CN111000803A - 一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其注射用克林霉素磷酸酯药物组合物主要包括克林霉素磷酸酯、pH值调节剂。其工艺步骤如下：将克林霉素磷酸酯首先进行梯度结晶，然后将得到的高纯度克林霉素磷酸酯与碱性溶液搅拌溶解，制成无菌溶液；在无菌环境下，调节pH值，加入惰性有机溶剂在无菌环境下进行结晶，减压过滤，干燥，得到克林霉素磷酸酯无菌粉；在无菌条件下分装于灭菌西林瓶中，制成无菌粉针剂。本发明具有生产设备简单、生产周期短的优点，避免了克林霉素磷酸酯在生产过程中的分解破坏，具有高纯度、稳定性高的优点，适合大规模生产。

Description

一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺
本发明公开了一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，属于化学原料药制造工艺优化领域。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)为化学合成的克林霉素衍生物，其化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。本品在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素，通过作用于敏感菌核糖体的50s亚基，阻止肽链延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，达到抑菌作用，发挥抗菌活性。临床上主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病，如敏感菌所致的呼吸道、泌尿道感染，骨关节感染以及葡萄球菌所致的急性骨髓炎，皮肤软组织感染，女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染，敏感菌所致的败血症等。20世纪90年代初，其全球销售额已达2.25亿美元，在抗感染药物销售额排名中列第18位，目前销售额达6亿多美元。美国是世界上最大的克林霉素市场，其销售额约占世界市场近一半的份额，日本也是主要的市场之一，占世界市场25％左右。
作为克林霉素的衍生物，克林霉素磷酸酯继承了盐酸克林霉素抗菌谱广和疗效显着等特点，而且其渗透性优于盐酸克林霉素，本品不仅可经深部肌肉注射，还可以静脉滴注给药。肌注不疼痛，耐药率增长缓慢，注射前不必皮试使用非常方便。但是它也继承了克林霉素类高温条件下特别是在水溶液中极不稳定的化学性质：60℃时即开始出现明显降解，80℃，30分钟杂质即可达5-6％，100℃,30分钟杂质则可达10％。按照《中国药典》有关药品的灭菌及无菌保证的要求，注射制剂的无菌保证值应在一定范围内。注射制剂的最终灭菌，要求在115℃以下30分钟的条件下灭菌，而克林霉素磷酸酯在达到100℃时，2-位羟基的酯化部位容易发生水解降解，导致有关物质不合格，使患者在使用后产生严重不良反应。如“欣弗”事件的发生，就是因为生产工艺的缺陷造成克林霉素磷酸酯注射液的化学性质发生了改变。这就在工艺上形成了矛盾：温度不够，灭菌效果要求无法达到；温度达到，主药成分降解严重。因此，如何避开高温灭菌，如何降低药品杂质、提高纯度，成为其工艺改进的方向之一。
注射用克林霉素磷酸酯制剂为避免高温灭菌采用常温过滤灭菌-冷冻干燥的方法，造成工艺中加水溶解和制剂中含水量较高引起克林霉素磷酸酯水解产生杂质，降低了产品的稳定性，增加了安全隐患。
发明内容
为了得到一种稳定、高纯度的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，本发明给出一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，解决了现有技术中注射用克林霉素磷酸酯药物组合物制备困难，纯度低、稳定性差的问题。
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其工艺步骤如下：
(1)将醇加入克林霉素磷酸酯进行三次醇-水体系重结晶，纯化克林霉素磷酸酯；
(2)将三次醇-水提纯后的克林霉素磷酸酯溶于碱性溶液，制成无菌溶液；
在无菌环境下，加入pH调节剂调节pH值，然后加入惰性有机溶剂在无菌环境下进行结晶获得克林霉素磷酸酯无菌粉。
进一步地，一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其步骤包括：
将克林霉素磷酸酯粗品配置醇溶液，然后逐步加入醇-水混合溶液，其中：
第一次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至60-75℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝1.0-2.9：1；
第二次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至40-60℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝3.0-4.9：1；
第三次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至20-40℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝5.0-7.0：1。
进一步地，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其所述pH调节剂调节pH值为3.0-7.0。
进一步地，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其所述的加入的惰性有机溶剂选自乙醇、异丙醇中的一种。
进一步地，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，第一次进行醇-水提纯的醇：水＝1-2：1；第二次进行醇-水提纯时的醇：水＝3-4：1；第三次进行醇-水提纯时的醇：水＝5-6.5：1。
其次，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其中所加入的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙胺或三乙胺中的一种。
进一步地，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，将克林霉素磷酸酯醇溶液加到醇-水溶液中，升温溶解，冷却，过滤，析晶，用无菌水洗涤晶体，晾干，进行梯度结晶提纯时保温时间为1-2.5小时，醇-水和浓缩液的体积比为1-7：1。
进一步地，本发明的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其中克林霉素磷酸酯药物醇溶液的溶剂为无水乙醇，其中克林霉素磷酸酯和无水乙醇体积质量比为1：3-7g/mL。
有益效果
本发明提供了一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，方法易行、操作简便、提高了收率、成本低廉，可以除去克林霉素磷酸酯原料药中自带的有关杂质及生产过程中产生的杂质，提高其纯度，其纯度可达98.0％，又可以避免工艺中因使用高温而造成克林霉素磷酸酯的降解，从而降低产品中的总杂质，达到了能够大规模生产并推广应用的目的。
具体实施方式
对照例一(冻干法)
参照文献资料(CN200810127044.5，一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法)进行制备：取克林霉素磷酸酯500g，加4500mL注射用水分散后，加2mol/L氢氧化钠溶液500mL搅拌使克林霉素磷酸酯完全溶解得到的溶液pH值为6.5，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。
对照例二(高温结晶法)
参照文献资料(CN200810080151.7一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法)进行制备：取克林霉素磷酸酯500g，加乙醇-水(7∶3)5000mL高温加热至75℃使克林霉素磷酸酯完全溶解(此时溶液的pH值约为4.0)，在保温条件下，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，放冷进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶水∶乙醇＝1∶3∶7)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末约425g(收率约85％)。将该粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。
对照例三(常温结晶法)
参照文献资料(CN200410057318.X一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法)进行制备：取克林霉素磷酸酯500g，加乙醇-水(4∶1)25000mL刚好溶解(此时溶液的pH值约为4.0)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，在无菌条件下精滤至澄明后，再加入经无菌过滤的乙醇20000mL进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶水∶乙醇＝1∶10∶80)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末约300g(收率约60)。将该粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，即得。
实施例1：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和1800mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(2)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取500g，加1M氢氧化钠溶液1000mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.8)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液。
产率：99％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将步骤1克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M盐酸乙醇溶液1000mL调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇8000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶氢氧化钠∶水∶乙醇＝1∶0.08∶2∶16)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末约480g(收率约95％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
实施例2：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和2400mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(2)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取450g，加1M氢氧化钠溶液900mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.6)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液，制成无菌溶液。
产率：98％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M硝酸乙醇溶液750mL调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇15000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶氢氧化钠∶水∶乙醇＝1∶0.06∶3∶30)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末(收率约96％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
实施例3：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和3000mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(2)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯药物将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取400g，加1M氢氧化钠溶液800mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.8)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液；，制成无菌溶液。
产率：99％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M硫酸乙醇溶液750mL调节pH至4后，再加入经无菌过滤处理的乙醇1500mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶氢氧化钠∶水∶乙醇＝1∶0.12∶1.5∶3)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末(收率约95％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
实施例4：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和3600mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(2)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯药将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取350g，加1M氢氧化钠溶液700mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.6)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液，制成无菌溶液。
产率：99％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M磷酸乙醇溶液500mL调节pH至4.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇3000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶水∶乙醇＝1∶1.5∶6)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末(收率约95％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
实施例5：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和4200mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(2)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取300g，加1M氢氧化钠溶液600mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为7)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液，制成无菌溶液。
产率：98％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M乳酸乙醇溶液1000mL调节pH至6.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇10000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶水∶乙醇＝1∶2∶20)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末(收率约96％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
实施例6：
一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，包括下列步骤：
1、克林霉素磷酸酯无菌溶液的制备：
(1)将醇-水加入含有600g克林霉素磷酸酯和1800mL无水乙醇的醇溶液中，进行梯度结晶提纯：
第一次进行醇提纯时，升温至60-75℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝1：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第二次进行醇提纯时，升温至40-60℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝3：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
第三次进行醇提纯时，升温至20-40℃，保温时间为1-2小时，醇：水＝5：1的1000mL溶剂，结晶，过滤；
(5)将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯将三次醇提纯后的克林霉素磷酸酯取250g，加1M氢氧化钠溶液500mL搅拌使溶解(此时溶液的pH值约为6.7)，加活性炭脱色30分钟，粗滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，制成无菌溶液，制成无菌溶液。
产率：99％。
2、克林霉素磷酸酯无菌粉的制备：
在生产控制区无菌环境下，将上述克林霉素磷酸酯无菌溶液加入经无菌过滤处理后的1M盐酸乙醇溶液1000mL调节pH至3.5后，再加入经无菌过滤处理的乙醇15000mL并不断搅拌进行结晶(相当于克林霉素磷酸酯∶水∶乙醇＝1∶2∶30)，过滤，洗涤，抽干。在60℃减压干燥，得无菌结晶性粉末(收率约94％)。
3、注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的分装：
将步骤2所制的无菌粉末分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，灯检，贴标签，抽样进行成品检验，即得。
表1(对比例1和对比例2的纯度数据，只进行收率比较)：
Figure BDA0002300253260000081
Figure BDA0002300253260000091
根据以上数据对比，可知本发明提供了一种收率高、低成本、纯度高的注射用克林霉素磷酸酯药物组合物粉针剂的工艺，并且本发明能避免工艺中因使用高温而造成克林霉素磷酸酯的降解，达到了能够大规模生产并推广应用的目的。

Claims (8)

1.一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，其工艺步骤如下：
(1)将克林霉素磷酸酯进行三次醇-水体系重结晶，纯化克林霉素磷酸酯；
(2)将三次醇-水提纯后的克林霉素磷酸酯溶于碱性溶液，制成无菌溶液；
在无菌环境下，加入pH调节剂调节pH值，然后加入惰性有机溶剂在无菌环境下进行结晶获得克林霉素磷酸酯无菌粉。
2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述三次进行醇-水体系重结晶纯化克林霉素磷酸酯步骤包括：
将克林霉素磷酸酯粗品配置醇溶液，然后逐步加入醇-水混合溶液，其中：
第一次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至60-75℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝1.0-2.9：1；
第二次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至40-60℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝3.0-4.9：1；
第三次进行醇-水梯度结晶提纯时，升温至20-40℃，搅拌，保温，结晶，过滤，其中醇：水＝5.0-7.0：1。
3.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述pH调节剂调节pH值为3.0-7.0。
4.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述的加入的惰性有机溶剂选自乙醇、异丙醇中的一种。
5.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，第一次进行醇-水提纯的醇：水＝1-2：1；第二次进行醇-水提纯时的醇：水＝3-4：1；第三次进行醇-水提纯时的醇：水＝5-6.5：1。
6.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，所述的加入的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙胺或三乙胺中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，将克林霉素磷酸酯醇溶液加到醇-水溶液中，升温溶解，冷却，过滤，析晶，用无菌水洗涤晶体，晾干，进行梯度结晶提纯时保温时间为1-2.5小时，醇-水和浓缩液的体积比为1-7：1。
8.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯药物组合物的制备工艺，其特征在于，克林霉素磷酸酯醇溶液的溶剂为无水乙醇，其中克林霉素磷酸酯和无水乙醇体积质量比为1：3-7g/mL。
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