CN108047253A - 一种头孢曲松钠晶型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式(I)所示的头孢曲松钠晶型化合物。该化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的头孢曲松钠晶型化合物是具有更好的稳定性，可以采用常温储存，有效降低了该药的存储及运输成本。

Description

一种头孢曲松钠晶型化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种头孢曲松钠的晶型化合物及其制备方法。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)又称头孢三嗪，是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素(Cephalosporin)，属于β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotic)，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。头孢曲松钠化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
头孢曲松钠于1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA(Food and DrugAdministration)认证，1996年专利到期。头孢曲松钠较其它头孢菌素有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7-9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点，自上市以来，产品畅销全世界，主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，临床上广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。2000年头孢曲松钠的世界性销售额为10.12亿美元，比1999年增长了2.8％，在世界前200个畅销药中列第43位。1995年瑞士Roche公司罗氏芬(头孢曲松钠商品名)进入我国，2000年头孢曲松钠占整个抗感染用药市场总额10.2％，居各抗感染药物之首。1999～2003年，头孢曲松钠制剂的产量的平均增长率达到106.59％，列7-ACA系列制剂之首；头孢曲松钠原料药的平均增长率为198％。
头孢曲松钠是国家基本药物，伴随着头孢曲松钠在临床的广泛应用，其不良反应/事件的发生率在抗感染药物中占有较高的比例。截至2007年6月30日，中国国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，其中有关头孢曲松钠的病例报告为26000余份，占整体报告数量的比例接近3％，其中严重病例报告1173例(含死亡病例80例)。中国国家药品不良反应监测中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。
目前大量的研究已经证实，头孢菌素类药物过敏反应的发生并非由药物本身引起的，而是与药物中存在的高分子杂质有关。在此所说的高分子杂质是指药品中比药物分子本身的相对分子质量更大的杂质，其来源通常分为外源性杂质和内源性杂质两类。外源性杂质一般来源于药物合成前期的发酵工艺，内源性杂质是指药物的自身聚合产物，这种聚合物可在生产过程或储存过程中产生。研究发现，高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低，反之，高分子杂质的含量越高，过敏反应发生率也就越高。药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。头孢曲松钠中除了能导致过敏反应的高分子杂质头孢曲松聚合物外，还存在其它杂质，如合成过程中残留的原料、存储过程中的降解杂质等，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平。头孢曲松临床用量很大，因此其产品质量对公众用药的安全影响较大。
2015版《中国药典》规定头孢曲松钠和注射用头孢曲松钠贮存条件为“遮光，严封，在阴凉干燥处保存”。但在流通环节，无法全部保证冷库贮存，甚至达不到阴凉条件，尤其是在经济欠发达地区以及乡村地区，药品大多数放置在普通条件，常温贮存，药品有效成分会加速降解，安全性和疗效都会降低。因此鉴于该品强劲的市场需求及其稳定性差的特点，非常有必要进一步提高该品的稳定性。
众所周知，有机药物晶体大多是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面均有显著性差异。药物的多晶型也对药品质量(理化性质和稳定性)及临床疗效也有较大的影响，研究药物的多晶型有利于改造药物，提高临床疗效，减轻毒副反应。因此，近年来，药物的多晶型现象已引起了国内外的极大重视。
人们对头孢曲松的新晶型研究较多，以期解决该品种存在的各种问题。文献“丙酮在头孢曲松钠精制中的应用与研究”(曹观贞，临床合理用药，2015年)提供了一种头孢曲松钠采用水-丙酮体系优化的结晶方法，从而使头孢曲松钠的色级及杂质含量；文献“头孢曲松钠结晶工艺研究”(李惠芬，河北化工，2010年)通过在水-丙酮体系中加晶种的方式，改善了头孢曲松钠结晶粒度及流动性。文献“头孢曲松钠结晶工艺研究”(田红玉，煤炭与化工，2013年)通过在水-丙酮体系对晶种加量、搅拌速度、流加速度和结晶温度进行优化，改善了头孢曲松钠结晶的产品比容及流动性；论文“头孢曲松钠结晶过程研究”(潘杰，天津大学，2004)通过优化水-丙酮体系的结晶条件，改善了头孢曲松钠结晶的粒度、粒度分布、纯度等。但上述晶型均为市售晶型，且均未在贮存稳定性方面显示出更好的特性。
专利CN201210152250.8提供了一种头孢曲松钠晶型，改善了头孢曲松钠的稳定性及和药用丁基胶塞的相容性；专利CN201610870828.1提供了一种头孢曲松钠晶型，改善了头孢曲松钠的稳定性能；专利CN201610835411.1、专利CN201610844791.5及专利CN201610701548.8分别提供了一种头孢曲松钠晶型，改善了头孢曲松钠的稳定性及流动性；但上述晶型均不能满足头孢曲松钠在整个保质期(24个月)内常温保存的要求。专利CN201610363110.3提供了一种头孢曲松钠晶型，改善了头孢曲松钠稳定性和吸湿性等，但是其提供的数据显示该晶型总杂超限(2015年药典标准规定不能大于2％)，不具备实际临床使用意义。
因此，市场上依然有必要研发一种头孢曲松钠新晶型，进一步提高头孢曲松钠原料药或其制剂的热稳定性，降低其保存难度，减少其存储、运输成本，并保障临床用药安全。
发明内容
本发明人在对头孢曲松钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不同于现有技术的晶型结构的头孢曲松钠晶型化合物，并惊喜地发现该新的头孢曲松钠晶型化合物的热稳定性明显优于现有技术的头孢曲松钠，可以在保质期内实现常温储存，含量、有关物质及聚合物均能符合药典要求。
本发明的目的在于提供一种新的头孢曲松晶型化合物，该晶型化合物相比于现有技术具有改善的热稳定性。同时，本发明的目的还在于提供一种包含所述的头孢曲松钠晶型化合物的制剂、制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种式(I)所示的头孢曲松钠晶型化合物，
其中，所述的头孢曲松钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
更进一步地，该头孢曲松钠晶型的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
一种包含所述的头孢曲松钠晶型化合物的制剂，所述制剂的剂型为粉针剂。
一些实施方式中本发明涉及包含头孢曲松钠晶型化合物的制剂，是由无菌的本发明头孢曲松钠晶型化合物直接分装成不同规格的制备而成的。
一些实施方式中本发明涉及包含头孢曲松钠晶型化合物的制剂，还包含其他药学上常用的辅料。
本发明头孢曲松钠晶型化合物及其制剂可以在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中应用，所述的感染包括呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染。
本发明还进一步提供所述的头孢曲松钠晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
取头孢曲松钠粗品加入到5倍重量的无水甲醇中，加热至回流、搅拌至全溶得头孢曲松钠的甲醇溶液，再加入头孢曲松钠粗品0.15倍重量的活性炭,搅拌20分钟,趁热过滤,将滤液控制在55℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇，直至溶液出现浑浊，再加热至回流，停止搅拌，静置至室温，过夜，过滤，干燥。
本发明的头孢曲松钠晶型化合物及对比例晶型样品的有关物质、含量及聚合物的检测方法采用《中国药典》(2015年)第252～253页中有关头孢曲松钠有关物质、含量、聚合物的检测方法。
附图说明
图1：本发明实施例1制得的头孢曲松钠晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方案
下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：头孢曲松钠晶型化合物
取头孢曲松钠粗品30g加入到5倍重量的无水甲醇中，加热至回流、搅拌至全溶得头孢曲松钠的甲醇溶液，再加入4.5g的活性炭，搅拌20分钟，趁热过滤，将滤液控制在55℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇，直至溶液出现浑浊，再加热至回流，停止搅拌，静置至室温，过夜，过滤，干燥即得白色粉末状晶体。用HPLC检测纯度(按无水计)为90.7％。
将得到的头孢曲松钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
对比例1：
按专利CN201210152250.8说明书实施例1方法制备头孢曲松钠晶体，得白色结晶性粉末，用HPLC检测纯度(按无水计)为90.6％，该品为对比例1样品。
对比例2：
按专利CN201610870828.1说明书实施例一方法制备头孢曲松钠晶体，得类白色结晶性粉末，用HPLC检测纯度(按无水计)为89.6％，该品为对比例2样品。
对比例3：
按专利CN201610835411.1说明书实施例1方法制备头孢曲松钠晶体，得类白色结晶性粉末，用HPLC检测纯度(按无水计)为90.4％，为对比例3样品。
对比例4：
按专利CN201610844791.5说明书实施例1方法制备头孢曲松钠晶体，得白色结晶性粉末，用HPLC检测纯度为90.8％，为对比例4样品。
对比例5：
按专利CN201610701548.8说明书实施例1方法制备头孢曲松钠晶体，得白色结晶性粉末，用HPLC检测纯度为89.5％，为对比例5样品。
对比例6:
市售头孢曲松粉针剂，用HPLC检测纯度为90.1％，为对比例6样品。
稳定性试验
稳定性试验目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、运输条件提供科学依据。
1：影响因素试验
影响因素采用三个条件放置，样品高温试验为60℃条件下进行，高湿试验于25℃，RH92.5％条件下进行，光照在5000Lx放置，分别于5、10天取样，测定各项指标。实验结果见表1：
表1样品影响因素试验结果
结论：由影响因素试验结果可知，对比例2样品、对比例6样品在高湿、高温、光照条件下，总杂及单杂，聚合物的含量变化不大，但因其在试验前单杂及聚合物含量较高，试验结束后单杂及聚合物的含量有超限或超限风险(2015年中国药典要求头孢曲松钠中最大单杂不得超过0.5％，总杂质不得高于2.0％，头孢曲松聚合物不得高于0.5％)；对比例1样品、对比例3样品、对比例4样品及对比例5样品在高湿、高温、光照条件下总杂、单杂及聚合物的含量增长较快。本发明实施例1样品在高湿、高温、光照条件下总杂、单杂及聚合物的含量相对稳定，临床应用风险较低。
2：加速试验
参考影响因素试验结果，并结合上市品贮藏条件，拟定加速试验的条件为40℃±2℃、RH 75％±5％。将试验样品按模拟上市包装的样品置于温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％的恒温、恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6月测定各项指标，加速试验结果见下表。
表2样品加速试验结果
结论：由加速试验结果可知，在温度40℃±2℃、相对湿度RH 75％±10％条件下考察6个月条件下，对比例2样品、对比例6样品总杂及单杂，聚合物的含量变化不大，但因其在试验前单杂及聚合物含量较高，试验结束后单杂及聚合物的含量有超限或超限风险；对比例1样品、对比例3样品、对比例4样品及对比例5样品总杂、单杂及聚合物增加均较大；实施例1样品总杂、单杂及聚合物变化不大，基本与影响因素试验结果相应。
3：长期试验
由于样品加速试验是在40℃±2℃条件下进行，将样品按模拟上市包装的样品置于温度25℃±2℃、相对湿度RH 60％±10％的恒温、恒湿箱中贮存，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，测定各项指标。长期试验结果见下表。
表3样品长期试验结果
结论：众所周知，中国药典2015年版第二部中明确记载了头孢曲松钠的质量标准，要求有关物质总杂不得大于2％，单杂不得大于0.5％，聚合物不得大于0.5％。在温度25℃±2℃、相对湿度RH 60％±10％条件下考察24个月，在第24个月时对比例1样品、对比例3样品、对比例4样品、对比例5样品、对比6样品单杂、总杂、聚合物均超出药用标准；对比例2样品单杂及聚合物超出药用标准。综上所述，对比例1～6样品保质期(24个月内)常温保存后，样品或者不能符合国家药典标准，有临床用药风险。
本发明的头孢曲松钠晶型化合物在长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度RH 60％±10％的恒温、恒湿箱中贮存)中稳定性较好，在第24个月单杂、总杂、聚合物均满足中国药典的相关要求，且含量也比较稳定。长期稳定性试验提示，本发明头孢曲松钠晶型化合物可以在常温下保存，且临床用药风险较小。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种式(I)所示的头孢曲松钠晶型化合物，
其特征在于，所述的头孢曲松钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种包含权1所述头孢曲松钠晶型化合物的制剂，其特征在于所述制剂的剂型为粉针剂。
3.一种如权2所述制剂，其特征在于所述制剂是由无菌的权1所述头孢曲松钠晶型化合物直接分装成不同规格的制剂。
4.一种如权2所述制剂，其特征在于所述制剂还包含其他药学上常用的辅料。
5.一种如权1所述的头孢曲松钠晶型化合物在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中的应用。
6.一种如权2、权3或权4所述的制剂在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中的应用。
7.一种如权5所述的应用，其特征在于所述的感染包括呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染。
8.一种如权6所述的应用，其特征在于所述的感染包括呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染。
9.一种如权1所述头孢曲松钠晶型化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：取头孢曲松钠粗品加入到5倍重量的无水甲醇中，加热至回流、搅拌至全溶得头孢曲松钠的甲醇溶液，再加入头孢曲松钠粗品0.15倍重量的活性炭，搅拌20分钟，趁热过滤，将滤液控制在55℃，在搅拌下缓慢滴加无水乙醇，直至溶液出现浑浊，再加热至回流，停止搅拌，静置至室温，过夜，过滤，干燥。
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CN110452255A (zh) * 2019-09-05 2019-11-15 上海龙翔生物医药开发有限公司 头孢曲松钠的晶型及其制备方法

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