CN102432629A - 一种头孢曲松钠粗品的精制方法 - Google Patents

一种头孢曲松钠粗品的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢曲松钠粗品的精制方法，在注射用水与甲醇混合溶媒中，加入头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入溶析剂，然后加入头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶，然后继续加入溶析剂，结晶析出完全，对结晶洗涤、干燥后处理制得头孢曲松钠精品。本发明采用混合溶媒作为头孢曲松钠的初始溶剂提高了头孢曲松钠在单一水溶剂体系的稳定性，且在焦亚硫酸钠的存在下，产品总杂质低，降解少，颜色稳定，比单一水做溶剂体系结晶颜色浅1号，提高了产品的纯度和产品的质量。

Description

一种头孢曲松钠粗品的精制方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及结晶头孢曲松钠粗品的精制方法，用于制备头孢曲松钠精品。
背景技术
头孢曲松钠分子式：C18H17N8NaO7S3，结构式如下：
头孢曲松钠化学名为(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
头孢曲松钠由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1982年首次在瑞士上市。属于第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎、淋病、败血症、脑膜炎、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、皮肤及伤口感染、腹部感染、烧伤感染等，以及手术期感染预防，对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性。因其具有半衰期长、抗菌谱广、毒性低等优点而为人们所重视。
头孢曲松钠自从1995年被罗氏制药引进我国后，开启了我国高端抗生素市场。近5年来，头孢曲松钠一直是全身抗感染用药金额排名前几位的药物，其制剂和原料药都成为了备受瞩目的对象。头孢曲松钠的市场需求量大，临床疗效突出。这些基本要素决定了头孢曲松钠成为引领头孢类抗生素市场的核心品种。因此，头孢曲松钠的精制也随之受到重视。
CN101289458A(CN200710014610.7)公开了一种头孢曲松钠粗品精制工艺，在注射用水中，加入头孢曲松钠粗品，溶解至澄清，溶液经除菌过滤后，加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待析出结晶后进行养晶处理，然后继续加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为异丙醇。本发明采用异丙醇单一溶剂，溶媒使用量大幅度减少，仅为原来工艺的57％，操作方便，易于控制，生产周期短(较原来缩短4小时)，劳动强度小，生产成本低，颜色比较稳定，比混合溶媒结晶的颜色浅0.5～1号，还能提高产品收率2％，收率达98％，溶媒毒性差，也减少了溶媒对操作人员的危害。
头孢曲松钠在结晶过程中容易发生降解反应，主要是头孢曲松钠在纯水体系中不稳定，容易被氧化降解，产生降解产物，引起产品色级高，直接影响头孢曲松钠的质量。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢曲松钠粗品的精制方法，能降低头孢曲松钠在结晶过程的降解。
本发明的技术方案如下：
一种头孢曲松钠粗品的精制方法，包括如下步骤：
(1)在混合溶媒中加入头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠，溶解至澄清后，除菌过滤，得滤液；其中，所述的混合溶媒为注射用水和甲醇；
(2)在上述滤液达到结晶温度20～25℃时，加入适量溶析剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待溶液变浑浊时后进行养晶处理，继续加入溶析剂，结晶析出完全，进行真空抽滤，得头孢曲松钠结晶；其中，所述的溶析剂为丙酮，溶析剂总用量与步骤(1)除菌过滤前所加注射用水的体积比为7∶(0.8～2)；
(3)将步骤(2)制得的头孢曲松钠结晶进行洗涤，然后干燥处理，得头孢曲松钠精品。
根据本发明优选的，步骤(1)所述的混合溶媒中注射用水与甲醇的体积比为(6～4)∶1。
根据本发明优选的，步骤(1)加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.5～1.5％。
根据本发明优选的，步骤(1)除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为(1～2)∶7。
根据本发明优选的，步骤(1)所述的除菌过滤是：先加入活性炭进行脱色，再经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。
根据本发明优选的，步骤(2)所述的当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，滴加溶析剂的量为溶析剂总用量的1/10～1/8，待溶析剂滴加完毕后加入晶种，养晶30min后继续加入余量的溶析剂，溶析剂总用量与步骤(1)除菌过滤前所加注射用水的体积比为7∶(1～1.5)。进一步优选溶析剂总用量与步骤(1)除菌过滤前所加注射用水的体积比为7∶1。
根据本发明优选的，步骤(2)结晶时间为4-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)所述的洗涤是用溶析剂进行洗涤2～3次。
根据本发明优选的，步骤(2)所述的干燥处理是将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度控制为0.095～0.098MPa。
本发明优良效果如下：
为了提高头孢曲松钠的结晶质量，本发明采用了注射用水和甲醇混合溶媒体系溶解头孢曲松钠粗品，且在溶解过程中加入抗氧化剂焦亚硫酸钠，能够提高头孢曲松钠在结晶过程、储存过程中的抗氧化性，降低头孢曲松钠在结晶过程的降解，从而提高产品的安全性和有效性，对全面提高头孢曲松钠结晶质量有着重要的意义。
本发明溶媒易得、价格低廉，操作简单、易于控制。产品稳定性高、颜色好(颜色较浅)，比单一水做溶剂不加抗氧剂结晶的颜色浅1号，并且结晶产品检验结果显示总杂质明显降低。下面将在实施例中结合具体实验数据加以详细说明。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1、头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、焦亚硫酸钠0.5g，加入10ml甲醇和60ml水组成的混合溶媒，常温下搅拌30min，加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的水甲醇混合溶剂(5ml甲醇和30ml水)洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼，并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加的新鲜丙酮50ml，待丙酮滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶30min后继续加入丙酮370ml，共加入丙酮420ml，结晶4小时。
(3)溶析结晶结束进行真空抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度0.096MPa。所得产品质量结果列于表1中。
对比例1：方法步骤如实施例1所述，所不同的是步骤(1)中的溶媒是水，不加焦亚硫酸钠。所得产品质量结果列于表2中。
实施例2、头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、焦亚硫酸钠1g，加入12ml甲醇和60ml水组成的混合溶剂，常温下搅拌30min，加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的水甲醇混合溶剂(6ml甲醇和30ml水)洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼，并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加新鲜丙酮45ml，加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶30min后继续加入丙酮375ml，共加入丙酮420ml，结晶4小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度0.096MPa。所得产品质量结果列于表1中。
对比例2：方法步骤如实施例2所述，所不同的是步骤(1)中的溶媒是水，不加焦亚硫酸钠。所得产品质量结果列于表2中。
实施例3、头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、焦亚硫酸钠1g，加入14ml甲醇和60ml水组成的混合溶剂，常温下搅拌30min，加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤。采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的水甲醇混合溶剂(7ml甲醇和30ml水)洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼，并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加新鲜丙酮40ml，加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶30min后继续加入丙酮380ml，共加入丙酮420ml，结晶4.5小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度0.096MPa。所得产品质量结果列于表1中。
对比例3：方法步骤如实施例3所述，所不同的是步骤(1)中的溶媒是水，不加焦亚硫酸钠。所得产品质量结果列于表2中。
实施例4、头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
(1)称取头孢曲松钠粗品50g、焦亚硫酸钠1g，加入15ml甲醇和60ml水组成的混合溶剂，常温下搅拌30min，加入1g活性炭进行脱色20min。
(2)上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质。然后用同比例的水丙酮混合溶剂(7.5ml甲醇和30ml水)洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼，并一同转移至结晶器。
(3)当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加新鲜丙酮50ml，待丙酮滴加完毕后加入无菌级头孢曲松钠晶种，养晶30min后继续加入丙酮370ml，共加入丙酮420ml，结晶4小时。
(4)溶析结晶结束进行真空抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。真空干燥的真空度0.096MPa。所得产品质量结果列于表1中。
对比例4：方法步骤如实施例4所述，所不同的是步骤(1)中的溶媒是水，不加焦亚硫酸钠。所得产品质量结果列于表2中。
实施例1-4与对比例1-4的产品质量结果数据分别列于下表1、2中。真空干燥的真空度控制为0.096MPa。
表1、实施例结晶产品质量结果
  样品   水分％   pH   含量％   总杂质％   溶液颜色
  合格标准   8～11   6.0～8.0   92.0～94.5   1.0   ≤Y7/YG7
  实施例1   8.49   6.91   93.5   0.14   ＜Y3/YG3
  实施例2   8.76   6.93   94.1   0.19   Y2/YG2
  实施例3   8.99   6.89   93.8   0.18   Y3/YG3
  实施例4   9.13   6.92   93.2   0.17   ＜Y2/YG2
表2、对比例结晶产品质量结果
  样品   水分％   pH   含量％   总杂质％   溶液颜色
  合格标准   8～11   6.0～8.0   92.0～94.5   1.0   ≤Y7/YG7
  对比例1   9.24   6.90   93.6   0.34   ＜Y4/YG4
  对比例2   8.78   6.99   93.4   0.28   Y4/YG4
  对比例3   8.95   6.94   93.5   0.33   ＞Y3/YG3
  对比例4   8.88   6.92   92.9   0.42   ＜Y4/YG4
实施例5、同实施例1，所不同的是：加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.5％，除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为2∶7。
实施例6、同实施例1，所不同的是：加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为1.2％，除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为1.5∶7。
实施例7、同实施例1，所不同的是：加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为1.5％，除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为1.2∶7。
实施例8、同实施例1，所不同的是：加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.8％，除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为1.8∶7。
以上实施例5-8产品含量93～94.2％，总杂质0.14-0.16％，溶液颜色＜Y3/YG3。

Claims (8)

1.一种头孢曲松钠粗品的精制方法，包括如下步骤：
(1)在混合溶媒中加入头孢曲松钠粗品和焦亚硫酸钠，溶解至澄清后，除菌过滤，得滤液；其中，所述的混合溶媒为注射用水和甲醇；
(2)在上述滤液达到结晶温度20～25℃时，加入适量溶析剂，然后加入无菌级头孢曲松钠晶种，待溶液变浑浊时后进行养晶处理，继续加入溶析剂，结晶析出完全，进行真空抽滤，得头孢曲松钠结晶；其中，所述的溶析剂为丙酮，溶析剂总用量与步骤(1)除菌过滤前所加注射用水的体积比为7∶(0.8～2)；
(3)将步骤(2)制得的头孢曲松钠结晶进行洗涤，然后干燥处理，得头孢曲松钠精品。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(1)所述的混合溶媒中注射用水与甲醇的体积比为(6～4)∶1。
3.如权利要求1或2所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(1)加入焦亚硫酸钠占头孢曲松钠粗品的质量百分比为0.5～1.5％。
4.如权利要求1或2或3所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(1)除菌过滤前所加注射用水与步骤(2)中溶析剂总用量体积比为(1～2)∶7。
5.如权利要求1或2所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(1)所述的除菌过滤是：先加入活性炭进行脱色，再经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭及其他杂质。
6.如权利要求1或2所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(2)所述的当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，滴加溶析剂的量为溶析剂总用量的1/10～1/8，待溶析剂滴加完毕后加入晶种，养晶30min后继续加入余量的溶析剂，溶析剂总用量与步骤(1)除菌过滤前所加注射用水的体积比为7∶(1～1.5)。
7.如权利要求1所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(2)所述的洗涤是用溶析剂进行洗涤2～3次。
8.如权利要求1所述的头孢曲松钠粗品的精制方法，其特征在于步骤(2)所述的干燥处理是将滤饼在真空干燥箱45℃干燥。
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