CN110452255A - 头孢曲松钠的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN110452255A CN201910834504.6A CN201910834504A CN110452255A CN 110452255 A CN110452255 A CN 110452255A CN 201910834504 A CN201910834504 A CN 201910834504A CN 110452255 A CN110452255 A CN 110452255A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及头孢曲松钠不同晶型及其制备方法。本发明是通过使用不同的复合溶剂，在不同条件下进行头孢曲松钠的制备，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠晶型，该晶型的制备方法不用加入晶种，操作简单，收率高，适于工业化规模生产。

Description

头孢曲松钠的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢曲松钠不同晶型的制备方法。
背景技术
头孢曲松钠属于第三代注射用头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司研究开发，化学名称为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下：
头孢曲松钠为半合成的头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌活性。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长，疗效肯定，临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。目前已作为治疗抗菌的第一线药物，也是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。
头孢曲松钠产品目前存在以下问题：1、头孢曲松钠的稳定性较差，其在贮存过程中也容易发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其杂质和高聚物含量增加，影响头孢曲松的质量，使人体产生过敏性反应的风险增大，最终影响头孢曲松的安全性和有效性。2、国内的头孢曲松钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。3、结晶制备方法落后导致产品质量较差且批间不稳定，同时会影响产品在制剂以及制剂后保存过程中的稳定性；为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。
在药物的研究中，晶型研究是一个非常重要的部分。同一种药物，不同的晶型，其性质可能会有很大的差异，甚至会有截然不同的药效。同时对产品的稳定性和产品流动相都会有很大的差异，结晶过程同时也是一个产品除杂精制的过程；因此，药物的晶型研究也是目前药物研发的热点。
现有技术公开了多种头孢曲松的结晶方法，主要有以下几种：
CN102875574A公开了一种头孢曲松钠晶型及其制备方法，包括以下步骤：
a.取头孢曲松钠粗品，加入纯化水中，控温搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液备用；b.搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加丙酮，得混合液；c.将步骤b制备得到的混合液降温，静置，得结晶液；d.将步骤c制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
CN102993215B公开了一种头孢曲松钠晶体的制备方法，向头孢曲松钠粗品的水溶液，搅拌下向水溶液中缓慢加入有机溶剂(无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇)，出现浑浊时停止搅拌，静置；继续搅拌加入有机溶剂，直至形成的晶体不再增加为止；晶体过滤，滤饼用无水乙醇、水混合溶剂洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤1～3次，35℃以下常压干燥即得头孢曲松钠晶体。得到的头孢曲松钠晶体在所有晶体中水溶液的澄清度最好、过敏反应发生率最低，安全性最高。本发明制备方法工艺简单、重现性好。
中国专利CN101289458公开了头孢曲松钠粗品精制工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶于注射用水中，加入头孢曲松钠晶种，然后加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂异丙醇，得到头孢曲松钠成品。
李惠芬等人发表的《头孢曲松钠结晶工艺研究》中描述了一种头孢曲松钠结晶的工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶解于纯化水和丙酮的混合溶剂中，活性炭脱色后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加丙酮，最终得到白色的头孢曲松钠粉末。
汪东海等人发表的《头孢曲松钠精制方法的改进》中公开了一种头孢曲松钠精制的方法，该方法是将头孢曲松钠溶解于加有亚硫酸氢钠的纯化水和无水乙醇的混合溶剂中，然后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加无水乙醇，得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型粗大。
但是上述文献中均未对头孢曲松钠的晶型进行研究。
张春桃等人发表的《Non-isothermal Dehydration Kinetics ofCeftriaxoneDisodium Hemiheptahydrate》中给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的图谱，张春桃等人发表的《头孢曲松钠晶体结构与晶习预测的研究》一文中，给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的数据，两篇文献中未给出头孢曲松钠晶型所对应的制备方法。
头孢曲松钠结晶过程一般采用溶析结晶，首先将原料药溶解于良溶剂中，再通过缓慢滴加不良溶剂析出晶体，以达到原料药精制提纯的目的。结晶过程是头孢曲松钠原料药生产的最后一步工艺，对产品的纯度、粒度、晶体形态、流动性等均起到关键性的影响作用。通常来说，工业生产更希望得到稳定的晶体。但在实际生产中发现，头孢曲松钠的一些晶体性质不稳定，因而导致不利于长时间存储等问题。
因此，本领域仍需要开发具有改进性能的头孢曲松钠的晶型及其制备方法，以满足工业化规模生产的要求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种稳定的头孢曲松钠晶型，所述晶型为针状或片状。
本发明的另一个目的是提供制备上述头孢曲松钠晶型的方法，该方法简单、制备成本低且收率高。
具体的，本发明的技术方案如下：
本发明一方面公开了一种结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型A，
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：4.8±0.2、7.5±0.2、11.2±0.2、12.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.4±0.2、30.8±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2和38.9±0.2。
本发明第二个方面公开了上述的头孢曲松钠的晶型A的制备方法，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；向滤液中滴入析晶溶剂后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型A。
在本发明的一些优选实施例中，制备头孢曲松钠的晶型A的方法包括以下步骤：
a.取头孢曲松钠粗品，全部溶解到纯化水中，活性炭脱色，过滤，滤液备用；
b.搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加析晶溶剂，析出产品；
c.将步骤b制备得到的固液混合体系液降温，析晶，得结晶液；
d.将步骤c制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体A。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤a之前、步骤a和b之间、步骤b和c之间、步骤c和d之间、步骤d之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，所述析晶溶剂包括第一析晶溶剂和第二析晶溶剂；向滤液中滴入第一析晶溶剂至滤液出现浑浊后，静置，继续加入第二析晶溶剂，所述第二析晶溶剂加完后析晶；优选的，所述第一析晶溶剂和第二析晶溶剂均选自乙醇、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或任意组合。
更优选的，滤液出现浑浊后，静置0.5-2h。在本发明的一些具体实施例中，滤液出现浑浊后，静置1h。
应当理解，本发明中第一析晶溶剂和第二析晶溶剂并不限于上述种类，本领域技术人员可以根据需要选择任意合适的溶剂来完成本发明，且均在本发明的保护范围之内。
优选的，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：(2-5)，更优选的，头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1:3，制备得到片状晶型。
优选的，步骤c中降温至15～-5℃。更优选的，降温至温度为5-0℃。
本发明第三个方面公开了一种结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型B，
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：10.5±0.2、11.2±0.2、12.6±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.6±0.2、30.7±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2和38.9±0.2。
本发明第四个方面公开了一种制备上述的头孢曲松钠的晶型B的制备方法，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；将滤液滴入第三析晶溶剂后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型B。
优选的，所述第三析晶溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和丙酮中的一种或者任意组合；
更优选的，所述第三析晶溶剂单一溶剂，其为丙酮、四氢呋喃或水；所述第三析晶溶剂为复合溶剂，其为水和乙腈的混合体系或乙醇和乙酸乙酯的混合体系。
在本发明的一些优选实施例中，制备头孢曲松钠的晶型B的方法包括以下步骤：
a1.取头孢曲松钠粗品，全部溶解到纯化水中，活性炭脱色，过滤，滤液备用；
b1.搅拌，将步骤a1制备得到的滤液滴加到析晶溶剂中，析出产品；
c1.将步骤b1制备得到的固液混合体系液降温，析晶，得结晶液；
d1.将步骤c 1制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤a1之前、步骤a1和b1之间、步骤b1和c1之间、步骤c1和d1之间、步骤d1之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，步骤a1中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：(2-5)。
本发明第五个方面公开了一种结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型C，
使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：11.2±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2,18.8±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.4±0.2、30.8±0.2、33.8±0.2、35.7±0.2和38.9±0.2。
本发明第六个方面公开了一种制备上述的头孢曲松钠的晶型C的制备方法，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；将滤液与第四析晶溶剂快速混合后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型C。
优选的，所述第四析晶溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一种或者任意组合；
更优选的，所述第四析晶溶剂单一溶剂，其为丙酮；所述第四析晶溶剂为复合溶剂，其为乙醇和乙腈的混合体系。
在本发明的一些优选实施例中，制备头孢曲松钠的晶型C的方法包括以下步骤：
a2.取头孢曲松钠粗品，全部溶解到纯化水中，活性炭脱色，过滤，滤液备用；
b2.搅拌，将步骤a2制备得到的滤液快速与析晶溶剂混合，析出产品；
c2.将步骤b2制备得到的固液混合体系液降温，析晶，得结晶液；
d2.将步骤c2制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤a2之前、步骤a2和b2之间、步骤b2和c2之间、步骤c2和d2之间、步骤d2之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，步骤a2中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：(2-5)。
本发明第七个方面公开了一种药物组合物，其包含上述的头孢曲松钠的晶型A、头孢曲松钠的晶型B和头孢曲松钠的晶型C中的一种或任意组合。
优选的，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体或助剂。
所述药物组合物为口服施用的药物制剂形式，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、锭剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂和酏剂。所述药物组合物还可以为注射剂。
本发明第八个方面公开了上述的头孢曲松钠的晶型A、头孢曲松钠的晶型B、头孢曲松钠的晶型C和药物组合物在制备抗菌药物中的应用。例如，所述抗菌药物为抗生素制剂。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果：
本发明是通过使用不同的复合溶剂，在不同条件下进行头孢曲松钠的制备，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠晶型，该晶型的制备方法不用加入晶种，操作简单，收率高，适于工业化规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得头孢曲松钠晶型A的PXRD图谱。
图2为本发明实施例5所得头孢曲松钠晶型B的PXRD图谱。
图3为本发明实施例10所得头孢曲松钠晶型C的PXRD图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到60mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；搅拌下滴加丙酮100mL，滴加完开始出现浑浊，停止搅拌，20-25℃静置1h，再滴加丙酮200mL，滴加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml丙酮淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体18.6g，收率93％，通过高压液相检测得到含量为94.3％，晶型为A晶型，得到的头孢曲松钠晶型A的PXRD图谱如图1所示。
实施例2
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；搅拌下滴加乙醇90mL，滴加完开始出现浑浊，停止搅拌，20-25℃静置1h，再滴加乙醇200mL，滴加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml乙醇淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体18.4g，收率92％，通过高压液相检测得到含量为96.3％，晶型为A晶型。
实施例3
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到45mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；搅拌下滴加乙醇90mL，滴加完开始出现浑浊，停止搅拌，20-25℃静置1h，再滴加四氢呋喃200mL，滴加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml四氢呋喃淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.3g，收率96.5％，通过高压液相检测得到含量为95.7％，晶型为A晶型。
实施例4
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；搅拌下滴加乙醇和异丙醇混合溶液350mL，滴加完开始出现浑浊，停止搅拌，20-25℃静置1h，再滴加四氢呋喃200mL，滴加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml四氢呋喃淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.0g，收率95.0％，通过高压液相检测得到含量为95.1％，晶型为A晶型。
实施例5
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到50mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；缓慢搅拌下将过滤体系缓慢滴加到300mL丙酮中，滴加过程浑浊，停止滴加，析出固体，再继续将剩余水相体系加到丙酮中，加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml丙酮淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.3g，收率95.0％，通过高压液相检测得到含量为96.5％，晶型为B晶型，得到的头孢曲松钠晶型B的PXRD图谱如图2所示。
实施例6
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；缓慢搅拌下将过滤体系缓慢滴加到200mL四氢呋喃中，滴加少量，出现油状物，停止滴加，继续搅拌会转变成固体，再缓慢滴加剩余的水体系，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用四氢呋喃淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体18.7g，收率93.5％，通过高压液相检测得到含量为94.6％，晶型为B晶型。
实施例7
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；缓慢滴加到乙腈和水(比例为5:1)混合液250mL体系中，析出固体，滴加完，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml乙腈淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体18.2g，收率91.0％，通过高压液相检测得到含量为94.3％，晶型为B晶型。
实施例8
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；快速搅拌下快速加入乙醇300mL，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml丙酮淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体18.5g，收率92.5％，通过高压液相检测得到含量为95.8％，晶型为C晶型。
实施例9
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到45mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；快速搅拌下快速加入乙醇和丙酮(比例为1:1)混合液300mL，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml丙酮淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.3g，收率96.5％，通过高压液相检测得到含量为94.7％，晶型为C晶型。
实施例10
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到40mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；快速搅拌下快速加入乙醇和乙腈(比例为2:1)混合液300mL，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml乙醇淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.5g，收率97.5％，通过高压液相检测得到含量为94.8％，晶型为C晶型，得到的头孢曲松钠晶型C的PXRD图谱如图3所示。
实施例11
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到45mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；快速搅拌下快速加入丙酮和乙酸乙酯(比例为3:1)混合液300mL，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml乙醇淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.5g，收率97.5％，通过高压液相检测得到含量为94.8％，晶型为C晶型。
实施例12
取头孢曲松钠粗品20g，溶入到60mL纯化水中，控温20-25℃，加入1.0g活性炭，搅拌30min，过滤，过滤固体使用少量水淋洗；快速搅拌下快速加入乙醇和异丙醇混合液300mL，加完析出固体，缓慢降温至5℃，再搅拌2h析晶；抽滤，固体使用50ml乙醇淋洗，真空干燥得头孢曲松钠固体19.0g，收率95.0％，通过高压液相检测得到含量为94.3％，晶型为C晶型。
实施例13
将实施例1、实施例5和实施例10得到的头孢曲松钠晶型进行稳定性测试实验，分别将其放置常温条件下0天、5天和10天，采用PXRD图谱分析杂质情况，结果如下表1所示。
表1稳定性测试实验
从表1可以得出，随着时间的推移，头孢曲松钠晶型中的杂质含量变化不大，说明本发明制备方法得到的头孢曲松钠晶型性质稳定，易于储存。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型A，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：4.8±0.2、7.5±0.2、11.2±0.2、12.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.4±0.2、30.8±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2和38.9±0.2。
2.一种制备权利要求1所述的头孢曲松钠的晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；向滤液中滴入析晶溶剂后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型A。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述析晶溶剂包括第一析晶溶剂和第二析晶溶剂；向滤液中滴入第一析晶溶剂至滤液出现浑浊后，静置，继续加入第二析晶溶剂，所述第二析晶溶剂加完后析晶；
优选的，所述第一析晶溶剂和第二析晶溶剂均选自乙醇、丙酮、异丙醇和四氢呋喃中的一种或任意组合。
4.结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型B，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：10.5±0.2、11.2±0.2、12.6±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、18.9±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.1±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.6±0.2、30.7±0.2、33.8±0.2、35.6±0.2和38.9±0.2。
5.一种制备权利要求4所述的头孢曲松钠的晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；将滤液滴入第三析晶溶剂后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型B。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第三析晶溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和丙酮中的一种或者任意组合；
优选的，所述第三析晶溶剂单一溶剂，其为丙酮、四氢呋喃或水；
优选的，所述第三析晶溶剂为复合溶剂，其为水和乙腈的混合体系或乙醇和乙酸乙酯的混合体系。
7.结构式如式(I)所示的头孢曲松钠的晶型C，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-衍射在以下位置有特征峰：11.2±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2,18.8±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、22.7±0.2、23.7±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、29.4±0.2、30.8±0.2、33.8±0.2、35.7±0.2和38.9±0.2。
8.一种制备权利要求7所述的头孢曲松钠的晶型C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢曲松钠粗品溶于水后，脱色，过滤得到滤液；将滤液与第四析晶溶剂快速混合后析晶，分离固体，干燥，得到头孢曲松钠的晶型C。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第四析晶溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙腈中的一种或者任意组合；
优选的，所述第四析晶溶剂单一溶剂，其为丙酮；
优选的，所述第四析晶溶剂为复合溶剂，其为乙醇和乙腈的混合体系。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的头孢曲松钠的晶型A、权利要求4所述的头孢曲松钠的晶型B和权利要求7所述的头孢曲松钠的晶型C中的一种或任意组合。
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