CN103288894B - 克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法；晶体为克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。1分子克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体中包含1分子克林霉素磷酸酯、1分子甲醇和2分子水。将粗品克林霉素磷酸酯溶于去离子水和甲醇的混合溶剂中，初始克林霉素磷酸酯的质量浓度为0.09-0.12g/mL，将溶液加热搅拌至溶解，热过滤，滤液放在室温环境中缓慢蒸发五天至七天时间，至出现白色结晶固体，过滤得克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。晶体的稳定性能好，常温条件将克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体放置在30℃条件下10天，分别于第5天和第10天取样测定X-射线粉末衍射，判断晶体的稳定情况。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及克林霉素磷酸酯新溶剂化合物及其结晶方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是抗生素类药物，其化学名称为：甲基6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯。自1960年在我国上市，克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，体外无抗菌活性，进入体内迅速水解成克林霉素发挥药理作用。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相同，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌活性。
克林霉素磷酸酯是内酯化合物，在水中易降解，同时其水产物毒性大，许多降解产物的结构和药理性质尚不清楚，影响临床用药安全性。稳定性和安全性也不够理想，影响临床用药。欧洲药典（EUROPEAN PHARMACOPOEIA5.0，1319-1320）描述该药物具有多晶型。中国专利CN101838298A报道了克林霉素磷酸酯的正丁醇-水溶剂化合物晶体与克林霉素磷酸酯二甲基亚砜-水溶剂化合物，克林霉素磷酸酯的甲醇-水溶剂化合物还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于研究克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶型，提供了克林霉素磷酸酯的新溶剂化合物的结晶方法。
本发明提供了克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶体结构及其结晶方法。
克林霉素磷酸酯的溶剂化合物晶体为克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。
其中1分子克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体中包含1分子克林霉素磷酸酯、1分子甲醇和2分子水。分子式为：[C18H34ClN2O8PS]（CH3OH）2H2O
对克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体采用了单晶表征，结果如下：
晶系：单斜晶系，
空间群：P21，
单晶单胞参数：
α=90.00°，β=108.84°，γ=90.00°，
单胞体积：
胞内分子数：Z=2，
不对称单元数：Z’=0。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的单晶分子结构式见图1。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.1、7.9±0.1、11.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、18.8±0.1、19.5±0.1、21.5±0.1、22.5±0.1、23.9±0.1有特征峰。
进一步限定，本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.1、7.9±0.1、11.3±0.1、11.6±0.1、12.6±0.1、13.7±0.1、15.1±0.1、15.9±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、19.5±0.1、19.9±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、21.8±0.1、22.5±0.1、23.3±0.1、23.9±0.1、24.3±0.1、25.2±0.1、25.4±0.1、25.7±0.1、26.0±0.1、26.3±0.1、26.6±0.1、27.1±0.1、27.8±0.1、28.0±0.1、28.6±0.1、28.8±0.1、29.4±0.1、29.6±0.1、30.0±0.1、30.5±0.1、30.7±0.1、31.3±0.1、32.2±0.1、32.6±0.1、33.4±0.1、35.0±0.1、35.5±0.1、35.9±0.1、36.6±0.1、37.9±0.1、39.1±0.1、39.3±0.1、39.9±0.1、40.3±0.1、40.9±0.1、42.1±0.1、39.9±0.1有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱见图2。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的差热分析图谱见图3。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的热重分析图谱见图4。
本发明克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体的结晶方法，其特征在于，将粗品克林霉素磷酸酯溶于去离子水和甲醇的混合溶剂中，初始克林霉素磷酸酯的质量浓度为0.09-0.12g/mL，将溶液加热搅拌至溶解，热过滤，滤液放在室温环境（温度范围为25-30℃）中缓慢蒸发五天至七天时间，至出现白色结晶固体，过滤得克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。
上述制备方法中甲醇与去离子水的体积比例为1:5～1:10。
本发明人对克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体的稳定性进行了研究，其效果为得到的克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物的稳定性能好，为克林霉素磷酸酯药物的利用提供一种新的晶体和制备方法。
实验例：克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体稳定性研究
考察条件：常温条件将克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体放置在30℃条件下10天，分别于第5天和第10天取样测定X-射线粉末衍射，判断晶体的稳定情况。
本实验得到的克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物稳定性的X-射线衍射图谱见图5。
实验结果表明：在常温30℃下放置10天，克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体稳定，晶体颜色保持白色粉末，X-射线衍射图谱未发生明显变化。
附图说明
图1是克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物晶体单晶分子结构图。
图2是克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物利用单色仪得到的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（Intensity），横坐标轴表示衍射角（2θ）。
图3是克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物的差热分析图谱。
图4是克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物的热重分析图谱。
图5是克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物的常温稳定性实验结果。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化物的制备
实例1.将6g克林霉素磷酸酯溶于50mL水和10mL甲醇的混合溶剂中，然后升温至60℃溶清后，热过滤，滤液放在室温环境（25℃左右）中缓慢蒸发，6天后出现菱形片状结晶固体，得克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。产品的粉末衍射图谱与图2一致。
实例2.将5g克林霉素磷酸酯溶于50mL水和5mL甲醇的混合溶剂中，然后升温至56℃溶清后，热过滤，滤液放在室温环境中缓慢蒸发，7天后出现菱形片状结晶固体，得克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。产品的粉末衍射图谱与图2一致。
实例3.将5.5g克林霉素磷酸酯溶于48mL水和8mL甲醇的混合溶剂中，然后升温至60℃溶清后，热过滤，滤液放在室温环境中缓慢蒸发，6天后出现菱形片状结晶固体，得克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体。产品的粉末衍射图谱与图2一致。
Claims (2)
1.一种克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体，其特征是单晶表征如下：
晶系：单斜晶系，
空间群：P21，
单晶单胞参数：
α＝90.00°，β＝108.84°，γ＝90.00°，
单胞体积：
胞内分子数：Z＝2，
不对称单元数：Z’＝0。
2.如权利要求1所述的晶体，其特征是使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.1、7.9±0.1、11.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、18.8±0.1、19.5±0.1、21.5±0.1、22.5±0.1、23.9±0.1有特征峰。
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