CN1357546A - 高纯度穿琥宁生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明为中医药生产工艺技术领域,提供了一种高纯度穿琥宁生产工艺,它的主要特点是将活性炭吸附、超滤、重结晶等技术,应用到穿琥宁提纯工艺中,将穿琥宁经无菌活性炭脱色,吸附一部分致敏物质和热源物质,再经超滤技术,将大分子植物蛋白,热源物质截留下来,滤液在合适的pH环境下进行重结晶,将穿琥宁的杂质留在结晶母液中,穿琥宁溶液从超滤前4号以上的色级降到2号以下色级,将产品的致敏物质降低10倍以上,提高了产品质量。

Description

高纯度穿琥宁生产工艺

本发明属于中医药生产工艺技术领域，是一种高纯度穿琥宁生产工艺。

穿琥宁冻干粉针剂是采用爵床科植物穿心莲提取物——穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐、结晶，制成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐原料，再经配料、冻干制成穿琥宁冻干粉针剂。

该品具有明显的解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇静作用，可促进中性粒细胞巨噬细胞的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，病毒灭活试验表明穿琥宁对腺病毒、流感病毒、呼吸道细胞病毒有灭活作用，体外抑菌试验揭示对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等11种细菌有抑菌作用，临床上广泛应用于呼吸道感染、支气管炎、扁体炎、腮腺炎、肺炎、胃肠道、泌尿道、胆道感染等症。

该药为纯中药制剂，也是研究比较深入，比较成熟，已知分子结构及分子量的中药品种；是国家中医药管理局批准的全国中医医院急诊科(室)首批必备中成药之一。

现有生产工艺如下：穿心莲经浸泡提取制得内酯，穿心莲内酯在无水吡啶中加入琥珀酸酐起合成反应，形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，为增加该盐溶解性，加K2C03成盐反应，生成单钾盐，即穿琥宁。现在国内有成都、宜宾等地制药厂有原料成品上市，只要有制剂生产批准文号，就可以购原料配制生产。

经北京图书馆查证，1995-2000年国内发行的有关医药杂志期刊，共刊登报导有关穿琥宁材料86篇，其中有关穿琥宁的作用专题报导24篇，69人病历，四川中医杂志1997年第15卷第二期四川自贡市中医院袁孝莉报导该院使用穿琥宁4-5年，使用病人3800例，发现2例过敏反应。该药付作用各不相同，从发热、咳嗽、皮疹、瘙痒、心悸、胸闷、呼吸困难、口绀、头疼、腹泻直到过敏性休克，但未见有死亡的报导，付反应原因有二，一是个体差异，有过敏体质(对穿心莲过敏者)，二是原料、产地、批次不同，过敏源不同，如高分子蛋白等。另外经临床使用经验，穿琥宁水针不稳定，据有关文献报导，穿琥宁最稳定PH值为6.51，室温条件下的有效期为30.5天，并认为穿琥宁失效的原因为水解及氧化作用，因穿琥宁为一个二萜灯内酯化合物，而且分子中有一共轭双键，因而化学活性高，易于发生水解、氧化等反应，最后开成黄色的聚合物，付反应面高于冻干剂。

本发明的目的是提供一种高纯度穿琥宁生产工艺，经该工艺生产的穿琥宁应当剔除热源物质和大分子植物蛋白及一部分敏物质，降低穿琥宁溶液色级。

本发明所采取的技术方案是在原有穿琥宁生产工艺的基础上加以改进，在生成单钾盐即穿琥宁后增加以下三道工序：

(1)、活性炭脱色工序：用0.5-1％的针用活性炭，在25-30℃温度下，用优级纯HCL调整PH6.5-6.7，搅拌30分钟，吸附在原料生产过程中因暴露空气而带进的热源物质，充分回流，使色泽下降两个色级。

(2)、超滤工序：用分子截留量5000的超滤膜进行超滤，将5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下来。

(3)、重结晶工序：超滤液中穿琥宁分子结构中的共轭双键，化学活性高，在常温下也会发生氧化反应水解反应，最终形成黄色的聚合物、异构体，这一部分杂质通过重结晶工艺留在母液中。

经上述三道工艺后生成的滤液可进入原有的配料工艺。

由于本发明采取了上述技术方案在适当的条件下，将活性炭吸附、超滤、重结晶等技术组合起来，应用到穿琥宁提纯工艺中。将穿心莲内酯琥酸半酯单钾盐经无菌活性炭脱色，吸附一部分致敏物质和热源物质，再经超滤技术，将大分子植物蛋白，热源物质截留下来，滤液在合适的PH环境下进行重结晶，将穿琥宁氧化、分解而后聚合的杂质留在结晶母液中，穿琥宁溶液从超滤前4号以上的色级降到2号以下色级，将产品的致敏物质降低10倍以上，提高了产品质量。

下面结合附图及实例对本发明的特征作进一步说明。

图1表示现有穿琥宁生产工艺流程图。

图2表示本发明高纯度穿琥宁冻干剂的生产工艺流程图。

如图1所示，现有穿琥宁生产工艺是采取穿心莲经浸泡提取制得内酯，穿心莲内酯在无水吡啶中加入琥珀酸酐起合成反应，形成脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，为增加该盐溶解性，加K₂CO₃成盐反应，生成单钾盐，即穿琥宁。其反应式为：

本发明的工艺流程如图2

其中对穿琥宁原料要求：

穿琥宁目前尚未上国家标准，各省地方标准各项指标基本相同。

(1)、干燥失重不超过3％，

(2)、不溶物不超过1％

(3)、不得显吡啶反应

(4)、含量90.0-105％

具体操作见于四川省卫生厅制订的穿琥宁原料标准。

冻干剂对原料的要求：

根据四川省卫生厅制订的穿琥宁冻干剂质量标准。

(1)、含量85-110％

(2)、检验项目PH合格；干燥失重不大于5％；

热源及无菌合格。

下因为该产品没有上升为国家标准，说明它还有尚未解决的难题。引起付作用的物质、并非全是穿琥宁本身的毒付作用。根据我们对文献的分析、大量动物实验得知：在标准允许范围内还有热源物质、大分子植物蛋白、色素、穿琥宁被分子解和氧化的聚合物等。需要采取高新技术加以精制。

采取的工艺技术措施：

(1)、活性炭脱色工序：用0.5-1％的针用活性炭，在25-30℃温度下，用优级纯HCL调整PH6.5-6.7，搅拌30分钟，吸附在原料生产过程中因暴露空气而带进的热源物质，充分回流，使色泽下降两个级别。

(2)、超滤工序：用分子截留量5000的超滤膜进行超滤，将5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下来，残留液可以作为研究对照品，超滤膜的处理和再生工艺可以根据供应商提供的办法处理。

(3)、重结晶工序：超滤液已经比较纯净，但穿琥宁因为分子结构中的共轭双键，化学活性高，在常温下也会发生氧化反应，水解反应，最终形成黄色的聚合物、异构体，这一部分杂质通过重结晶工艺留在母液中。

(4)、配料工序：经过上述三步精制的穿琥宁纯度已经较高，同一批原料经过新技术处理，前后再用四川省标准做全检，结果全部合格，但检验结构不一样，即杂质含量(造成产品毒付作用的主要原因)不一样，见附件3，报告单。穿琥宁在无菌室配料，按万支计算，称穿琥宁2000g，溶于1万ml无菌水中，用PH6.8磷盐缓冲液调整PH6.5±0.2，滤液用无菌水调到每支200mg穿琥宁含量浓度，加辅料，按一万支计算，称右旋糖酐2000g溶于5000ml水中，每支含200mg，过滤灭菌加入超滤液中，混合均匀，复测PH6.5±0.2，最后经灌注、冻干、封口为成品，经检验合格入库。

为了证实经超滤的穿琥宁产品质量优于传统产品，试制方案如下：

(1)、取200g穿琥宁原料按常规工艺配方配制成1000支原液。

(2)、按无菌要求冻干300支

(3)、其余按新技术脱色、超滤、重结晶，滤液及截留液也按无菌工艺要求，经配料处理全部制成冻干剂。

检验、分析

(1)、产品全检报告：原液、超滤液产品全检符合产品标准，截留液不合格。

(2)、统计：产品产量、收率、成本

            穿琥宁300支(原液四号色以上)200g-1000支     高纯度穿琥宁约600支(超滤液二号色以下)

            截留液约50-100支配料生产量越大，正品收率越高，最后截留液可以加无菌水继续超滤回收，以提高收率

(3)、热源、毒性反应

方案由河医大制订，经小白鼠毒性试验，得出截留液＞超前原液＞超滤液

通过高纯度穿琥宁冻干针剂试制得出，本工艺在生产上的推广可大幅度降低成品毒付反应。

Claims (1)

1、一种高纯度穿琥宁生产工艺，其特征是对穿琥宁原料作以下三道工序：

(1)、活性炭脱色工序：用0.5-1％的针用活性炭，在25-30℃温度下，用优级纯HCL调整PH6.5-6.7，搅拌30分钟，吸附在原料生产过程中因暴露空气而带进的热源物质，充分回流，使色泽下降两个色级；

(2)、超滤工序：用分子截留量5000的超滤膜进行超滤，将5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下来；

(3)、重结晶工序：超滤液中穿琥宁分子结构中的共轭双键，化学活性高，在常温下也会发生氧化反应水解反应，最终形成黄色的聚合物、异构体，这一部分杂质通过重结晶工艺留在母液中；

经上述三道工艺后生成的滤液可进入配料工艺。

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