CN101838297A - 克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法，包括克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，还涉及无定形克林霉素磷酸酯，性状稳定，临床用药安全性高。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法。
2、背景技术
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，体外无活性，注入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用，抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。
克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，其水解产物毒性大，另外，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。制成粉针剂可减少克林霉素磷酸酯的降解，然而长期放置，有效成分含量明显降低，有关物质含量明显升高，稳定性和安全性不够理想，影响临床用药。
3、发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中克林霉素磷酸酯稳定差的缺陷，提供了稳定性好，便于制剂的克林霉素磷酸酯的晶型及其制备方法。
本发明提供了克林霉素磷酸酯的晶型，包括克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
本发明还提供了克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的制备方法。
本发明还提供了一种稳定的克林霉素磷酸酯的无定形及其制备方法。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.7±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、18.6±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱见图1。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的熔点为191.5-193.0℃。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：
将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ。
上述低级醇与水的混合溶剂中低级醇与水的比例为2∶1～5∶1。
上述的低级醇为乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇中的一种或多种，优选丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇中的一种或多种混合。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2、5.7±0.2、11.5±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2、5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2、16.0±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱见图2。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的熔点为190.0-191.0℃。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：
将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ。
上述低级醇与水的混合溶剂中低级醇与水的比例为2∶1～5∶1。
上述的低级醇为乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇中的一种或多种，优选丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇中的一种或多种混合。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.9±0.2、5.3±0.2、10.5±0.2有特征峰。
进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.9±0.2、5.3±0.2、7.5±0.2、10.5±0.2、12.8±0.2、15.6±0.2、16.7±0.2、20.5±0.2有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图谱见图3。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的熔点为188.5-190.5℃。
本发明克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备方法，包括下列方法，但不限于下述方法：
将林霉素磷酸酯溶于水或低级酮与水的混合溶剂中，过滤，滤液旋转蒸发或自然蒸发水分得白色结晶固体，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
上述低级酮与水的混合溶剂中低级酮与水的比例为2∶1～5∶1。
上述的低级酮为丙酮或丁酮中的一种或两种混合。
本发明无定形克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于水中，40-50℃搅拌至完全溶解，过滤，滤液喷雾干燥或冷冻干燥，得无定形克林霉素磷酸酯。
通常，多晶型物具有从不太稳定态向较稳定态转变的倾向，因此多种晶型的化合物存在稳定晶型。分析发现，克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ有向克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ转化的趋势。将克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ置于80℃真空干燥箱处理后，发现转变成稳定的晶型Ⅰ。
本发明人对克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的稳定性进行了研究，并与上市克林霉素磷酸酯粉针剂作比较。
实验例：稳定性研究
供试品：注射用克林霉素磷酸酯，市购；克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ，自制。
考察条件：
高温条件将供试品置高温60℃条件下放置10天，于第10天取样测定。
强光照射将供试品置光照度为4500Lx的光照箱内放置10天，于第10天取样测定。
考察指标：性状、有关物质、含量。
表160℃高温稳定性
表2光照稳定性
表3各指标变化率比较
实验结果和结论：在高温、光照条件下放置10天，
上市注射用克林霉素磷酸酯有关物质含量显著升高，有效成分含量显著下降；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ有关物质和有效成分含量均无明显变化；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ有关物质含量稍有升高，有效成分含量稍有下降；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ有关物质含量稍有升高，有效成分含量稍有下降；
克林霉素磷酸酯无定形有关物质含量明显升高，有效成分含量明显下降，但较上市粉针剂稳定性更稳定。
与注射用克林霉素磷酸酯比较，克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ以及无定形克林霉素磷酸酯具有更好的稳定性，尤其克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的稳定性最好，临床用药安全性高。
4、附图说明
图1是克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图2是克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图3是克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图4是克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ于80℃真空干燥箱处理后利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(kcps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
5、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的制备
将4.8g克林霉素磷酸酯溶于40ml正丁醇和10ml水的混合溶剂中，于45℃加热搅拌1小时，过滤，滤液室温自然蒸发，5天后出现白色结晶固体，过滤，结晶固体用乙醚冲洗3次，于80℃真空干燥箱内干燥12小时，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ。
实施例2克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的制备
将3.4g克林霉素磷酸酯搅拌溶于30ml水，然后将水溶液滴入180ml无水乙醇中，室温搅拌1.5小时析出白色结晶固体，过滤，结晶固体室温真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ。
实施例3克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备一
将12.7g克林霉素磷酸酯溶于100ml水中，过滤，滤液静置，2天后旋转蒸发除去水分，得到白色结晶固体，结晶固体用无水乙醇洗涤3次后，于80℃真空干燥箱内干燥12小时，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
实施例4克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备二
将10g克林霉素磷酸酯溶于90ml丁酮和30ml水的混合溶剂中，然后40-50℃加热搅拌1小时至完全溶解，过滤，滤液室温自然蒸发，5天后出现白色结晶固体，过滤，结晶固体用乙醚冲洗3次，于80℃真空干燥箱内干燥12小时，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
实施例5无定形克林霉素磷酸酯的制备
将9g克林霉素磷酸酯溶解于100ml水中，微热40-50℃搅拌0.5小时至完全溶解，过滤，滤液分装于西林瓶中，于40℃低温冰箱中冷冻5小时，将冷冻样置于冻干机中，冻干3天得克林霉素磷酸酯无定形粉末。
Claims (11)
1.克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，为克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ、克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ和克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
2.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，
克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ在5.7±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2有特征峰；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ在5.3±0.2、5.7±0.2、11.5±0.2有特征峰；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ在3.9±0.2、5.3±0.2、10.5±0.2有特征峰。
3.如权利要求2所述的克林霉素磷酸酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，
克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ在5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2、18.6±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2有特征峰；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ在5.3±0.2、5.7±0.2、9.8±0.2、11.5±0.2、14.8±0.2、16.0±0.2、21.4±0.2、21.9±0.2有特征峰；
克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ在3.9±0.2、5.3±0.2、7.5±0.2、10.5±0.2、12.8±0.2、15.6±0.2、16.7±0.2、20.5±0.2有特征峰。
4.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅰ。
5.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于低级醇与水的混合溶剂中，加热搅拌溶解，过滤，滤液自然蒸发至出现白色结晶固体，过滤结晶，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅱ。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的低级醇与水的混合溶剂中低级醇与水的比例为2∶1～5∶1。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的低级醇为丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或仲丁醇中的一种或多种混合。
8.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于水或低级酮与水的混合溶剂中，过滤，滤液旋转蒸发或自然蒸发水分得白色结晶固体，结晶于70-90℃真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ。
9.如权利要求8所述的克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，所述的低级酮与水的混合溶剂中低级酮与水的比例为2∶1～5∶1。
10.如权利要求8所述的克林霉素磷酸酯晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，所述的低级酮为丙酮或丁酮中的一种或两种混合。
11.无定形克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，将克林霉素磷酸酯溶于水中，40-50℃搅拌至完全溶解，过滤，滤液喷雾干燥或冻干得无定形克林霉素磷酸酯。
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