CN101607966A - 头孢他啶五水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：步骤一、在一溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭脱色，过滤，滤液待用；步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭，脱色，过滤，滤液转入结晶罐；步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加碱溶液，调pH到4.0－6.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0－10℃，搅拌，结晶；步骤四、养晶3－4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮分别洗涤，真空干燥2－3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。其优点是：节约资金、简化工艺、减少废气废水排放；操作简便，适合工业化生产；纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢他啶五水合物的制备方法。
背景技术
头孢他啶五水合物，化学名为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物。结构式如下：
头孢他啶为第三代头孢菌素类抗生素。用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。由于头孢他啶五水合物有增加头孢他啶的密度和稳定性等优点，所以头孢他啶五水合物为其药用形式。
葛兰素公司在英国专利GB2063871中首次公开了头孢他啶五水合物的制备方法。将头孢他啶盐酸盐溶于水中，用碱(包括碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)调节pH至3.3-4.0后结晶，得到头孢他啶五水合物晶体。
礼莱公司在美国专利US4954624中也公开了一种头孢他啶五水合物的制备方法。先将头孢他啶盐酸盐溶于适量冰水中，氢氧化钠或碳酸钠调节pH至4.0。控制温度10℃以下结晶，养晶2小时后，用酸调节pH至3.6，再在5℃下继续养晶3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
礼莱公司在美国专利US4659813中又公开了另一种制备头孢他啶五水合物的方法。在5-15℃条件下，用酸将头孢他啶水溶液由pH5.5-6.5调节至pH4.4-4.6，并在结晶过程中不断加入酸控制pH在4.0-4.7之间，最终得到头孢他啶五水合物晶体。
山道士公司在美国专利US4954624中也报道了制备头孢他啶五水合物的方法。头孢他啶盐酸盐溶于适量冰水中，溶液pH值为0.7-0.8，在10℃以下用氢氧化钠调pH至4.0后，结晶。结晶2小时后将pH值调至3.6，再在5℃下结晶3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
而且Lupin公司在美国专利US5831085也公开了制备头孢他啶五水合物的方法。将头孢他啶盐酸盐溶于水，冷却到15℃，搅拌30分钟。用阴离子交换树脂Amberlite LA-2将溶液pH调节至4.2，0-5℃下搅拌18小时。过滤，依次用冰乙酸乙酯，冰丙酮洗涤，40℃真空干燥，得到头孢他啶五水合物粗粉。5℃下粗粉加入水中，用氢氧化钠调pH至5.8-6.0。加入活性炭，过滤，10℃下用85％甲酸调节滤液pH至4.4，结晶，得到头孢他啶五水合物晶体。
此外，葛兰素公司在英国专利GB2157682中公开了一种头孢他啶的纯化方法。将头孢他啶水溶液的pH调至2.0-5.5，用非功能性大孔树脂吸附头孢他啶，再经过洗脱，分离得到头孢他啶五水合物。
另外，白云山制药公司在中国专利CN200410090879.X中也提出了一种头孢他啶的纯化方法。将含有聚合物杂质的头孢他啶加入水中，加入酸使其溶解；然后调节头孢他啶水溶液pH为1.5-2.5，有沉淀析出；过滤除去沉淀，滤液用碱调pH值至3.5-4.8，控制温度0-40℃，析出结晶得到头孢他啶五水合物。
以上提到的头孢他啶制备和纯化方法中，将头孢他啶的盐或水合物溶于水中，用碱调节pH至4.0以上，直接结晶或用酸回调至pH3.6左右结晶。如果选择直接结晶的方法会出现头孢他啶五水合物纯度低，杂质和聚合物含量高，晶型差的问题，如果选择用酸回调pH值后再结晶的方法，需要额外的准备酸溶液，增加采购成本和操作步骤。
为克服上述缺陷，本发明提供一种新的头孢他啶五水合物的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种成本低廉、操作安全简便、纯度高、收率高、减少污染的制备头孢他啶五水合物的方法，以克服额外加入酸溶液造成的成本高、操作烦琐的问题，以及直接结晶纯度低，杂质和聚合物含量高，晶型差的问题。
本发明提供下列技术方案：
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入适量注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入适量注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加碱溶液，调pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；调高pH值的目的是为了完全溶解，减少杂质掺入晶体中。
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮分别洗涤，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
在上述技术方案基础上，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液，或碳酸钠溶液，或碳酸氢钠溶液。
本发明的基本原理是：头孢他啶盐酸盐为强酸盐，因此，头孢他啶盐酸盐偏酸性，本发明中，头孢他啶盐酸盐既为原料，其本身的水溶液又可代替酸溶液用于调节偏高的pH值，省略了额外配置酸溶液的步骤，一方面节省资金，另一方面也简化工艺过程，减少添加其它物质的步骤。
本发明的优点体现为：
一、由于本发明中不需要使用酸溶液，既节约资金，又简化工艺过程，减少废气废水排放。
二、本发明操作简便，适合工业化生产，并适用于头孢他啶五水合物无菌原料或有菌原料的生产。
三、利用本发明方法制备出的头孢他啶五水合物纯度高、收率高。
具体实施方式
实施例1
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水30ml，加入头孢他啶盐酸盐18g，溶解后，投入活性炭0.5g，脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水45ml，加入头孢他啶盐酸盐25g，溶解后，投入活性炭0.5g，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加当量浓度为3N氢氧化钠溶液，调pH到4.8，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为89％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为98.7％，水分含量14.2％。
实施例2
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水60ml，加入头孢他啶盐酸盐37g，溶解后，投入活性炭1.5g，脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水100ml，加入头孢他啶盐酸盐54g，溶解后，投入活性炭1.5g，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加20％碳酸钠溶液，调pH值到5.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为86％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为99.3％，水分含量14.8％。
实施例3
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水50ml，加入头孢他啶盐酸盐32g，溶解后，投入活性炭1.5g，脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水80ml，加入头孢他啶盐酸盐48g，溶解后，投入活性炭1.5g，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加8％碳酸氢钠溶液，调pH值到5.3，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为85％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为99.6％，水分含量14.1％。
实施例4
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入头孢他啶盐酸盐1kg，溶解后，投入活性炭50g，脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水3.2L，加入头孢他啶盐酸盐1.8kg，溶解后，投入活性炭50g，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加7％碳酸氢钠溶液，调pH值到4.6，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为86％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为99.3％，水分含量14.6％。
实施例5
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水2L，加入头孢他啶盐酸盐1kg，溶解后，投入活性炭50g，脱色30分钟，分别通过0.45μm，0.22μm膜过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水3.2L，加入头孢他啶盐酸盐1.8kg，溶解后，投入活性炭50g，脱色30分钟，分别通过0.45μm，0.22μm膜过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加10％碳酸钠溶液，调pH值到5.4，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为82％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为99.7％，水分含量14.3％。
实施例6
一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、向溶解罐中注入注射用水3L，加入头孢他啶盐酸盐1.8kg，溶解后，投入活性炭80g，脱色30分钟，分别通过0.45μm，0.22μm膜过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水5L，加入头孢他啶盐酸盐2.8kg，溶解后，投入活性炭80g，脱色30分钟，分别通过0.45μm，0.22μm膜过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加15％氢氧化钠溶液，调pH值到5.1，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮各洗两次，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
本实施例中，所得头孢他啶的收率为83％，HPLC检测头孢他啶五水合物晶体的纯度为99.8％，水分含量14.7％。
Claims (2)
1.一种头孢他啶五水合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤一、在一溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液待用；
步骤二、向另一个溶解罐中注入注射用水，加入头孢他啶盐酸盐，溶解后，投入活性炭，脱色30分钟，过滤，滤液转入结晶罐；
步骤三、向第二步中的结晶罐中滴加碱溶液，调pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的滤液使pH值回调至3.6，保持温度0-10℃，搅拌，结晶；
步骤四、养晶3-4小时后过滤，滤饼用冷水和丙酮分别洗涤，真空干燥2-3小时，得到头孢他啶五水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的头孢他啶五水合物的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。
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