CN103044457B - 头孢他啶纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化工制药领域，涉及一种头孢他啶纯化方法。该头孢他啶纯化方法包括制备第一头孢他啶水溶液、制备第二头孢他啶水溶液、制备纯化后头孢他啶等步骤。本发明头孢他啶纯化方法，通过向反应体系加入有机溶剂进行固体析出，使头孢他啶中的纯度得到大大提升，本发明纯化方法，操作简单，成本低廉，不对头孢他啶产生损耗，生产效益高。

Description

头孢他啶纯化方法

技术领域

本发明属于化工制药领域，尤其涉及一种头孢他啶的纯化方法。

背景技术

头孢他啶五水合物，化学名为（6R，7R）-7-{[（2-氨基-4-噻唑基）-[（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基]乙酰基]氨基}-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物，结构式如下：

头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素，其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。

头孢他啶在制备过程中会产生一些杂质。但为了保护公众健康，保证用药安全有效，应选用药理毒性低，毒副作用小的药品，这就要求在生产过程中采用高标准，严格控制杂质的产生，从而使所使用的药品更安全。

中国药典对于头孢他啶抗生素有关物质规定要求为最大单杂不大于0.5%，总杂不大于2.0%；日本药典规定要求为最大单杂不大于0.5%，总杂不大于2.5%；欧洲药典规定要求为最大未知单杂不大于0.10%，总杂不大于1.0%。现我国的头孢他啶主流产品均有某一未知杂质较大，如白云山制药生产的头孢他啶产品中的该未知杂质含量为0.23%，符合中国药典，但不符合欧洲药典要求。目前，头孢他啶纯化方法过程复杂，成本高，而且会损耗大量的头孢他啶，生产效率极低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种头孢他啶纯化方法，解决现有技术中头孢他啶纯化过程复杂，成本高、效率低的技术问题。

本发明是这样实现的，

一种头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

将头孢他啶溶于水中，加入酸使pH值调整至1.3-2.0，得到第一头孢他啶水溶液；

向该第一头孢他啶水溶液中加入碱性剂的溶液，调整pH值至6-7，在温度为2-20℃条件下加入有机溶剂，保持0.5-24小时，过滤得到第二头孢他啶水溶液；

将该第二头孢他啶水溶液的pH值调整至3.6-5.0，在温度为2-20℃条件下析晶0.5-24小时，收集析晶物，将该析晶物洗涤、真空干燥，得到纯化后的头孢他啶。

本发明头孢他啶纯化方法，通过加入有机溶剂进行固体析出，使头孢他啶中的纯度得到大大提升，本发明纯化方法，操作简单，成本低廉，不对头孢他啶产生损耗，生产效益高。

附图说明

图1是实施例1得到的头孢他啶的色谱图；

图2是对照例1得到的头孢他啶的色谱图；

图3是实施例2得到的头孢他啶的色谱图；

图4是对照例2得到的头孢他啶的色谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明头孢他啶纯化方法中，所使用的头孢他啶为市面上所售卖的头孢他啶。由于头孢他啶制备工艺的缺陷，会使得头孢他啶中掺杂一些杂质。目前，还有一类未知杂质含量很大，该类未知杂质在色谱分析中表现为相对保留时间1.42附近。本发明实施例头孢他啶纯化方法正是针对该未知杂质进行去除。

本发明实施例头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

步骤S01，制备第一头孢他啶水溶液

将头孢他啶待纯化物溶于水中，加入酸调整pH值至1.3-2.0，得到第一头孢他啶水溶液；

步骤S02，制备第二头孢他啶水溶液

向所述第一头孢他啶水溶液中加入碱性剂的溶液，调整pH值至6-7，在温度为2-20℃条件下加入有机溶剂，保持2-12小时，过滤得到第二头孢他啶水溶液；

步骤S03，制备纯化后的头孢他啶

将该第二头孢他啶水溶液的pH值调整至3.6-5.0，在温度为2-20℃条件下进行析晶0.5-24小时，收集析晶物，将该析晶物洗涤、真空干燥，得到纯化后的头孢他啶。

本发明头孢他啶纯化方法，通过在步骤S02中调整第二头孢他啶水溶液的pH值后加入有机溶剂，特别是醇类溶剂，使前述的未知杂质能够有效的被去除，大大提高了头孢他啶的纯度。

步骤S01中，该酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种以上，该酸的用量没有限制，将pH值调整至1.3-2.0即可。将头孢他啶溶解于水中搅拌，加入酸缓慢调整pH值，调整pH值的时间为0.5-3小时。

进一步，步骤S01中调整pH值后，向溶液中加入脱色剂脱色，该脱色剂例如活性炭、氧化铝或硅胶，脱色剂的用量约为投料量的2-10%，脱色时间为20-30分钟，脱色后将溶液过滤。收集滤液，将滤液稀释至浓度为100-300mg/mL。

或者，加入酸调整pH值后，直接调整溶液的浓度至100-300mg/mL，得到第一头孢他啶溶液。

步骤S02中，该碱性剂的溶液是指碱性剂的水溶液。该碱性剂例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、氨水或三乙胺中的一种以上。该碱性剂的溶液例如，氢氧化钾水溶液。向第一头孢他啶水溶液中加入碱性剂的溶液后，将pH值调整至6-7，然后将体系温度调整至2-20℃，再向溶液中加入有机溶剂，该有机溶剂优选为醇类溶剂，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，步骤S01中使用的头孢他啶与该有机溶剂（醇）的固液比为1:5-10。加入有机溶剂后，溶液中有固体析出，此时析出的固体即为前述的未知杂质，保持0.5-24小时，使头孢他啶中的该杂质充分析出。

然后过滤，收集滤液，除去沉淀。得到第二头孢他啶水溶液。

步骤S03中，用酸将该第二头孢他啶水溶液的pH值调整至3.6-5.0，该酸和前述的酸相同，在此不重复阐述。然后将温度调整为2-20℃，析晶0.5-24小时，收集析晶物，将所述析晶物分别用冷水和丙酮洗涤、洗涤后真空干燥，得到纯化后的头孢他啶。

本发明的优点在于：本发明的方法尤其适用于杂质含量高的头孢他啶纯化，纯化后的头孢他啶五水合物纯度高，杂质含量低，例如，最大单杂含量低于0.10％，符合欧洲药典要求，与头孢他啶原研的质量媲美。该方法操作简便，安全性好，收率高，成本低。

以下结合具体实施例对上述头孢他啶纯化方法进行详细阐述。

实施例1

本发明实施例头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

1、制备第一头孢他啶溶液：

向反应器中加入注射用水15mL，加入头孢他啶10g，搅拌下滴加浓盐酸调节pH值到1.5，加入活性炭0.2g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为200mg/mL的头孢他啶水溶液，得到第一头孢他啶水溶液；

2、制备第二头孢他啶水溶液：

往第一头孢他啶水溶液滴加3M的氢氧化钠溶液，调节pH值到6.5，保持温度5℃，滴加甲醇至开始有固体析出，并保持温度搅拌12小时，过滤除去沉淀，得到第二头孢他啶水溶液；

3、制备纯化的头孢他啶：

继续往第二头孢他啶水溶液中滴加盐酸缓慢调节pH值到3.6并保持不变，保持温度5℃析晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶8.9g，收率为89.0%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.07%，总杂为0.32%，水分14.3%。

实施例2

本发明实施例头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

1、制备第一头孢他啶溶液：

向反应器中加入注射用水40mL，加入头孢他啶20g，搅拌下滴加浓盐酸调节pH值到1.0，加入活性炭0.5g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为150mg/mL的头孢他啶水溶液，得到第一头孢他啶水溶液；

2、制备第二头孢他啶水溶液：

往第一头孢他啶水溶液滴加氨水调节pH值到6.0，保持温度15℃，滴加乙醇至开始有固体析出，并保持温度搅拌12小时，过滤除去沉淀，得到第二头孢他啶水溶液；

3、制备纯化的头孢他啶：

继续往第二头孢他啶水溶液中滴加磷酸缓慢调节pH值到3.7并保持不变，保持温度2-5℃析晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶18.2g，收率为91.0%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.06%，总杂为0.33%，水分14.8%。

实施例3

本发明实施例头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

1、制备第一头孢他啶溶液：

向反应器中加入注射用水100mL，加入头孢他啶50g，搅拌下滴加浓硫酸调节pH值到2.0，加入硅胶3g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为300mg/mL的头孢他啶水溶液，得到第一头孢他啶水溶液；

2、制备第二头孢他啶水溶液：

往第一头孢他啶水溶液滴加3M的氢氧化钠溶液调节pH值到7.0，保持温度10-20℃，滴加异丙醇至开始有固体析出，并保持温度搅拌12小时，过滤除去沉淀，得到第二头孢他啶水溶液；

3、制备纯化的头孢他啶：

继续往第二头孢他啶水溶液中滴加磷酸缓慢调节pH值到3.7并保持不变，保持温度10-20℃养晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶46.1g，收率为92.2%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.04%，总杂为0.28%，水分14.5%。

对照例1

向反应器中加入注射用水15mL，加入头孢他啶10g，搅拌下滴加浓盐酸调节pH值到1.5，加入活性炭0.2g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为200mg/mL的头孢他啶水溶液；往头孢他啶水溶液滴加3M的氢氧化钠溶液调节pH值到6.5，保持温度5-10℃，保持温度搅拌12小时，滴加盐酸缓慢调节pH值到3.6并保持不变，保持温度5-10℃养晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶9.0g，收率为90.0%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.30%，总杂为0.48%，水分14.4%。

对照例2

向反应器中加入注射用水40mL，加入头孢他啶20g，搅拌下滴加浓盐酸调节pH值到1.0，加入活性炭0.5g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为150mg/mL的头孢他啶水溶液；往头孢他啶水溶液滴加氨水调节pH值到6.0，保持温度2-5℃，滴加丙酮至开始有固体析出，并保持温度搅拌12小时，过滤，继续往滤液中滴加磷酸缓慢调节pH值到3.7并保持不变，保持温度2-5℃养晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶18.3g，收率为91.5%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.30%，总杂为0.35%，水分14.3%。

对照例3

向反应器中加入注射用水100mL，加入头孢他啶50g，搅拌下滴加浓硫酸调节pH值到2.0，加入硅胶3g，脱色30分钟，过滤，将滤液稀释至浓度为300mg/mL的头孢他啶水溶液；往头孢他啶水溶液滴加3M的氢氧化钠溶液调节pH值到7.0，保持温度10-20℃，保持温度搅拌12小时，滴加磷酸缓慢调节pH值到3.7并保持不变，保持温度10-20℃养晶12小时；过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗涤两次，真空干燥3小时，得到头孢他啶46.4g，收率为92.8%，欧洲药典头孢他啶条件下HPLC检测头孢他啶最大单杂为0.29%，总杂为0.46%，水分14.6%。

请参阅表1-表4，表1是本发明实施例1得到的头孢他啶的色谱分析表，表2是对比例1得到的头孢他啶的色谱分析表，表3是本发明实施例2得到的头孢他啶的色谱分析表，表4是对比例2得到的头孢他啶的色谱分析表。

表1

表2

表3

表4

从上述表1-表4的内容可以看出，在相对保留时间为1.42附近，本发明实施例得到的头孢他啶与对比例得到的头孢他啶的杂质明显少很多，本发明实施例的纯化方法具有显著的效果。

请参阅图1-图4，图1是实施例1得到的头孢他啶的色谱图；图2是对照例1得到的头孢他啶的色谱图；图3是实施例2得到的头孢他啶的色谱图；图4是对照例2得到的头孢他啶的色谱图。将图1和图2，图3-图4对比后可知，在相对保留时间为保留时间为1.42附近，本发明实施例的杂质量比对照例1在保留时间为1.42附近的杂质量少很多，这说明本发明实施例的纯化方法具有良好的效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种头孢他啶纯化方法，包括如下步骤：

将头孢他啶待纯化物溶于水中，加入酸调整pH值至1.3-2.0，得到第一头孢他啶水溶液；

向所述第一头孢他啶水溶液中加入碱性剂的溶液，调整pH值至6-7，在温度为2-20℃条件下加入有机溶剂，保持0.5-24小时，过滤得到第二头孢他啶水溶液；

将所述第二头孢他啶水溶液的pH值调整至3.6-5.0，在温度为2-20℃条件下进行析晶0.5-24小时，收集析晶物，将所述析晶物洗涤、真空干燥，得到纯化后的头孢他啶；

所述有机溶剂为醇。

2.如权利要求1所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种以上。

3.如权利要求1或2所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述头孢他啶与所述醇的固液比为1：5-10。

4.如权利要求1所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种以上。

5.如权利要求1所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述加入酸调整pH值的时间为0.5-3小时。

6.如权利要求1所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述第一头孢他啶溶液的浓度为100-300mg/mL。

7.如权利要求1或6所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，加入酸调整pH值后，还向溶液中加入脱色剂，过滤收集滤液，将滤液稀释后得到第一头孢他啶溶液。

8.如权利要求7所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述脱色剂选自活性炭、氧化铝或硅胶。

9.如权利要求1所述的头孢他啶纯化方法，其特征在于，所述碱性剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、氨水或三乙胺中的一种以上。

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