JP6035420B2 - ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用 - Google Patents

ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用 Download PDF

Info

Publication number
JP6035420B2
JP6035420B2 JP2015531415A JP2015531415A JP6035420B2 JP 6035420 B2 JP6035420 B2 JP 6035420B2 JP 2015531415 A JP2015531415 A JP 2015531415A JP 2015531415 A JP2015531415 A JP 2015531415A JP 6035420 B2 JP6035420 B2 JP 6035420B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sodium
eutectic
piperacillin
sulbactam
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015531415A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015531778A (ja
Inventor
ハイヨン ワン
ハイヨン ワン
ジン リ
ジン リ
Original Assignee
ベイジン シンティエンユー テクノロジー ディベロップメント シーオー エルティーディー
ベイジン シンティエンユー テクノロジー ディベロップメント シーオー エルティーディー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベイジン シンティエンユー テクノロジー ディベロップメント シーオー エルティーディー, ベイジン シンティエンユー テクノロジー ディベロップメント シーオー エルティーディー filed Critical ベイジン シンティエンユー テクノロジー ディベロップメント シーオー エルティーディー
Publication of JP2015531778A publication Critical patent/JP2015531778A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6035420B2 publication Critical patent/JP6035420B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/887—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero atom or a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

本発明は医薬の共晶分野に関し、具体的には、抗菌医薬ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、当該ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含む医薬組成物、並びにＮＤＭ-１を産生する"スーパー細菌"などの耐薬菌の感染を治療することにおける応用に関する。
ＮＤＭ-１がニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ-１(New Delhi metallo-P-lactamase-１)の英語の略称であり、それは２０１０年８月１１日にイギリスの有名な医学雑誌《The Infectious Diseases》に発表された文章に掲載されている。当該遺伝子を含有する細菌は特殊なβ-ラクタマーゼを産生することができ、且つ活性部位が金属イオンであり、最初にインドの首都であるニューデリーから出現されたため、ＮＤＭ-１と呼ばれている。ＮＤＭ-１を産生する菌は、通常、大腸菌とクレブシエラニューモニエを主とし、これらの細菌が病院内の感染やコミュニティ内の感染を引き起こし、尿路感染、血流感染、肺炎、導管関連感染、傷口感染などを含む。世界中の市販の約２００種類の抗生物質でも、この新型のスーパー細菌に対してもなすすべもない（房▲米▼など、２０１１)。このため、ＮＤＭ-１を産生する"スーパー細菌"などの耐薬菌の感染を有効的に抑制できる医薬を探すことは目の前に迫っている。
ピペラシリンナトリウム（Piperacillin Sodium)は半合成ペニシリン類の抗生物質であり、臨床上には、敏感腸菌科の細菌、緑膿菌、アシネトバクター属菌による敗血症、上尿路及び複雑性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔内感染、骨盤内感染及び皮膚と軟組織感染などに適用する。スルバクタムナトリウム（Sulbactam sodium, SBT)はβ-ラクタマーゼの抑制剤であり、耐薬の黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌及び大腸菌から産生するペニシリン酵素に対して特に有効する上に、細菌の胞壁を貫通して細菌が胞内に産生のβ-ラクタマーゼを抑制できる。また、SBT自身はバクテロイデスフラジリスの産生を著しく抑制できるセファロスポリナーゼを含有し、アシネトバクター属菌を有効的に滅殺できる（張春輝など、２００４)。ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムを併用すると、よい安定性を有し、臨床上よく見られる酵素産生菌に対して強い抗菌活性を示し、抗菌スペクトルを拡大し、国内外の市場に汎用できる（孫明杰など、２００７)。
晶型とは医薬の重要な物理化学的性質の一つであり、薬物品質のコントロールについて、異なる晶型は異なる安定性を有する可能性があるため、薬物品質に影響を及ぼすことがある。薬物の晶型が固定である場合、品質がより安定し、コントロールも易くなる。逆に、薬物の各ロットの間に品質の差が存在することとなり、安定性がそれぞれ異なってしまうおそれがある。
特許出願ＪＰ２００７０９９７６３Ａにおいて、それぞれにI型結晶及びII型結晶と命名された二種類のピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶を開示し、この二種類の結晶の特徴は、PXRDにいて３．９、４．６、５．６、６．７、９．８と７．３、７．９°の回折角度(２θ)を有することを特徴とする。当該特許には、この二種類の晶型のピペラシリンナトリウムは溶解性、吸湿性、純度、安定性などの性能がいずれも無定形のピペラシリンナトリウムより優れることが示されている。
その中に、I型の製造方法として：一定の量（例えば、６０ｇ)のピペラシリンナトリウムを一定の量のアルコール水溶液（例えば、エタノール１２０ｍｌ+水１２ｍｌ）に入れ、不溶物を濾去した後、相次いで一定の量の溶剤（例えば、テトラヒドロフラン３００ｍｌ)を入れ、続いて一定の量の酸溶液（例えば、酢酸６ｍｌ+テトラヒドロフラン６０ｍｌ）を滴下し、１５〜２０℃で２４時間撹拌した後、生成された晶体を濾取し、アルコール溶液（例えば、エタノール+/-その他溶剤）で洗浄して目標物を取り、水含有量が３．２％である。
II型の製造方法として：一定の量（例えば、２ｇ)のピペラシリンナトリウムを一定の量のアルコール水溶液（例えば、エタノール４ｍｌ+水１ｍｌ）に入れ、不溶物を濾去した後、一定の量のアルカリ（例えば、酢酸ナトリウム０．０３ｇ）及び一定の量のエタノール（例えば、１２ｍｌ)を入れ、５℃で２４時間撹拌した後、生成された晶体を濾取し、エタノールで洗浄して目標物を取り、水含有量が３．２％である。
特許ＪＰ２００７２４６５１４Ａにおいて、二種類のピペラシリンナトリウムの結晶が開示され、一つはピペラシリン・１水和物であり、もう一つはピペラシリン溶剤化物の新規な結晶であり、それらはそれぞれIII型結晶とIV型結晶と命名されている。この二種類の晶型が、PXRDにおいて６．１、１０．２、１２．４、１５．６、１５．８、１８．６と５．３、６．１、８．７、１０．２、１２．４、１８．６°の回折角度(２θ)を有することを特徴とする。当該特許には、無定形のピペラシリンナトリウムと比べて、その二種類の結晶形式は優れた溶解度、低い吸湿性及び小さいな粉末体積を有し、工業的生産では、濾過・干燥しやすく、純度が高く、関連物質の含有量が低いことが示されている。
その中に、III型の製造方法として：一定の量（例えば、２ｇ)のピペラシリンナトリウムを一定の量のケトン、ＤＭＦと水の混合溶液（例えば、ブタノン２ｍｌ+ＤＭＦ３．８ｍｌ+水０．６ｍｌ）に入れた後、一定の量のケトン（例えば、ブタノン１０ｍｌ）を再び入れ、不溶物を濾去した後、５℃で２４時間静置し、生成された晶体を濾取し、相次いで一定の量のケトン溶液（例えば、ブタノン３ｍｌ+ＤＭＦ０．９ｍｌ+水０．１ｍｌ）、一定量のケトン（例えば、ブタノン６ｍｌ）で洗浄し、目標物を取り、水含有量が３．２％である。
IV型の製造方法として：一定の量（例えば、２ｇ)のピペラシリンナトリウムを一定の量のジオキサン、水ともう一つの溶剤の混合溶液（例えば、ジオキサン６ｍｌ+水１．２ｍｌ+アセトン１３ｍｌ)に入れた後、不溶物を濾去した後、５℃で２４時間静置し、生成された晶体を濾取した後、一定の量のケトン溶液（例えば、アセトン１０ｍｌ）で洗浄し、目標物を取り、水含有量が３．０％であり、ジオキサン含有量が７．３％である。
特許出願ＣＮ２００８８０００３７８３．１には、二種類のピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な晶型が開示され、それぞれV型結晶とVI型結晶と命名されている。この二種類の晶型は、PXRDにいて３．７、５．５、７．３、１１．６、１４．５、１８．０と５．６、７．８、１２．３、１５．５、１７．５、２３．３、２４．８、２８．５°の回折角度(２θ)を有することを特徴とする。当該特許には、無定形のピペラシリンナトリウムと比べて、その二種類の結晶形式が良い溶解度、低い吸湿性及び小さいな粉末体積を有し、工業的生産では、濾過・干燥しやすく、純度が高く、関連物質の含有量が低いことが示されている。
その中に、V型の製造方法として：一定の量（例えば、５０ｇ)のIII型ピペラシリンナトリウム結晶を濾過器付け圧力容器（内径６８ｍｍ、長さ１８０ｍｍ）に入れ、一定の温度（例えば、４０℃)と一定の圧力（例えば、２０ＭＰａ)で、少なくとも一種の溶剤を入れた二酸化炭素混合物（例如二酸化炭素：酢酸メチル=９６:４)に処理されることにより得られる。
VI型の製造方法として：一定の量（例えば、２００ｇ)のIII型ピペラシリンナトリウム結晶を濾過器付け圧力容器（内径６８ｍｍ、長さ１８０ｍｍ）に入れ、一定の温度（例えば、４０℃)と一定の圧力（例えば、４０ＭＰａ)で、純二酸化炭素に一定の時間（例えば４時間）処理されることにより得られる。
スルバクタムナトリウムの晶型について、周福富等は反応溶媒である酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタノールがスルバクタムナトリウムの結晶態に対する影響を検討し、偏光顕微鏡で観察すると、異なる溶媒において反応されたスルバクタムナトリウム乾物はその結晶差異が大きいことを見出した。アセトンを溶媒とする場合、スルバクタムナトリウム結晶が薄形円盤体と類似し、乾物固結がひどい。酢酸エチルを溶媒とする場合、スルバクタムナトリウム結晶が円柱体と類似し、晶体が大きく、流動性がよい。エタノールを溶媒とする場合、スルバクタムナトリウム結晶が不規則な円錐または扇形と類似する粘合体であり、流動性がよい。メタノールを溶媒とする場合、スルバクタムナトリウム結晶が分散的な長く細い針状体であり、かさ密度が小さく、流動性が悪く、粉砕された後、流動性がある程度改善される（淮海医薬、２００５,９(２３),４２３)。しかしながら、上記の研究では、形態を示す簡単的な図面しか提供されなく、粉末X線回折、ＴＧ/ＤＳＣなどの系統的及び全面的な研究がなく、即ち、スルバクタムナトリウムに対する晶型の研究を行っていない。
薬物の有効期限とは、薬物の許可される使用期限であり、所定の貯蔵条件下で当該薬物が安定な品質を保証する期限を意味する。病院の購入過程において、一般的に有効期限が少なくとも１年以上の薬物を購入することが要求されている。貯蔵及び薬房の配給の過程において、薬物が期限切れや期限に迫ることによる配給不可になる場合が多い。現在に市販されているピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムのそれぞれの製剤の有効期限が２４ヶ月である。抗生物質にとって、検験運輸などを含む生産から臨床まで長い過程を有し、且つ臨床では抗生物質の使用量が大きいため、薬物の有効期限が短いので取り替えや販売困難などの問題が起こることがある。ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムに関連する製品の安定性を向上させ、薬物の有効期限を延長すれば、必ずその経済性と安全性を向上できる。ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム複方製剤は臨床上良い応用価値がある（孫明杰、２００７)ものの、その混合物の結晶晶態に関する研究報告がなく、更に生産過程においても晶型によって製品の品質をコントロールすることがない。
医薬の共晶は、活性医薬成分が水素結合、π-π相互作用、ファンデルワールス力などの非共有結合により一つの結晶格子に共晶形成物と結合することで形成されたものである。それが新たな医薬固体形態であり、薬剤学において応用価値が大きい。医薬共晶は、二種類または数種類の医薬を簡単に混合するものと比べて、医薬の共有結合を改変しないと同時に新しい成分を引入して、複方医薬の安定性を顕著に向上できる。従って、医薬共晶を研究することは、医薬の治療効果の選択と増進にとって有利で、固体原料薬物及びその製剤の製造・貯蔵過程中の含有量、純度の安定性及び晶型の一致性を保証する上に、薬物の有効期限を延長できる。
市販のピペラシリンナトリウムの性状が白色または類白色の無定形粉末なので、それを原料とする複方ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム（補助原料がない）も無定形固体であるため、その結果、現在市販のピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの複方製剤の有効期限がぎりぎり２４ヶ月になる。従って、工業上には、より安定な形態を有するピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの複方製剤が望まれ、複方医薬の安定性を向上することで薬物の有効期限を延長し、その経済性と安全性も必ず向上できる。
本発明の目的は、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を提供することである。当該共晶は、従来のピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの複方製剤の安定性が悪く、有効期限が短いなどの従来技術の問題を有効的に解决できる。
本発明の他の目的は、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含む医薬組成物及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶の医薬組成物が抗菌医薬の製造における応用を提供することである。
本発明に提供されるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶は、粉末X線回折分析スペクトルにおいて２θで表される１４．２４、１６．５８、１６．７９、１７．７６、１９．２０、２０．２１、２０．３９、２３．０６、２７．８５と３２．１６°の回折角度を含む。
本発明に提供されるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶は、粉末X線回折分析スペクトルにおいて、結晶面間隔ｄ（A）及び回折ピーク高さ相対強度Ｉ/Ｉ０のパラメーター（ｄ/Ｉ/Ｉ０と表記する）が、６．２１/１００．０、５．３４/２８．５、５．２７/１０．６、４．９８/１２．９、４．６１/２９．０、４．３９/２２．２、４．３５/１７．４、３．８５/７．９、３．２０/１８．６、２．７８/８．２を含む。
具体的には、前記の共晶は粉末X線回折分析スペクトルにおいて、結晶面間隔ｄ（Å）、回折ピーク高さ相対強度Ｉ/Ｉ０及び２θのパラメーター（ｄ/Ｉ/Ｉ０/２θと表記する）が、６．２１/１００．０/１４．２４、５．３４/２８．５/１６．５８、５．２７/１０．６/１６．７９、４．９８/１２．９/１７．７６、４．６１/２９．０/１９．２０、４．３９/２２．２/２０．２１、４．３５/１７．４/２０．３９、３．８５/７．９/２３．０６、３．２０/１８．６/２７．８５、２．７８/８．２/３２．１６を含む。
更に、ｄ/Ｉ/Ｉ０/２θは、６．２１/１００．０/１４．２４、５．３４/２８．５/１６．５８、５．２７/１０．６/１６．７９、５．０５/４．２/１７．５３、４．９８/１２．９/１７．７６、４．８３/３．４/１８．３６、４．６１/２９．０/１９．２０、４．３９/２２．２/２０．２１、４．３５/１７．４/２０．３９、３．８５/７．９/２３．０６、３．６１/４．０/２４．５８、３．５６/５．２/２４．９６、３．２０/１８．６/２７．８５、３．０９/４．５/２８．７８、２．９０/３．０/３０．７７、２．８４/４．２/３１．４２、２．７８/８．２/３２．１６、２．６６/３．８/３３．６５、２．５７/２．９/３４．８５、２．４９/５．８/３５．９３、２．３４/４．６/３８．３１、２．３１/３．８/３８．８２を含むことが好ましい。
その中に、示差走査熱量測定スペクトルにおいて、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶が約１９２．２℃、２８７．９℃のところに放熱ピークを示す。
その中に、赤外線吸収スペクトルにおいて、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶が約３４３７、２９７６、１７７４、１７１５、１６７６、１６０７、１５２０、１４６４、１３９８、１３０４、１１９６、１１２４、１０９０、１０１３、９４９、８９７、７５０、７０４、６００cm-１のところに吸收ピークを示す。
更に、前記の赤外線吸収スペクトルがＫＢｒ錠剤法によって測定して得られたのである。
本発明の前記のピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶において、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムのモル比が１:１である。本発明に提供されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶の製造方法は、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムを、ケトンとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)と水の混合溶液１に入れ、さらにケトン１を入れて、不溶物を濾去すること、及び、その後、２〜１０℃で２０〜３０時間静置し、生成された晶体を濾取すること、並びに、濾過された晶体をケトンとジメチルホルムアミドと水の混合溶液２及びケトン２で相次いで洗浄して、共晶を取ることを含む。
その中に、前記のケトン（混合溶液１と２のケトン及びケトン１、ケトン２)はいずれもプロピオフェノン、２-ペンタノン、ブタノンとアセトンから選ばれた一種または複数種であり、ブタノン及び/またはアセトンが好ましい。
その中に、ピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウムのモル比が一定の範囲内に変動しても共晶Ａの品質に影響を及ぼしなく、当該範囲が２:１〜１:２であり、１．５:１〜１:１．５が好ましく、１．２５:１〜１:１．２５がより好ましく、１．０５７:１〜１:１．０５４が更に好ましい。
更に、不溶物を濾去した後、静置の温度は５℃が好ましい。静置の時間は２４時間が好ましい。
その中に、混合溶液１におけるケトン、ジメチルホルムアミドと水の体積比が (４０〜５０):(３０〜３５):１２である。混合溶液２におけるケトン、ジメチルホルムアミドと水の体積比が (７２０〜８００):(６０〜６８):(２０〜２４)である。
その中に、ピペラシリンナトリウムと混合溶液１総量の質量体積比（ｇ:ｍｌ)が(４０〜４２):(８２〜９７)である。
その中に、ピペラシリンナトリウムとケトン１の質量体積比（ｇ:ｍｌ)が(４０〜４２):(２８０〜３００)である。
本発明に提供された前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含む医薬組成物は、１％〜１００％の前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を有し、２０％〜１００％の前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含むことが好ましく、さらに５０％〜１００％の前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含むことが好ましい。ここで、％とは重量の比率である。
その中に、前記医薬組成物において、共晶の以外に、さらに０〜８０％のピペラシリンナトリウムまたは/及びスルバクタムナトリウムを含み、ピペラシリンナトリウムまたは/及びスルバクタムナトリウムが０〜５０％であることが好ましい。配合量が医薬組成物の総重量に対するものである。
本発明の前記医薬組成物において、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの質量比が２:１である（それぞれにピペラシリンとスルバクタムで計測する）。
本発明の医薬組成物は、薬学に許可される剤型に製造することができ、具体的には、注射剤であってもよい。前記注射剤が乾粉注射剤であることが好ましい。
本発明の医薬組成物の製造方法は、共晶を８０目の篩で粉砕した後、無菌室１００レベルの条件で混合して得られてもよく、または、共晶を粉砕した後、前記の比率でピペラシリンナトリウム及び/またはスルバクタムナトリウムを配合して混合してもよい。
本発明の医薬組成物がピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの充填の差異を最大限に下げ、両者の標示比率の波動を有効的に下げる。
本発明は、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶の医薬組成物が抗菌性医薬の製造における応用を提供する。
更に、本発明は、前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶の医薬組成物が、耐薬産生菌の感染を治療する医薬の製造における応用を提供し、即ち、前記の抗菌医薬が耐薬産生菌の感染を治療する医薬である。
更に、耐薬菌がＮＤＭ-１"スーパー細菌"などの耐薬菌である。
本発明において、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶はピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Ａと命名されている（本願の書類に、共晶Ａと略称される）。
複方ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウムの安定性を向上させるために、本発明者らはピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの複方製剤を研究し、ピペラシリンナトリウムの従来の晶型に対する研究を真剣に調査し、重複な研究を行った結果、ピペラシリンナトリウム・1水和物晶型IとIIの製造プロセスに、有機酸または有機アルカリを追加しなければならないが、ピペラシリンナトリウム自身が有機弱塩基であるため、生成物に一定量のピペラシリン・1水和物が混入することになってしまい、製品の物理的安定性が向上したが、製品の含有量が不安定になって、臨床使用に対して不利であると判明した。晶型IVの製造において有機溶剤であるジオキサンを使用したため、明らかに患者の健康に不利である。なお、ピペラシリンナトリウム・1水和物晶型VとVIは超臨界流体処理を採用したため、製品生産上の難易度、安全性及びコストの増加が明らかである。従って、総合的に比較すると、本発明者らは、晶型IIIが薬用の潜在能力を具備し、しかもその製造条件も合理的であると考える。しかしながら、本発明者らは大量の実験研究によって、ピペラシリンナトリウムIII晶型の製造条件で複方ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウムを処理する際に、得られた晶体生成物がIII晶型ピペラシリンナトリウム及び従来の他の晶型のピペラシリンナトリウムを含有しなく、得られたのは新たなピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶であり、その共晶は工業的生産において濾過と干燥しやすく、優れる溶解度（>２％)と低吸湿性（<１％)を有し、含有量が高く（室温で２８ヶ月放置すると、その中のピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの含有量がいずれも９６．５％より高い)、関連物質の含有量が低い（室温で２８ヶ月放置すると、関連物質の合計が２％不足である)ことを意外的に発見した。当該共晶（共晶Aと命名する)から製造された複方組成物/製剤は安定性が明らかに改善され、製品のシェルフライフが延長された上に、製品の安全性が向上し、薬物の不良な潜在リスクが下がり、更に患者の健康を保護できる。
一般的には、医薬組成物/製剤の生産プロセスにおいて、秤量、混合、装入などの操作の影響のため、単位製剤の含有量が標示量と一致しないことがある。このため、相関の製剤指導原則に基づき、単位製剤における活性物質の含有量範囲が標示量の９０％〜１１０％であると、一般的に各単位製剤の含有量が一致、合格製品であると見なす。相応的に、複方製剤の活性物質が一つ超えたが、各活性物質の含有量に対する要求が相同である。しかしながら、複方製剤に対して、単位製剤における各活性物質の含有量範囲が標示量の９０％〜１１０％であると各単位製剤の含有量が一致であると見なすことができるけど、各活性物質の含有量の相対比率範囲が拡大された。２つの活性物質を有する複方製剤、例えば、標示比率が１:１である２つの活性物質を有する複方製剤にとって、上記の原則に基づき、その中の２つの活性物質の実際比率範囲が８１．８％〜１２２．２％である場合、一般的には依然として合格と見なす。しかしながら、このような広い波動範囲は臨床医薬に敏感する患者に対して潜在の損害を与えやすく、且つ薬の効果を影響する可能性があるため、複方製剤における活性物質比率の波動範囲を有効に下げる方法が望まれている。
本発明において、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの医薬組成物または複方製剤に本発明の共晶を使用することで、充填量の偏差を克服できる。共晶におけるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの比率が固定であり、ほぼ質量比が２:１程度に保持することから、当該複方を製造する際に、一般的な生産においてのそれぞれの投料によるスルバクタムナトリウムとピペラシリンナトリウムの比率は各ロットの差異が大きいこと、特に潜在する、臨床效果に影響する厳重な比率失調の問題を避け、給薬の精度を上げることができる。
従って、本発明に提供する共晶はＮＤＭ-１産生"スーパー細菌"などの耐薬菌感染の治療に用いると、抗菌活性が不変、有効性が安定であり、優れる溶解度、低吸湿性及び小さな粉末体積を有し、それによって製造される複方組成物/製剤の安定性が明らかに改善され、製品のシェルフライフと有効期限が延長され、製品の経済性が向上する。本発明の共晶製造複方製剤を使用することで、充填量の偏差を克服でき、一般的な生産のそれぞれ投料によるスルバクタムナトリウムとピペラシリンナトリウムの比率は各ロットの差異が大きいという問題を避け、品質のコントロールが易くなる。また、工業的生産において、濾過と干燥をしやすく、関連物質の含有量が低い。上記のことは、製品の安全性を更に上げ、薬物の潜在する不良なリスクを低下させ、患者の健康を更に保護している。
図１-aは、実施例１で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのX射線粉末回折スペクトル（全部部分）を示し、縦座標が強度を示し、横座標が２θ回折角度を示す。
図１-bは、実施例１で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのX射線粉末回折スペクトル（２θ回折角度が４０以下である部分）を示す。
図２は、実施例４で測定された市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤（質量比が２:１であり、無定形）のX射線粉末回折スペクトルを示し、縦座標が強度を示し、横座標が２θ回折角度を示す。
図３は、実施例１で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのDSCスペクトルを示す。
図４は、実施例１で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのIRスペクトルを示し、縦座標が透過率を示し、横座標が波数を示す。
図５は、実施例４で測定された市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤（質量比が２:１であり、無定形）のIRスペクトルを示し、縦座標が透過率を示し、横座標が波数を示す。
図６は、実施例１で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのHPLC図を示す。
図７は、実施例２で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのHPLC図を示す。
図８は、実施例３で製造されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶AのHPLC図を示す。
図９は、実施例５で測定された、中検所より提供した対照品であるピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウムを１:１のモル比(それぞれピペラシリンとスルバクタムで計量する）で混合した後のHPLC図を示す。
以下に、各実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明の保護範囲がこれらに限定されるものではない。
本発明において、具体的に説明していない実験操作方法と条件は、いずれも当分野の公知選択である。
本発明に採用されたのはBRUKER D8 ADVANCE X射線粉末回折装置であり、測定条件はCuK輻射、管圧４０kV、２θ走査範囲５〜６０°、走査速度１７．７s/歩、歩長（ステップ）０．０２°である。粉末X線回折実験のデータが結晶面間隔ｄ（A）及び回折ピーク相対強度Ｉ/Ｉ０で示され（例えば、実施例１の表１におけるＩ％）、ｄ/Ｉ/Ｉ０と表記する。X射線粉末回折スペクトルの理論的検討について「X線回折過程(X-ray diffraction procedures)」(H．P．Kluｇ & L．E．Alexander, J． Wiley, New York(1974))を参照とする。ドイツNETZSCH社のSTA409総合熱分析装置を用いてDSC測定を行い、測定条件：升温速度１０K/min、保護気体N２流量３０ｍｌ/min、パージ気体N２流量２０ｍｌ/min、温度範囲３５-３００℃。ドイツBruker社のTensor２７赤外光分光計を用いて、ＫＢｒ錠剤法で赤外光スペクトルを測定する。
本発明にすべての含有量及び純度の測定はいずれも高速液体（HPLC)の方法を用いて測定されたものであり、クロマトグラム条件：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、０．００５mol/Lテトラブチルアンモニウムヒドロキシド-アセトニトリル(７０:３０) を酢酸でpH５．０までに調整して流動相とし、流速が１．５ｍｌ/分であり、検測波長が２３０nmである。スルバクタムのピークで計算すると、理論段数が３５００以上であるべき、ピペラシリンのピークとスルバクタムのピークの分離度が規定に合致するべき、HPLCにて正式に測定する前に、定量しようとする各具体的な物質の精密度、準確度、線性及び範囲に対してメソッドバリデーションを行わなければならない。
市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム粉注射剤はいずれも質量比として２:１である。本発明における「中検所」は、中国薬物生物製品検定所である。
本発明に記載の温度が摂氏温度であり、また、具体的には説明する以外に、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの量はいずれも相応的なピペラシリンとスルバクタムとして計測されたのである。用いられる高純度ケトンはケトンの質量含有量が９９％以上であるものを指す。
実施例１
ピペラシリンナトリウム（塩で計測する）４０ｇ(０．０７４mol) とスルバクタムナトリウム（塩で計測する）２０ｇ(０．０７８mol) をアセトン４０ｍｌ+ＤＭＦ３２ｍｌ+水１２ｍｌの混合溶液（混合溶液１)に入れ、そしてアセトン（高純度ケトン１) ２８０ｍｌを入れ、不溶物を濾去した後、５℃で２４時間静置し、生成された晶体を濾取した後、相次いでアセトン７２ｍｌ+ＤＭＦ６．８ｍｌ+水２．４ｍｌの混合溶液（混合溶液２)、及びアセトン１２０ｍｌ（高純度ケトン２)で上記静置後の濾過された晶体を洗浄し、白色晶体であるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを取り、その粉末X線回折スペクトルを図１-aのように(対応のデータについて表１を参照し、２θ回折角度が４０以下の部分について図１-bを参照する)示し 、そのDSCスペクトルを図３のように示し、そのIRスペクトルを図４のように示す。
Figure 0006035420
実施例２
ピペラシリンナトリウム（塩で計測する）４００ｇ(０．７４mol)とスルバクタムナトリウム（塩で計測する）１７９ｇ(０．７０mol)をアセトン４００ｍｌ+ＤＭＦ３００ｍｌ+水１２０ｍｌの混合溶液（混合溶液１)に入れ、そしてアセトン（高純度ケトン１) ２８００ｍｌを入れ、不溶物を濾去した後、５℃で２４時間静置し、生成された晶体を濾取した後、相次いでアセトン７００ｍｌ+ＤＭＦ６０ｍｌ+水２０ｍｌの混合溶液（混合溶液２)及びアセトン（高純度ケトン２) １２００ｍｌで上記静置後の濾過された晶体を洗浄し、白色晶体であるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを取り、その粉末X線回折スペクトル、DSCスペクトルとIRスペクトルは、それぞれ図１、３、４と類似し、製造して得られたのは共晶Aであることを確認できる。
実施例３
ピペラシリンナトリウム（塩で計測する）４２０ｇ(０．７８mol)とスルバクタムナトリウム（塩で計測する）２００ｇ(０．７８mol)をアセトン５００ｍｌ+ＤＭＦ３５０ｍｌ+水１２０ｍｌの混合溶液（混合溶液１)に入れ、そしてアセトン（高純度ケトン１) ３０００ｍｌを入れ、５℃で２４時間静置し、生成された晶体を濾取した後、相次いでアセトン８００ｍｌ+ＤＭＦ６０ｍｌ+水２０ｍｌの混合溶液（混合溶液２)及びアセトン（高純度ケトン２) １４００ｍｌで上記静置後の濾過された晶体を洗浄し、白色晶体であるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを取り、その粉末X線回折スペクトル、DSCスペクトルとIRスペクトルは、それぞれ図１、３、４と類似し、製造して得られたのは共晶Aであることを確認できる。
実施例４
市販のピペラシリンナトリウムスルバクタムナトリウム乾粉注射剤（２:１)に対して晶型を測定し、その粉末X線回折スペクトルが図２である。市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤に対してＫＢｒ錠剤法で赤外光スペクトルを測定しそのIRが図５である。
実施例５
中検所より提供のピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウム対照品が１:１のモル比で混合されたもの（塩で計測し、それぞれ５３．９mｇと２５．５mｇを精確に秤量し)を外部標準（混合サンプル）として、高效液体クロマトグラム法でピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aにおけるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの含有量を測定する。
測定方法：実施例１、実施例２、実施例３及び外部標準のサンプルをそれぞれlOOmｇ精確に秤量し(実際の重量で計測する）、流動相を入れて溶解し、それを被測定サンプルをlmｇ含む溶液lｍｌに希釈し、それを精密に１０μｌ秤量し、クロマトグラム装置に注入し、外部標準法に応じてピーク面積にて各試験品におけるC23H27N507SとC8H11N05Sの含有量を算出する。実施例１〜３のサンプルにおいて、1ミリグラムごとにピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム（塩で計測する）をそれぞれ６７９μｇ/３２１μｇ、６７５μｇ/３２５μｇと６８０μｇ/３２０μｇ含有し、ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムのモル比がそれぞれ０．９９９、１．０２０と０．９９４(塩で計測する)である。HPLCスペクトルはそれぞれ図６〜９を参照する。相応的にピークの結果も表２〜５を参照する。
Figure 0006035420
Figure 0006035420
Figure 0006035420
Figure 0006035420
上記測定結果によれば、本発明実施例１〜３の共晶Aは、モルの比率が確定されたピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムを有し、両者のモル比が１である（ごく接近する）。
本発明の共晶が独立的な生成物であり、単独的に複方製剤の製造に用いられてもよく、共晶におけるある成分と混合して複方製剤を製造してもよい上に、いずれも国家薬物標準の規定に合致でき、例えば、下記の実施例６〜９の通りである。
実施例６:質量比としてピペラシリンナトリウム：スルバクタムナトリウムが２:１である乾粉注射剤の製造
処方一：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶A３０００ｇ、総計に１０００本を製造する。
製造方法：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを８０目篩で粉砕し、無菌室１００レベルの条件下で多方向運動混合機にて均一に混合させて、個装機で分装し、毎瓶に３．０ｇ装入し、キャッピングし、ラベルを付け、包装して、国家薬物標準に合致する質量比が２:１である注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム（それぞれピペラシリンとスルバクタムで計測する）無菌乾粉注射剤を取った。
実施例７:質量比としてピペラシリンナトリウム：スルバクタムナトリウムが２:１である乾粉注射剤の製造
処方二：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶A７２７．５ｇ、スルバクタムナトリウム２２．５ｇ、総計に１０００本を製造する。
製造方法：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを８０目篩で粉砕し、無菌室１００レベルの条件下でスルバクタムナトリウムを入れ、多方向運動混合機にて均一に混合させ、個装機で分装し、毎瓶に０．７５ｇを装入し、キャッピングし、ラベルを付け、包装して、国家薬物標準に合致する質量比が２:１である注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム（それぞれピペラシリンとスルバクタムで計測する）無菌乾粉注射剤を取った。
実施例８: 質量比としてピペラシリンナトリウム：スルバクタムナトリウムが２:１である乾粉注射剤の製造
処方三：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶A７５０ｇ、スルバクタムナトリウム２６５ｇ、ピペラシリンナトリウム４８５ｇ、総計に１０００本を製造する。
製造方法：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを８０目篩で粉砕し、無菌室１００レベルの条件下でスルバクタムナトリウムとピペラシリンナトリウムを入れ、多方向運動混合機にて均一に混合させ、個装機で分装し、毎瓶に１．５ｇを装入し、キャッピングし、ラベルを付け、包装して、国家薬物標準に合致する質量比が２:１である注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム（それぞれピペラシリンとスルバクタムで計測する）無菌乾粉注射剤を取った。
実施例９: 質量比としてピペラシリンナトリウム：スルバクタムナトリウムが２:１である乾粉注射剤の製造
処方四：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶A４５０ｇ、スルバクタムナトリウム６００ｇ、ピペラシリンナトリウム１２００ｇ、総計に１０００本を製造する。
製造方法：ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウム共晶Aを８０目篩で粉砕し、無菌室１００レベルの条件下でスルバクタムナトリウムとピペラシリンナトリウムを入れ、多方向運動混合機にて均一に混合させて、個装機で分装し、毎瓶に２．２５ｇを装入し、キャッピングし、ラベルを付け、包装して、国家薬物標準に合致する質量比が２:１である注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム（それぞれピペラシリンとスルバクタムで計測する）無菌乾粉注射剤を取った。
実施例１０
実施例６〜９の製剤処方における波動可能のピペラシリンナトリウムまたはスルバクタムナトリウムの最大量（即、共晶以外の部分）を、それぞれ製剤における相応の総ピペラシリンナトリウムまたはスルバクタムナトリウムの量で割って、各自の含有量の波動範囲を取って、極値の差が両者の含有量比率の上下限波動範囲である。実施例６が完全に共晶を使用し、両者の比率は固定的であり、変化できないため、０である。市販品の両者の変化範囲はいずれも-１０％〜１０％であり、極値の差が２０％であり、その結果について表６を参照する。
Figure 0006035420
表６の結果によれば、一定な比率の（２０％〜１００％)本発明の共晶Aを含む製剤は、製剤製品におけるピペラシリンナトリウム：スルバクタムナトリウムの含有量比率の波動範囲を有効的に低下させ、与薬量の正確性をよく保証でき、薬物の有効性と安全性に対して更の保証を提供できる。
実施例１１
実施例６、７、８と９の乾粉注射剤サンプル及び市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤(質量比がいずれも２:１である)に対して、品質検測及び安定性試験を行った。前記安定性試験が、４０℃±２℃、RH７５％±５％条件下での６ヶ月の加速試験、及び２５℃±２℃、RH６０％±１０％条件下での２８ヶ月の長期安定性試験を含む。得られた試験データ結果が表７と８のように示す。
Figure 0006035420
Figure 0006035420
上記の表７〜８のデータの結果によれば、本発明実施例６、７と８の製剤の安定性が市販のピペラシリンナトリウムスルバクタムナトリウム乾粉注射剤（２:１)より優れているが、実施例９の製剤が市販品より少し優れているが、顕著な差異がない。本発明実施例６、７と８のサンプルは、６ヶ月の加速と２８ヶ月の長期を経って、各品質項は明らかな変化がなく、すべては品質標準の要求に符合し、一方、同様の条件で、実施例９のサンプルの品質項の変化が明らかで、ほとんど不合格の臨界にある。類似的に、市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤（２:１)は加速及び長期試験条件下で不純物の増加と含有量の低下などの明らかな変化が生じ、第２８ヶ月目の時に市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤（２:１)は関連物質が基準を超えたため、不合格サンプルになってしまう。
前記の加速及び長期安定性試験によれば、本発明の共晶Aを原料として生産された注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウムの製品は、その品質がより安定的で、工業化の薬物生産に適用できると十分に確認することができる。
実施例１２:抗菌活性の測定
実施例６と８の製剤サンプルを用いて、抗菌活性を測定する。
方法：実施例６、８の製剤サンプルと市販のピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウム乾粉注射剤（２:１)を蒸留水で５１２mｇ/Lまでに希釈する。各サンプルを測定する時、いずれも試験管を１５本取り、それに陽性対照と陰性対照として別の２本を取る。各試験管に１ｍｌMH肉汁を入れる。蒸留水でサンプル１ｍｌを５１２mｇ/Lまでに希釈されたサンプルを第１本の試験管に入れ、均一に混合させた後で第２本の試験管へ１ｍｌを吸取し、第１０本の試験管までに順に２倍の希釈を行って、１ｍｌを吸出して捨てる。ここで、各管のサンプルの濃度がそれぞれ２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０.５mｇ/Lである。
ＮＤＭ-１産生ＮＳ-９１(肺炎桿菌）、ＮＳ-９６(大腸菌）は臨床分離に由来し、ＡＴＣＣ２５９２２(大腸菌）はＡＴＣＣから購入されたものである。生理塩水で菌株を０.５マクファーランド比濁濃度まで校正した後、MH肉汁で１:１０のように希釈し（菌の含有量が約１０７CFU/ｍｌである)、希釈された菌液５０ulを５０ul/管でそれぞれ各管及び陽性対照管に入れ、最終の菌液濃度が５x１０５CFU/ｍｌである。接種した後、試験管の蓋をかぶせ、３７℃の恒温インキュベータに入れて、徹夜した後、最低の抑菌濃度(ＭＩＣ)を測定し、その結果が表９のように示す。
Figure 0006035420
上記の表から分かるように、実施例６と８の製剤がＮＤＭ-１産生"スーパー細菌"を効果的に抑制でき、ＮＤＭ-１産生"スーパー細菌"などの耐薬菌の感染の治療に用いることができる。実施例７と９に対して同様に上記の実験を行った結果、その效果も類似である。
本発明の共晶Aを原料として製造された注射用ピペラシリンナトリウム-スルバクタムナトリウムの製品は、治療効果が安定であり、市販品を代替できる上に、市販品より優れることを示している。
工業的実用性
本発明の前記ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を含む医薬組成物は抗菌作用を有し、特にＮＤＭ-１耐薬菌による感染に対して明らかな治療効果を有する。

Claims (28)

  1. 粉末X線回折分析スペクトルにおいて２θで表される１４．２４、１６．５８、１６．７９、１７．７６、１９．２０、２０．２１、２０．３９、２３．０６、２７．８５と３２．１６°の回折角度を含むピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶。
  2. 粉末X線回折分析スペクトルにおいて、結晶面間隔ｄ（Å）、回折ピーク高さ相対強度Ｉ/Ｉ０及び２θ回折角度のパラメーター（ｄ/Ｉ/Ｉ０/２θと表記する）が、６．２１/１００．０/１４．２４、５．３４/２８．５/１６．５８、５．２７/１０．６/１６．７９、４．９８/１２．９/１７．７６、４．６１/２９．０/１９．２０、４．３９/２２．２/２０．２１、４．３５/１７．４/２０．３９、３．８５/７．９/２３．０６、３．２０/１８．６/２７．８５、２．７８/８．２/３２．１６を含むことを特徴とする、請求項１に記載の共晶。
  3. ｄ/Ｉ/Ｉ０/２θが、６．２１/１００．０/１４．２４、５．３４/２８．５/１６．５８、５．２７/１０．６/１６．７９、５．０５/４．２/１７．５３、４．９８/１２．９/１７．７６、４．８３/３．４/１８．３６、４．６１/２９．０/１９．２０、４．３９/２２．２/２０．２１、４．３５/１７．４/２０．３９、３．８５/７．９/２３．０６、３．６１/４．０/２４．５８、３．５６/５．２/２４．９６、３．２０/１８．６/２７．８５、３．０９/４．５/２８．７８、２．９０/３．０/３０．７７、２．８４/４．２/３１．４２、２．７８/８．２/３２．１６、２．６６/３．８/３３．６５、２．５７/２．９/３４．８５、２．４９/５．８/３５．９３、２．３４/４．６/３８．３１、２．３１/３．８/３８．８２を含むことを特徴とする、請求項２に記載の共晶。
  4. 示差走査熱量測定スペクトルにおいて、１９２．２℃、２８７．９℃のところに放熱ピークを示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の共晶。
  5. 赤外線吸収スペクトルにおいて、３４３７、２９７６、１７７４、１７１５、１６７６、１６０７、１５２０、１４６４、１３９８、１３０４、１１９６、１１２４、１０９０、１０１３、９４９、８９７、７５０、７０４、６００cm-１のところに吸收ピークを示すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の共晶。
  6. 共晶におけるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムのモル比が１:１であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共晶。
  7. ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムを、ケトンとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ)と水の混合溶液１に入れ、さらにケトン１を入れて不溶物を濾去すること、及び、２〜１０℃で２０〜３０時間静置し、生成された晶体を濾取すること、並びに、濾過された晶体をケトンとジメチルホルムアミドと水の混合溶液２及びケトン２で相次いで洗浄して、共晶を取ることを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の共晶の製造方法。
  8. 前記のケトンはいずれもプロピオフェノン、２-ペンタノン、ブタノンとアセトンから選ばれた一種または複数種であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 前記のケトンはいずれもブタノン及び/またはアセトンであることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
  10. ピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウムのモル比が２:１〜１:２であることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウムのモル比が１．２５:１〜１:１．２５であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. ピペラシリンナトリウム、スルバクタムナトリウムのモル比が１．０５７:１〜１:１．０５４であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  13. 不溶物を濾去した後、静置の温度が５℃であり、静置の時間は２４時間であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  14. 混合溶液１におけるケトン、ジメチルホルムアミドと水の体積比が (４０〜５０):(３０〜３５):１２であり、混合溶液２におけるケトン、ジメチルホルムアミドと水の体積比が (７２０〜８００):(６０〜６８):(２０〜２４)であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  15. ピペラシリンナトリウムと混合溶液１の総量の質量体積比（ｇ:ｍｌ)が(４０〜４２):(８２〜９７)であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  16. ピペラシリンナトリウムとケトン１の質量体積比（ｇ:ｍｌ)が(４０〜４２):(２８０〜３００)であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  17. ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を１％〜１００％含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の共晶を含む医薬組成物。
  18. ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を２０％〜１００％含むことを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶を５０％〜１００％含むことを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. ピペラシリンナトリウム及び/またはスルバクタムナトリウムを０〜８０％含むことを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. ピペラシリンナトリウム及び/またはスルバクタムナトリウムを０〜５０％含むことを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 医薬組成物におけるピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの質量比が２:１であることを特徴とする、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記医薬組成物が注射剤であることを特徴とする、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記の注射剤が乾粉注射剤であることを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 共晶を８０目の篩で粉砕した後、無菌室１００レベルの条件で混合して得られる請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
  26. 共晶を粉砕して、前記の比率でピペラシリンナトリウム及び/またはスルバクタムナトリウムを配合して混合することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  27. 請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の、抗菌性医薬の製造における使用。
  28. 請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の、ＮＤＭ-１産生耐薬菌の感染を治療する医薬の製造における使用。
JP2015531415A 2012-09-14 2012-09-14 ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用 Active JP6035420B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2012/081422 WO2014040280A1 (zh) 2012-09-14 2012-09-14 哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015531778A JP2015531778A (ja) 2015-11-05
JP6035420B2 true JP6035420B2 (ja) 2016-11-30

Family

ID=50277516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015531415A Active JP6035420B2 (ja) 2012-09-14 2012-09-14 ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9499565B2 (ja)
EP (1) EP2896625B1 (ja)
JP (1) JP6035420B2 (ja)
CN (1) CN104603141B (ja)
AU (1) AU2012389714B2 (ja)
WO (1) WO2014040280A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3429592A4 (en) 2016-11-02 2019-10-30 Xiangbei Welman Pharmaceutical Co., Ltd COMPOSITION COMPOSED OF CEFTRIAXONE SODIUM AND SULBACTUM SODIUM
CN106822147B (zh) * 2016-11-03 2021-07-20 湘北威尔曼制药股份有限公司 一种头孢曲松钠和舒巴坦钠组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用
WO2022106611A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Xellia Pharmaceuticals Aps Novel compositions of beta-lactam compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1059086C (zh) * 1997-06-11 2000-12-06 广州威尔曼药业有限公司 抗β-内酰胺酶抗菌素复合物
US6375982B1 (en) * 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
JP2007099763A (ja) 2005-09-08 2007-04-19 Toyama Chem Co Ltd ピペラシリンナトリウム・１水和物の新規な結晶及びその製造方法
JP2007246514A (ja) 2006-02-14 2007-09-27 Toyama Chem Co Ltd ピペラシリンナトリウムの新規な結晶
CN101129383B (zh) * 2006-08-25 2014-04-02 天津和美生物技术有限公司 含氨基糖苷类抗生素的抗生素复方
WO2008093650A1 (ja) * 2007-01-31 2008-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. ピペラシリンナトリウムの新規な結晶
CN101322702B (zh) * 2008-08-01 2010-08-18 海南百那医药发展有限公司 哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂
CN101632671B (zh) * 2009-08-18 2010-12-29 海南永田药物研究院有限公司 一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用
CN101912345A (zh) * 2010-08-20 2010-12-15 石家庄中硕药业集团有限公司 一种冻干复合原料药的制作方法
CN102462684B (zh) * 2010-11-10 2015-09-02 湘北威尔曼制药股份有限公司 头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法
CN102898438B (zh) * 2012-09-14 2014-12-24 北京新天宇科技开发有限公司 哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US9499565B2 (en) 2016-11-22
CN104603141B (zh) 2016-12-14
WO2014040280A1 (zh) 2014-03-20
AU2012389714A1 (en) 2015-05-07
US20150299222A1 (en) 2015-10-22
EP2896625B1 (en) 2017-03-01
CN104603141A (zh) 2015-05-06
EP2896625A1 (en) 2015-07-22
EP2896625A4 (en) 2016-03-16
AU2012389714B2 (en) 2017-05-04
JP2015531778A (ja) 2015-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104797566A (zh) 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式
JP6035420B2 (ja) ピペラシリンナトリウムとスルバクタムナトリウムの共晶及びその製造方法、並びに当該共晶を含む医薬組成物及びその応用
CN102898438B (zh) 哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物及其应用
JP2019516706A (ja) ダパグリフロジンの新規な結晶形並びにその製造方法および用途
CN105175304A (zh) 抗胆碱药物格隆溴铵及组合物
CN106543124A (zh) 达格列净化合物
CN100391456C (zh) β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备方法
JP2021500315A (ja) アルキニルピリジンプロリル水酸化酵素阻害剤の結晶型及びその製造方法
US6414142B1 (en) Process for preparing potassium clavulanate
CN106432279A (zh) 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物的方法
CN106432278A (zh) 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物
CN109851611B (zh) 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN103304580B (zh) 一种盐酸头孢吡肟化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103304604B (zh) 一种克林霉素磷酸酯化合物，其制备方法及其药物组合物
CN106432274A (zh) 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物
CN102603738B (zh) 一种稳定的盐酸莫西沙星化合物
CN105055420A (zh) 一种治疗细菌感染的药物头孢孟多酯钠组合物
CN104844624A (zh) 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法
CN106397455B (zh) 一种抗感染药物头孢布烯晶体化合物及其组合物
CN108047253A (zh) 一种头孢曲松钠晶型化合物
CN106366099B (zh) 一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法
CN105622728A (zh) 一种稳定的奥利万星化合物
US20020004595A1 (en) Process for preparing potassium clavulanate
CN105055423A (zh) 一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物
CN107141253A (zh) 一种阿立哌唑倍半水合物化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160914

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20161004

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161031

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6035420

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250