CN113101274B - 一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺，包括以下步骤：将头孢他啶、亚硫酸氢钠、维生素C加入注射用水中，搅拌溶解；加入大孔吸附树脂进行脱色处理；向溶液加入注射用水，搅拌后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中；加酸液三次，控制其滴加速度和时间；加晶种，养晶，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体进行洗涤、真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；将抽滤后液体浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b与头孢他啶晶体粉末混合，得注射用头孢他啶粉针剂。本发明制备注射用头孢他啶稳定性好、纯度高，结晶后滤液再进行冷冻浓缩，减少废液排放，降低环境污染。

Description

一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及抗感染药物技术领域，特别涉及一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备工艺。
背景技术
头孢他啶，又名复达欣、噻甲羧肟头孢菌素、头孢齐定、头孢噻甲羧肟、头孢塔齐定，为半合成的第三代头孢菌素，对多种β-内酰胺酶稳定，为杀菌性抗生素，对多种革兰阳性菌与阴性菌均有杀灭作用,特别是对铜绿假单胞菌的作用居头孢菌素之首，在临床上常用于治疗由革兰氏阴性菌引起中度或者重度感染的患者，可以治疗呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、腹部、皮肤及软组织、耳鼻喉感染、骨与关节等感染，治疗病症较广。头孢他啶原料含有5分子结晶水，本身微溶于水，为白色或者类白色结晶性粉末、微臭；现有头孢他啶钠冻干粉针剂在高温、氧化、光照条件下易发生降解，稳定性不佳，目前国内外已经公开了一些制备头孢他啶制剂的方法，但是这些方法制成的头孢他啶制剂存在有效成分纯度不高，杂质偏多，主药含量低等问题，采用结晶方式制备头孢他啶粉还会有部分残留在母液中，若直接作为废液排放，不仅造成头孢他啶的浪费，而且还会造成环境污染，现急需一种制备方法来解决上述问题。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，制备头孢他啶溶液澄清、稳定性能好，纯度高，主药含量高。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将头孢他啶、亚硫酸氢钠、维生素C加入无菌注射用水中，搅拌溶解，搅拌温度为35-50℃，所述头孢他啶与无菌注射用水的质量比为1:50～80，亚硫酸氢钠与维生素C的质量比为1:0.5-0.6，得到头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入无菌注射用水，搅拌后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，所述搅拌温度为25-35℃，头孢他啶溶液与无菌注射用水体积比1:80-360；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间28-35min，而后停止加酸液，密封放置18-22min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间18-25min，再次停止加酸液，密封放置18-22min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间30min，将pH调至3.6～4.0，控制温度在10～12℃；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，养晶40-80min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加入蒸馏水和乙酸乙酯静置，所述抽滤后液体、蒸馏水和乙酸乙酯的体积比为1：1-3：0.8-1.2，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-6～-8℃下冷冻1-2h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以3-4℃/h速率升温至24-26℃，然后在24-26℃下干燥3-4h得头孢他啶粉末b，将固体结晶粉末a和头孢他啶粉末b与步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得到注射用头孢他啶粉针剂。
优选的，步骤(1)中，按重量份计，头孢他啶50～80份、亚硫酸氢钠1份。
优选的，步骤(1)和步骤(3)中，所述搅拌时间均为30～60分钟。
优选的，步骤(4)中，所述酸液为含20-25wt％磷酸和10-15wt％柠檬酸的水溶液。
优选的，步骤(4)中，三次滴加酸液使用滴管的滴口直径为2.5mm，滴距4-5cm。
优选的，步骤(5)中，所述养晶温度为0～-2℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明使用的头孢他啶粉针剂，以头孢他啶为主药，亚硫酸氢钠和维生素C为抗氧剂，设置优质配比，防止头孢他啶在长时间放置后由于自身或外界原因氧化作用产生杂质，此方法提高产品纯度、主药含量，产品稳定性。制备头孢他啶粉针剂先采用酸调节pH再结晶方法析出晶体再干燥得头孢他啶晶体粉末，干燥后头孢他啶滤液进行回收再冷却结晶得头孢他啶晶体粉末，不仅将回收液体冷却结晶得头孢他啶晶体粉末有效提供头孢他啶回收率，而且还减少废液排放，降低环境污染，所采用结晶和冷冻浓缩技术收集头孢他啶粉针剂，设置优质配比，使结晶在适合的条件下进行，制备头孢他啶稳定性好。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明滴加酸液使用滴管的滴口直径为2.5mm，滴距4-5cm。
实施例1
注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)按重量份将头孢他啶60份、亚硫酸氢钠1份、维生素C 0.5份加入4800份无菌注射水中，于50℃搅拌溶解37分钟，制得头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入无菌注射用水，于25℃搅拌50分钟后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，头孢他啶溶液与无菌注射用水体积比1:90；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间32min，而后停止加酸液，密封放置20min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间25min，再次停止加酸液，密封放置20min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间30min，将pH调至3.6，控制温度在10℃，所述酸液为含22wt％磷酸和10wt％柠檬酸的水溶液；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，于0～-2℃温度下养晶60min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加蒸馏水和乙酸乙酯静置，抽滤后液体、蒸馏水和乙酸乙酯的体积比为1：1：1，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-6℃下冷冻1h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以-4℃/h速率升温至25℃，然后在25℃下干燥3h得头孢他啶粉末b，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b和步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得到注射用头孢他啶粉针剂。
实施例2
注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)按重量份将头孢他啶60份、亚硫酸氢钠1份、维生素C0.5份加入3000份无菌注射用水中，于35℃搅拌溶解40分钟，制得头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入无菌注射用水，于30℃搅拌50分钟后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，所述搅拌温度为30℃，头孢他啶溶液与无菌注射用水体积比1:120；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间32min，而后停止加酸液，密封放置18min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间18min，再次停止加酸液，密封放置22min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间30min，将pH调至3.7，控制温度在10℃，所述酸液为含20wt％磷酸和柠檬酸13wt％的水溶液；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，于0～-2℃温度下养晶40min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加蒸馏水和乙酸乙酯静置，抽滤后液体和蒸馏水和乙酸乙酯体积比为1:2:1，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-6℃下冷冻-2h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以3℃/h速率升温至24℃，然后在24℃下干燥3h得头孢他啶粉末b，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b和步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得到注射用头孢他啶粉针剂。
实施例3
注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)按重量份将头孢他啶60份、亚硫酸氢钠1份、维生素C0.5份加入3000份无菌注射用水中，于35℃搅拌溶解50分钟，制得头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理，；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入无菌注射用水，于30℃搅拌40分钟后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，头孢他啶溶液与无菌注射用水体积比1:270；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间34min，而后停止加酸液，密封放置21min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间22min，再次停止加酸液，密封放置21min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间30min，将pH调至3.8，控制温度在10～12℃，所述酸液为含25wt％磷酸和柠檬酸13wt％的水溶液；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，于0～-2℃温度下养晶70min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加蒸馏水和乙酸乙酯静置，抽滤后液体和蒸馏水和乙酸乙酯体积比为1:2:1，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-6～-8℃下冷冻1-2h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以3-4℃/h速率升温至24℃，然后在24℃下干燥4h得头孢他啶粉末b，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b与步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得到注射用头孢他啶粉针剂。
实施例4
注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：
(1)按重量份将头孢他啶60份、亚硫酸氢钠1份、维生素C0.5份加入3000份无菌注射用水中，于35℃搅拌溶解60分钟，制得头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入无菌注射用水，于35℃搅拌30分钟后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，头孢他啶溶液与无菌注射用水体积比1:350；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间35min，而后停止加酸液，密封放置22min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间25min，再次停止加酸液，密封放置18-22min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间30min，将pH调至4.0，控制温度在10～12℃，所述液酸为含23wt％磷酸和柠檬酸15wt％的水溶液；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，于0～-2℃温度下养晶80min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加蒸馏水和乙酸乙酯静置，抽滤后液体和蒸馏水和乙酸乙酯体积比为1:3:1，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-8℃下冷冻2h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以4℃/h速率升温至26℃，然后在26℃下干燥4h得头孢他啶粉末b，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b与步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得到注射用头孢他啶粉针剂。
对比例1
本对比例与实施例2的区别在于，步骤(1)中，不加入维生素C。
对比例2
本对比例与实施例2的区别在于，步骤中(4)中，溶液中第一次滴加酸液，滴加速度10滴/分钟，第二次加酸液，滴加速度15滴/分钟，第三次加酸液，滴加速度2滴/分钟。
对比例3
本对比例与实施例2的区别在于，步骤中(6)中，抽滤后液体加蒸馏水和乙酸乙酯静置，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-2℃下冷冻5h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以4℃/h速率升温至50℃，然后在50℃下干燥6h得头孢他啶粉末b，将第一次浓缩得固体结晶粉末a和干燥后得头孢他啶粉末b与步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合得注射用头孢他啶粉针剂，所述抽滤后液体和蒸馏水和乙酸乙酯体积比为1:2:1。
一、杂质检测
对实施例1-4和对比例1-3制备的头孢他啶粉针制剂是按照《中国药典》2020版标准，进行有关杂质含量检测，测试数据如下表1所示：
Figure BDA0003001315940000071
上述结果表明本发明制得头孢他啶粉针剂，实施例1-4最大单个杂质和总杂含量低于对比例1-3最大单个杂质和总杂含量，说明按照本发明制备头孢他啶粉针剂纯度高。
二、稳定性试验
实施例1-4对比例1-3进行加速试验，将制备头孢他啶粉针制剂在温度为40℃、湿度为75％的条件下放置6个月，分别在第0、1、2、3、6月取样，按照《中国药典》2020版标准，检验样品的含量、溶液澄清度、干燥失重、酸碱度，考察本发明注射用头孢他啶粉针剂的稳定性，如表2所示：
Figure BDA0003001315940000072
Figure BDA0003001315940000081
上述结果表明本发明制得头孢他啶粉针剂产品性状为类白色结晶性粉末，溶液澄清、主药含量高、稳定性能好，可长期保存。另外，对比例1与实施例1-4相比，没加入维生素C其抗氧化效果明显下降，稳定性效果明显下降。对比例2与实施例1-4相比，滴加酸液速率太快会影响结晶效率，影响产品含量和纯度，对比例3与实施例1-4相比，在较高温度下干燥时间太长影响产品含量，从稳定性测试数据可看出，对比例1-3未按照本发明制备头孢他啶，制得头孢他啶含量明显偏低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢他啶、亚硫酸氢钠、维生素C加入注射用水中，搅拌溶解，搅拌温度为35-50℃，所述头孢他啶与无菌注射水的质量比为1:50-80，所述亚硫酸氢钠与维生素C的质量比1:0.5-0.6，制得头孢他啶溶液；
(2)向头孢他啶溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；
(3)向步骤(2)头孢他啶溶液加入注射用水，搅拌后过滤出大孔吸附树脂，再将过滤后液体放置结晶瓶中，所述搅拌温度为25-35℃，头孢他啶溶液与无菌注射水体积比1:80-360；
(4)向步骤(3)溶液中第一次滴加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间28-35min，而后停止加酸液，密封放置18-22min，第二次加酸液，滴加速度10-12滴/分钟，滴加时间18-25min，再次停止加酸液，密封放置18-22min，第三次加酸液，滴加速度5-8滴/分钟，滴加时间28-31min，将pH调至3.6～4.0，控制温度在10～12℃，所述酸液为含20-25wt％磷酸和10-15wt％柠檬酸的混合溶液，三次滴加酸液使用滴管的滴口直径为2.5mm，滴距4-5cm；
(5)向步骤(4)溶液中加晶种，养晶40-80min，结晶析出，而后进行抽滤，晶体与液体分离，晶体用水和丙酮洗涤，进行真空干燥，得头孢他啶晶体粉末；
(6)步骤(5)将抽滤后液体加入蒸馏水和乙酸乙酯静置，所述抽滤后液体、蒸馏水和乙酸乙酯的体积比为1：1-3：0.8-1.2，分离出有机相和水相，回收水相浓缩，再将浓缩液进行冷冻处理，在-6～-8℃下冷冻1-2h得第一浓缩液和固体结晶粉末a，再将第一浓缩液以3-4℃/h速率升温至24-26℃，然后在24-26℃下干燥3-4h得头孢他啶粉末b，将固体结晶粉末a和头孢他啶粉末b和步骤(5)得到的头孢他啶晶体粉末混合，得注射用头孢他啶粉针剂。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，按重量份计，头孢他啶50～80份、亚硫酸氢钠1份。
3.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中，所述搅拌的时间均为30～60分钟。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述养晶温度为0～-2℃。
5.一种注射用头孢他啶粉针剂，由权利要求1至4任一项所述的注射用头孢他啶粉针剂的制备工艺制得。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169700A2 (en) * 1984-07-23 1986-01-29 Eli Lilly And Company Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime
US4659813A (en) * 1984-11-08 1987-04-21 Eli Lilly And Company Crystallization process for ceftazidime derivative
US4769450A (en) * 1984-03-09 1988-09-06 Glaxo Group Limited Process for recovering ceftazidime
CN101607966A (zh) * 2008-06-19 2009-12-23 上海新先锋药业有限公司 头孢他啶五水合物的制备方法
CN101810623A (zh) * 2009-11-19 2010-08-25 罗诚 一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法
CN102091073A (zh) * 2010-12-02 2011-06-15 王明 头孢他啶他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂
CN104666249A (zh) * 2015-03-10 2015-06-03 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢他啶粉针制剂
CN108976246A (zh) * 2018-07-27 2018-12-11 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢他啶母液的处理方法
CN109824698A (zh) * 2019-01-23 2019-05-31 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢他啶的制备方法
CN111116611A (zh) * 2019-11-21 2020-05-08 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢他啶粉针制剂的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769450A (en) * 1984-03-09 1988-09-06 Glaxo Group Limited Process for recovering ceftazidime
EP0169700A2 (en) * 1984-07-23 1986-01-29 Eli Lilly And Company Improved pharmaceutical formulations for ceftazidime
US4659813A (en) * 1984-11-08 1987-04-21 Eli Lilly And Company Crystallization process for ceftazidime derivative
CN101607966A (zh) * 2008-06-19 2009-12-23 上海新先锋药业有限公司 头孢他啶五水合物的制备方法
CN101810623A (zh) * 2009-11-19 2010-08-25 罗诚 一种注射用头孢他啶药物组合物及其制备方法
CN102091073A (zh) * 2010-12-02 2011-06-15 王明 头孢他啶他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂
CN104666249A (zh) * 2015-03-10 2015-06-03 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢他啶粉针制剂
CN108976246A (zh) * 2018-07-27 2018-12-11 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢他啶母液的处理方法
CN109824698A (zh) * 2019-01-23 2019-05-31 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢他啶的制备方法
CN111116611A (zh) * 2019-11-21 2020-05-08 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种注射用头孢他啶粉针制剂的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
头孢他啶母液冷冻浓缩技术研究与应用;胡利敏，等;《当代化工》;20200331;第49卷(第3期);第589-592页 *
头孢他啶结晶过程的研究;张东亚;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 (工程科技Ⅰ辑)》;20150115;第B016-375页 *

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