |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180110 Address after: 519015 Guangdong city of Zhuhai province Jida West No. 209 Peace Industrial Center Building 2 floor Patentee after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 519020 Guangdong city of Zhuhai province Gongbei road 30 four floor Patentee before: Huang Jinxiu |
|
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract |
Change date: 20180308 Contract record no.: 2014440000466 Assignor after: Zhuhai morning Ann Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor before: Huang Jinxiu |
|
| EM01 | Change of recordation of patent licensing contract |