CN102964401A - 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法,属于医药技术领域。它公开了把含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯为原料溶解于水或含水的醇溶液中,加入原料量1/5~1/100的钯碳,并搅拌通入氢气反应1~48小时,使去氢克林霉素磷酸酯完全生成克林霉素磷酸酯,然后进行结晶。本发明能使去氢克林霉素磷酸酯反应生成克林霉素磷酸酯,减少药品中杂质含量,提高药品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种高纯度的克林霉素磷酸酯及其制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是一种从林可霉素半合成而来的抗生素,结构见式1:
式1 克林霉素磷酸酯
克林霉素磷酸酯为前体药物,在体外不具有抗菌活性,进入人体后迅速水解为克林霉素,通过抑制细菌细胞壁蛋白质的合成达到抑菌的作用。临床上主要用于厌氧菌及革兰氏阳性需氧菌引起的各种感染,如敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、骨及关节感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。
通过对国内主要生产厂家生产的克林霉素磷酸酯的研究可知,其产品中均含有去氢克林霉素磷酸酯,各厂家克林霉素磷酸酯产品中去氢克林霉素磷酸酯的含量对比见表1。
表1 去氢克林霉素磷酸酯的含量比较
去氢克林霉素磷酸酯,其结构与克林霉素磷酸酯的结构十分接近,结构见式2,故在制备及纯化的过程中均不易除去。
式2 去氢克林霉素磷酸酯
华北海翔公司专利200810080151.7中公开了一种克林霉素磷酸酯的纯化工艺,主要步骤包括粗品纯化,养晶结晶,离心分离,洗涤,湿品快速升温干燥。该工艺的优势在于所制得的克林霉素磷酸酯水溶性好,晶型颗粒均匀,比容小,堆密度大,流动性好,溶媒残留低等,产品质量得到显著提高。
浙江天台公司专利200710071197.8中公开了一种克林霉素磷酸酯的制备方法:盐酸克林霉素与固光在氯仿溶剂中在50~80℃条件下进行氯化反应,再经醇化、酮化,而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下,在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化。该工艺的优势在于减轻环保压力,同时降低成品中表克林的含量,降低成本,提高产率。
经检索,目前尚无有关去除或降低去氢克林霉素磷酸酯的相关专利及文献报道。本发明在克林霉素磷酸酯的精制纯化工艺方面做了深入研究,制备出了不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯。
发明内容
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯及其制备方法。本发明能使去氢克林霉素磷酸酯反应生成克林霉素磷酸酯,减少药品中杂质含量,提高药品质量。
本发明的技术解决方案是,把含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯为原料溶解于水或含水的醇溶液中,加入原料量1/5~1/100的钯碳,并搅拌通入氢气反应1~48小时,使去氢克林霉素磷酸酯完全生成克林霉素磷酸酯,然后进行结晶。
以上所述加入钯碳的量为原料量的1/5。
本发明所述通入氢气的反应时间为1小时。
本发明将去氢克林霉素磷酸酯反应生成克林霉素磷酸酯的反应方程式见式3。
式3 去氢克林霉素磷酸酯转化为克林霉素磷酸酯的反应方程式
本发明中所述的克林霉素磷酸酯可用于制备各种克林霉素磷酸酯制剂,所制得的制剂中均不含有杂质去氢克林霉素磷酸酯。
综上所述,本发明的优点在于应用本发明的制备方法能使去氢克林霉素磷酸酯反应生成克林霉素磷酸酯,制备得不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯原料,用此种原料制备的各种制剂中均不含有去氢克林霉素磷酸酯,有效地减少了药品中杂质含量,提高药品质量。
附图说明
图1,按本发明制备方法制备前检验图谱(含去氢克林霉素磷酸酯)
图2,按本发明制备方法制备后检验图谱(不含去氢克林霉素磷酸酯)
图3,克林霉素磷酸酯注射液检验图谱(不含去氢克林霉素磷酸酯)
图4,克林霉素磷酸酯注射液检验图谱(含去氢克林霉素磷酸酯)
具体实施方式
实施例1
含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯10g加至100ml水中,搅拌溶解,溶清后加入催化剂钯碳2.0g,通入氢气并保持氢气压力0.4Mpa,持续搅拌反应1h,过滤并用5ml水与40ml无水乙醇的混合溶液洗碳,合并滤液及洗碳液,并加入无水乙醇60ml,于60℃旋转蒸发至约剩余40ml液体时,再往其中加入无水乙醇50ml,继续于60℃旋转蒸发至有少量晶体析出,取出并搅拌,同时滴加无水乙醇100ml,降温至10℃以上1h,过滤收集晶体,于50℃真空干燥即得。
实施例2
含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯10g加至100ml水和20ml乙醇的混合溶液中,搅拌溶解,溶清后加入催化剂钯碳0.5g,持续缓慢地通入氢气,并搅拌反应24h,过滤并用5ml水与30ml无水乙醇的混合溶液洗碳,合并滤液及洗碳液,并加入无水乙醇60ml,于60℃旋转蒸发至约剩余40ml液体时,再往其中加入无水乙醇60ml,继续于60℃旋转蒸发至约析出少量晶体时,取出并搅拌,同时滴加无水乙醇100ml,降温至10℃以上1h,过滤收集晶体,于50℃真空干燥即得。
实施例3
含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯10g加至100ml水和40ml甲醇的混合溶液中,搅拌溶解,溶清后加入催化剂钯碳1.0g,持续缓慢地通入氢气,并搅拌反应3h,过滤并用5ml水与30ml无水乙醇的混合溶液洗碳,合并滤液及洗碳液,并加入无水乙醇60ml,于60℃旋转蒸发至约剩余40ml液体时,再往其中加入无水乙醇60ml,继续于60℃旋转蒸发至约析出少量晶体时,取出并搅拌,同时滴加无水乙醇100ml,降温至10℃以上1h,过滤收集晶体,于50℃真空干燥即得。
实施例4
含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯10g加至100ml水和20ml异丙醇的混合溶液中,搅拌溶解,溶清后加入催化剂钯碳0.1g,通入氢气并保持氢气压力0.2Mpa,并搅拌反应48h,过滤并用5ml水与30ml无水乙醇的混合溶液洗碳,合并滤液及洗碳液,并加入无水乙醇60ml,于60℃旋转蒸发至约剩余40ml液体时,再往其中加入无水乙醇60ml,继续于60℃旋转蒸发至约析出少量晶体时,取出并搅拌,同时滴加无水乙醇100ml,降温至10℃以上1h,过滤收集晶体,于50℃真空干燥即得。
实施例5 克林霉素磷酸酯注射液的制备
往新沸放冷的注射用水中加入EDTA.2Na,搅拌溶解后,交替加入氢氧化钠溶液及克林霉素磷酸酯,溶解完全后补水至全量,加入亚硫酸氢钠,搅拌溶清后调节pH6.3~6.5。加入活性炭搅拌均匀,过滤除碳并经0.22μm过滤器过滤,滤液进行灌封即得。
应用本发明制备方法能够完全去除克林霉素磷酸酯原料中的去氢克林霉素磷酸酯,见图1、图2。
图3:以实施例1制备的克林霉素磷酸酯为原料,按实施例5的方法制备,所得的克林霉素磷酸酯注射液中不含去氢克林霉素磷酸酯;
图4:以含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯为原料,按实施例5的方法制备,所得的克林霉素磷酸酯注射液中仍含有去氢克林霉素磷酸酯。
可见,应用本发明制备的克林霉素磷酸酯可用于制备不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯制剂。
Claims (4)
1.一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征是把含有去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯为原料溶解于水或含水的醇溶液中,加入原料量1/5~1/100的钯碳,并搅拌通入氢气反应1~48小时,使去氢克林霉素磷酸酯完全生成克林霉素磷酸酯,然后进行结晶。
2.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征是所述加入原料量1/5的钯碳。
3.根据权利要求1所述一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征是所述通入氢气的反应时间为1小时。
4.一种不含去氢去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯的应用,其特征是可用于制备各种不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯制剂。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103288894A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-09-11 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN103288893A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-09-11 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯二甲基亚砜溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN103772454A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-05-07 | 杭州领业医药科技有限公司 | 克林霉素磷酸酯的精制方法 |
CN108409812A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-08-17 | 新宇药业股份有限公司 | 一种降低盐酸林可霉素中去氢林可霉素的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4895934A (en) * | 1988-08-22 | 1990-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of clindamycin phosphate |
CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
CN101439022A (zh) * | 2008-12-17 | 2009-05-27 | 华北制药集团海翔医药有限责任公司 | 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法 |
CN102060882A (zh) * | 2009-11-18 | 2011-05-18 | 上海医药工业研究院 | 去氢克林霉素磷酸酯,其分析制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-11-20 CN CN201210471221.8A patent/CN102964401B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4895934A (en) * | 1988-08-22 | 1990-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of clindamycin phosphate |
CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
CN101439022A (zh) * | 2008-12-17 | 2009-05-27 | 华北制药集团海翔医药有限责任公司 | 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法 |
CN102060882A (zh) * | 2009-11-18 | 2011-05-18 | 上海医药工业研究院 | 去氢克林霉素磷酸酯,其分析制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李悦,等: "克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定", 《药学学报》 * |
谌怡,等: "克林霉素磷酸酯结晶工艺", 《化工进展》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772454A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-05-07 | 杭州领业医药科技有限公司 | 克林霉素磷酸酯的精制方法 |
CN103772454B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-12-23 | 杭州领业医药科技有限公司 | 克林霉素磷酸酯的精制方法 |
CN103288894A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-09-11 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN103288893A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-09-11 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯二甲基亚砜溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN103288893B (zh) * | 2013-06-05 | 2015-08-19 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯二甲基亚砜溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN103288894B (zh) * | 2013-06-05 | 2015-08-19 | 天津大学 | 克林霉素磷酸酯甲醇-水溶剂化合物晶体及制备方法 |
CN108409812A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-08-17 | 新宇药业股份有限公司 | 一种降低盐酸林可霉素中去氢林可霉素的方法 |
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