CN1958584A

CN1958584A - 一种黄藤素衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN1958584A
Application number: CN 200510047643
Authority: CN
Inventors: 吴晓枫
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2007-05-09

Abstract

一种具有抗菌消炎、心肌细胞保护及抗心率失常作用的黄藤素衍生物及其制备方法，其技术要点在于包括以下步骤：将黄藤素溶于0～100℃水中，再加入与黄藤素溶质相同摩尔量的含钠离子或钾离子的碱或盐，在常压、搅拌下进行反应，即可得到包括橙黄色至酒红色及过渡色的澄明液体，该液体pH值在7.0～12.5之间；经灭菌、过滤，再经加热或低温真空干燥得到包括浅黄色至深棕色及过渡色的药用黄藤素衍生物固体物质。本发明黄藤素衍生物及制备方法，既可改善水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效。又可增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。

Description

一种黄藤素衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种黄藤素衍生物及其制备方法。这一新的化合物作为原料药可制成药用制剂(固体剂型如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；液体剂型如：粉针、水针、输液、滴眼液、口服液等)，具有抗菌消炎、用于治疗心肌细胞保护及抗心率失常作用心脑血管的新的药品技术领域。可在医药、保健品、食品、饮料、化妆品，动物药用等领域广泛应用。

背景技术

众所周知，中药作为世界医学宝库中一颗明珠，为人类尤其是中国人民的健康事业做出了巨大贡献。黄藤素是从防己科植物黄藤(又名大黄藤)的干燥藤茎中提取的生物碱，又称盐酸棕榈碱或盐酸巴马汀，分子式C₂₁H₂₁O₄N·HCL，分子量352.41，纯品为黄色针状结晶，无臭，味极苦。在临床上已制成片剂及注射剂。功能主治为清热解毒，用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等。但在临床使用过程中也发现有少部分病人出现心悸、全身麻木、气促、胸闷、面色苍白、烦躁不安、周身发热、皮肤瘙痒、红疹等过敏反应，使临床应用受到一定局限。

黄藤素属生物碱类物质，其自身的结构特点，决定了存在一个比较大的缺点和不足，即水溶性差，在水中溶解度低，在常温下的溶解度在4克左右，因而造成了口服制剂生物利用度低，限制了给药途径和剂型，极大地影响了临床疗效和临床应用范围。因此，进一步研究开发增加黄藤素水溶性的原料药及其制剂就成为迫切需要解决的科研课题。

发明内容

鉴于以上黄藤素存在的缺点和不足：

本发明的目的之一是提供的提高黄藤素水溶性药物，应在保证具有与黄藤素完全相同的药理作用的前提下，同时又具有良好的水溶性和吸收性。

本发明的目的之二是提供的黄藤素衍生物作为药用原料，可广泛应用于诸多领域，既可应用于医药领域，制成药用制剂(固体剂型和液体剂型)，又可应用于保健品、食品、饮料、化妆品和动物药用等领域。

本发明的目的之三是提供的黄藤素衍生物，既可改善水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效。又可增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。

本发明的目的之四是提供的黄藤素衍生物，极大地提高了产品的纯度，减少毒性，提高药品的安全性，确保用药安全。

本发明的目的是这样实现的：黄藤素水溶液中的黄藤素溶质量与相同摩尔量的含钠离子或钾离子的碱或盐进行反应，得到包括橙黄色至酒红色及过渡色的澄明液体，该液体pH值在7.0～12.5之间，再经干燥得到包括浅黄色至深棕色及过渡色的黄藤素衍生物固体物质。

上述的含钠离子或钾离子的碱或盐为：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾。

本发明的制备方法包括以下步骤：将黄藤素溶于0～100℃水中，再加入与黄藤素溶质相同摩尔量的含钠离子或钾离子的碱或盐，在常压、搅拌下进行反应，即可得到包括橙黄色至酒红色及过渡色的澄明液体，该液体pH值在7.0～12.5之间；经灭菌、过滤，再经加热或低温真空干燥得到包括浅黄色至深棕色及过渡色的药用黄藤素衍生物固体物质。

上述药用制剂的药用对象为人和动物。

上述药用制剂为固体剂型或液体剂型。

本发明的黄藤素衍生物固体纯品通过常规制剂方法制成口服剂型或注射剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、水针剂、冻干粉针剂等。

本发明的黄藤素衍生物物质与其它有效的药物或制药敷料混合，制成口服剂或注射剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、水针剂、冻干粉针剂或大容量注射剂。

以采用碳酸氢钠为例，其生产方法为：首先将黄藤素纯品称重(从植物黄藤中提取黄藤素已属公知技术)取一份，另取碳酸氢钠纯品称重，按分子量计算出相同分子数量的碳酸氢钠的重量份数。具体公式为：

将上述两种纯品分别配制成水溶液(总加水量为10～1000份重量份数)，以黄藤素计得0.01％～10％溶液，在一定温度下0℃～100℃发生化学反应，根据溶质及浓度不同可得橙黄色至酒红色澄明液体。该液体也可用氢氧化钠或碳酸钠等其它含钠离子或钾离子的碱进行制备，根据所用碱的强弱所得溶液的酸碱度也有所不同。具体化学反应为：

或

将制备好的澄明溶液经灭菌过滤后可配制成0.01％～10％不同浓度的液体，分装直接得注射液或肌肉注射液或用生理盐水或用葡萄糖液配制后静脉滴注。

也可将上述澄明溶液经灭菌过滤后用高温或低温真空干燥后得新药干品，再将干品以原料的形式按常规添加敷料及矫味剂等制成口服片剂或胶囊剂或颗粒剂等。

也可将上述澄明溶液加入稳定剂、助溶剂等必要敷料，经灭菌过滤后分装安瓶，直接低温干燥得冻干粉针注射剂。

本发明黄藤素衍生物及制备方法，既可改善水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效。又可增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。本发明还具有先进简便，制造成本低，质量稳定，适于工业化生产的特点。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已，并不代表本发明所限定的权利范围。该权利范围以权利要求书为准。

实例1：

选取黄藤素纯品1千克，另取碳酸氢钠纯品0.238千克(即相同摩尔数量)，加注射用水稀释至212升，混合后置于55℃水浴中至全部溶解，得橙黄色至酒红色澄明溶液212升即得到0.5％溶液。将该溶液加酸碱缓冲对后过滤灭菌，分装成106000支2毫升注射液，每支注射液中含新药干品约10毫克。

实例2：

取黄藤素纯品1千克，加入80千克注射用水，置于55℃水浴中加热至溶解得黄色澄明液体，另取0.238千克碳酸氢钠加入20千克注射用水至全部溶解，将两种溶液混合，搅拌均匀，反应后得橙红色澄明液体，加入适量酸碱缓冲对及助溶剂(如吐温-80)定容至106升得1％溶液过滤灭菌后分装至53000支5毫升西林瓶中，放置于冻干机中。经低温真空干燥24～36小时，得到冻干粉针注射剂，每支含新药约20毫克。

实例3：

取黄藤素纯品1千克，加入80千克注射用水，置于55℃水浴中加热至溶解得黄色澄明液体，另取0.238千克碳酸氢钠加入20千克注射用水至全部溶解，将两种溶液混合，搅拌均匀，反应后得橙红色澄明液体，加入适量酸碱缓冲对及助溶剂(如吐温-80)定容至106升得1％溶液，经烘干或低温干燥得干品1.2～1.3千克粉碎后加入糊精，药用淀粉等，加蒸馏水搅拌均匀，压成片剂60000至65000片烘干，每片含该药品约20毫克。

实例4：

取黄藤素纯品1千克，取氢氧化钠0.11千克分别加入注射用水80千克和20千克制成溶液。60℃水浴加热至全溶，混合后得橙红色澄明溶液，定容至106升得1％溶液，以酸碱缓冲对调节pH值至6.5～9.5，再以实例1～3中的方法或其它常规制剂方法制得相应成品。

实例5：

取黄藤素纯品1千克，取氢氧化钾0.159千克，分别加入注射用水80千克和15千克制成溶液。55℃水浴加热至全溶，混合后得橙红色澄明溶液，定容至110.8升得1％溶液，以酸碱缓冲对调节pH值至6.5～9.5，再以实例1～3中的方法或其它常规制剂方法制得相应成品。

使用方法：肌肉注射一次 20mg 一日 40～80mg

静脉注射一日 40～80mg 加入到250或500ml生理盐水

或葡萄糖静脉滴注

口服剂型一次 40～80mg 一日 2～4次

或遵医嘱

以下将选取几个具体的典型病例。

病例1

李某，男、19岁，因食用变质食物患急性痢疾性肠炎，症状呕吐、腹泻、腹痛、发热，经注射该药物及其它药物对症治疗2小时后病人症状减轻，24小时后痊愈。

病例2

廖某，女、36岁，慢性附件炎、盆腔炎症多年，经该药物治疗三个疗程(累计45天)已基本痊愈，症状消失。

病例3

左某，女、14岁，急性上呼吸道感染伴发热咳嗽3天，经注射该药物3天并采取其它对症治疗，症状消失痊愈出院。

Claims

1.一种具有抗菌消炎、心肌细胞保护及抗心率失常作用的黄藤素衍生物，其特征在于：黄藤素水溶液中的黄藤素溶质量与相同摩尔量的含钠离子或钾离子的碱或盐进行反应，得到包括橙黄色至酒红色及过渡色的澄明液体，该液体pH值在7.0～12.5之间，再经干燥得到包括浅黄色至深棕色及过渡色的黄藤素衍生物固体物质。

2.权利要求1所述的黄藤素衍生物，其特征在于：含钠离子或钾离子的碱或盐为：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾。

3.一种权利要求1所述的黄藤素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将黄藤素溶于0～100℃水中，再加入与黄藤素溶质相同摩尔量的含钠离子或钾离子的碱或盐，在常压、搅拌下进行反应，即可得到包括橙黄色至酒红色及过渡色的澄明液体，该液体pH值在7.0～12.5之间；经灭菌、过滤，再经加热或低温真空干燥得到包括浅黄色至深棕色及过渡色的药用黄藤素衍生物固体物质。

4.一种权利要求1所述的黄藤素衍生物，其特征在于：将权利要求1所述的黄藤素衍生物作为药用原料加入药学上可接受的载体制成所述药用制剂。

5.根据权利要求4所述的黄藤素衍生物的药用制剂，其溶液可经灭菌、过滤后配成0.01％～10％的溶液，再适量加入稳定剂的常规药用敷料，制成注射剂。

6.根据权利要求4所述的黄藤素衍生物的药用制剂，其特征在于：该药用制剂的药用对象为人和动物。

7.根据权利要求4所述的黄藤素衍生物的药用制剂，其特征在于：该药用制剂为固体剂型或液体剂型。