CN103772454A - 克林霉素磷酸酯的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的精制方法。所述方法为将克林霉素磷酸酯粗品用水升温溶解，再滴加入乙醇中，然后养晶、过滤、干燥。本方法较之其他方法操作简单，获得的产品溶解度明显增加，且溶解速度快，溶残低，流动性好，松密度较高，收率也较高。

Description

克林霉素磷酸酯的精制方法

技术领域

本发明为药物结晶技术领域，具体而言，涉及一种克林霉素磷酸酯的精制方法。

背景技术

克林霉素为抗生素类药物，是林可霉素的衍生物，主要用来对抗各种感染性疾病。药用主要为克林霉素磷酸酯。

克林霉素磷酸酯化学名称为：（2S-反式）-6-（1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基）-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式为C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量为505，其结构式为：

目前关于克林霉素磷酸酯产品的主要问题是其溶解度较低，溶解速度较慢。EP（欧洲药典）与JP（日本药典）中对克林霉素磷酸酯的溶解度要求为100mg/mL，该产品可应用于粉针制剂，因此对溶解速度也有一定的要求。有关专利文献报道的克林霉素磷酸酯的精制方法有降温结晶法、蒸发结晶法以及抗溶剂结晶法等，但并未说明对其产品的溶解度及溶解速度有较大改善。

专利CN101928307A中以正丁醇和水做溶剂，用降温结晶法得到产品，中间需要经过浓缩及程序性降温等，其工艺耗时较久，且工艺繁琐。

专利CN101439022A中用水和乙醇混合，利用降温结晶法得到产品，其工艺过程简单，但干燥过程繁琐，需经6步或4步干燥，其产品在浓度约为74mg/mL时，经振摇用时20s可溶清，但该文献并未指明其产品是否达到EP与JP要求。

专利CN101838298A中用的是蒸发结晶法，所用溶剂为水、正丁醇和二甲亚砜，其工艺耗时为7天，时间过久，且所得产品为溶剂化物。

专利CN101838297A中的方法为抗溶剂结晶法，所用溶剂为水、低级醇和低级酮，结晶工艺简单，但其溶剂倍数稍高，约60倍，该专利目的是制备晶型Ⅱ，对产品的其他性质并无关注。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明做出了很大的改善，并主要解决了克林霉素磷酸酯产品溶解度低的问题。本发明使用的工艺方法简单，溶剂倍数较合理，工艺耗时短，最后的干燥处理相对简单，所得产品流动性好，松密度高，最主要的是明显提高了产品的溶解度，达到100mg/mL以上，且溶解速度快，且收率在88%及以上。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种克林霉素磷酸酯的精制方法，包括如下步骤：将克林霉素磷酸酯加水后升温溶解，滴加入乙醇中，有明显析晶后保温养晶，过滤、干燥。

作为进一步优化的方案，

加水溶解时，所用水的体积为克林霉素磷酸酯质量的4-8倍，优选为5-7倍，更优选为6倍。

升温溶解步骤中，溶解温度为60℃-85℃。

乙醇温度为-5-30℃，优选为0-5℃，可以用盐浴控温。滴加时对滴加速度无具体要求，以不造成体系温度明显波动为宜，如果温度波动较大会对晶体的形貌产生一定的影响，进而影响产品的性质，滴加时对体系加搅拌。乙醇与水的体积比为3:1-5:1，优选为4:1。

保温养晶的温度为-5-30℃，优选为0-5℃。

保温养晶的时间为1.5-3h，优选为1.5-2h。

过滤步骤为：将过滤后的滤饼用适量的体积百分比为75-83%冰乙醇进行洗涤。

干燥步骤为：第一步用50-60℃真空干燥，时间为5h-12h，第二步用70-90℃鼓风干燥，但鼓动的空气要先经过干燥，干燥用时3h-6h，或者第二步用真空旋蒸，温度为55℃-80℃，时间为6h以上。

更进一步优选的方案中，

在加水升温溶解后，如果未溶清，则将溶液降温至40℃以下，进行过滤，优选为10-30℃。

滴加入乙醇中的步骤中，在滴加的最后或滴加完后的一段时间内溶液会析晶，如果未析晶可加入少量晶种诱导，晶种可以是克林霉素磷酸酯粗品，也可以是精制后的产品。

本发明内容所述克林霉素磷酸酯的精制方法溶剂倍数约为20-50倍，整个过程操作简单，最高温度不超过90℃，避免了过高的温度对产品的破坏，根据本方法所得到的克林霉素磷酸酯产品溶解度大于100mg/mL，达到了EP与JP中对克林霉素磷酸酯的溶解度要求，且溶解速度较快，同时溶残较低，且流动性好，松密度较高，收率也较高。

附图说明

图1为实施例5产品与对比例1-2产品溶解度相比较的柱状图。

图2为实施例5中产品的TGA失重图。

图3为实施例5产品在200倍偏振光显微镜下晶体形貌。

图4为实施例5产品的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，实施例1-5和对比例1-2中克林霉素磷酸酯粗品为按照专利CN101298463A中实施例2制备合成所得。

该方法最后结晶用到乙醇，不涉及水，本发明的溶剂为水和乙醇的混合溶剂，经本发明方法处理后的克林霉素磷酸酯产品，其溶解度与溶解速度都有了较大提高。

实施例1

按照下述步骤制备克林霉素磷酸酯：

（1）溶解：克林霉素磷酸酯粗品6g，加水36mL，升温至约80℃搅拌溶清，降温至约30℃，过滤得澄清透明液。

（2）滴加：滤液滴加入108mL 5℃以下的乙醇中，滴加过程中温度始终低于5℃。

（3）析晶及养晶：加完后即开始浑浊，保温养晶1.5h，终点温度为3.5℃。

（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量80%的冰乙醇洗涤，50℃真空干燥5h，再90℃鼓风干燥3h。

对实施例1制得的克林霉素磷酸酯进行产品分析：产品溶解度约为110mg/mL；TGA失重为0.46%；80mg样品中加入1mL水，用手振摇，20s内溶清。

实施例2

（1）溶解：克林霉素磷酸酯粗品6g，加水42mL，升温至约70℃溶清，降温至约30℃，过滤得澄清透明液。

（2）滴加：滤液滴加入210mL 30℃的乙醇中，滴加过程中控制温度在30℃附近。

（3）析晶及养晶：滤液加完后加入晶种（晶种为克林霉素磷酸酯粗品）0.1g，保温养晶3h。

（4）过滤干燥：过滤，滤饼用适量75%的冰乙醇洗涤，55℃真空干燥10h，80℃真空旋蒸6h。

对实施例2制得的克林霉素磷酸酯进行产品分析：产品溶解度约为120mg/mL；TGA失重为0.51%；收率为87%；溶残小于5000ppm；80mg样品中加入1mL水，振摇后于20s内溶清。

实施例3

按照下述步骤制备克林霉素磷酸酯：

（1）溶解：克林霉素磷酸酯粗品15g，加水60mL，升温至约85℃搅拌溶清，冷却至约40℃过滤，得澄清透明滤液。

（2）滴加：将滤液滴加入300mL温度为约20℃的乙醇中，滴加过程中控温在20℃附近。

（3）析晶及养晶：滤液加完后开始缓慢析晶，保温养晶3h。

（4）过滤干燥：过滤，滤饼用适量80%的冰乙醇洗涤，60℃真空干燥5h，70℃鼓风干燥6h。

对实施例2制得的克林霉素磷酸酯进行产品分析：产品溶解度约为115mg/mL，TGA失重为0.76%，收率为90%，溶残为小于5000ppm，80mg样品中加入1mL水，用手振摇，于20s内溶清。

实施例4

按照下述步骤制备克林霉素磷酸酯：

（1）溶解：克林霉素磷酸酯粗品15g，加水120mL，升温至约60℃溶清，冷却至约10℃过滤，得澄清透明液。

（2）滴加：将滤液滴加入600mL温度约为-5℃的乙醇中，滴加过程中控温在-5-(-3)℃。

（3）析晶及养晶：滤液加完后加入晶种（晶种为克林霉素磷酸酯粗品）0.15g，保温养晶2h。

（4）过滤干燥：过滤，滤饼用适量83%的冰乙醇洗涤，60℃真空干燥12h，55℃真空旋蒸10h。

对实施例4制得的克林霉素磷酸酯进行产品分析：产品的溶解度约为110mg/mL，TGA失重为0.64%，收率为88%，溶残小于5000ppm，80mg样品中加入1mL水，用手振摇，于20s内溶清。

实施例5

按照下述步骤制备克林霉素磷酸酯：

（1）溶解：克林霉素磷酸酯粗品160g，加水1L，升温至约80℃搅拌溶清，降温至约20℃，过滤得澄清透明滤液。

（2）滴加：将滤液滴加入4L温度为约1℃的乙醇中，滴加过程中温度不超过5℃。

（3）析晶及养晶：滤液滴加完即开始析晶，保温养晶2h。

（4）过滤干燥：过滤，滤饼用适量80%的冰乙醇洗涤，55℃真空干燥12h，再70℃鼓风干燥4h。

对实施例5制得的克林霉素磷酸酯进行产品分析：产品溶解度约为125mg/mL，TGA失重为0.36%（见图1），收率为88%，溶残为440ppm，80mg样品中加入1mL水，用手振摇，于20s内溶清。

图2为该产品在200倍偏振光显微镜下晶体形貌，图3为该产品X-射线粉末衍射图，以2θ角表示的X射线粉末衍射在5.7±0.2、9.8±0.2、10.5±0.2、11.4±0.2、13.9±0.2、14.9±0.2、15.9±0.2、17.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2、24.3±0.2、25.2±0.2有特征峰。

对比例1

专利CN101298463A中实施例2制备的克林霉素磷酸酯粗品作为对比例1。

对比例2

以水和乙醇混合溶剂对专利CN101298463A中实施例2制备的克林霉素磷酸酯粗品（即对比例1）进行降温结晶，具体步骤为：

（1）取克林霉素磷酸酯粗品10g，加入60%乙醇50mL，与71℃搅拌溶清；

（2）降温至65℃，加入晶种（晶种为克林霉素磷酸酯粗品）0.1g，保温搅拌0.5h；

（3）2.5h降温至0℃，过滤，用约5mL60%冰乙醇洗涤；

（4）55℃真空干燥5h，120℃真空干燥过夜。

对比例3

专利CN101439022A中实施例1所得的克林霉素产品作为对比例3。

测试例1

将实施例5与对比例1和对比例2的克林霉素磷酸酯的产品性能进行比较，测试结果见表1。

表1 实施例5与对比例1-2的性能比较

测试例2

将实施例5与对比例3的工艺方法与产品性能进行比较，测试结果见表2。

表2 实施例5与对比例3的工艺方法与产品性能性能比较

可见，本发明相对现有技术方法工艺简单，耗时短，获得的产品，溶解度更高，符合JP和EP关于溶解度的要求，且溶解速度快。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：将克林霉素磷酸酯加水后升温溶解，再滴加入乙醇中，析晶后保温养晶，过滤、干燥。

2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：所用水的体积为克林霉素磷酸酯质量的4-8倍，优选为5-7倍，更优选为6倍。

3.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：升温溶解步骤中，所述溶解温度为60-85℃。

4.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：在加水升温溶解后，如果未溶清，则将溶液降温至40℃以下，进行过滤，优选为10-30℃。

5.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：在滴加入乙醇中时，控制滴加体系的温度为-5-30℃，优选为0-5℃。

6.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：所述的乙醇的体积为水的3-5倍，优选为4倍。

7.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：保温养晶的温度为-5-30℃，优选为0-5℃；保温养晶的时间为1.5-3h，优选为1.5-2h。

8.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于，所述干燥步骤分为两步：第一步用50-60℃真空干燥，时间为5-12h；第二步用70-90℃鼓风干燥，鼓动的空气要先经过干燥，干燥用时3-6h。

9.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于，所述干燥步骤分为两步：第一步用50-60℃真空干燥，时间为5-12h；第二步用真空旋蒸，温度为55-80℃，时间为6h以上。

10.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的精制方法，其特征在于：在析晶步骤开始时，加晶种诱导。

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