CN105949253B - 一种盐酸克林霉素的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸克林霉素的提纯方法,其工艺包括:其工艺步骤包括:将盐酸克林霉素加和物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析,所得解析液减压蒸馏浓缩,然后用醋酸丁酯溶剂溶解,再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液,经盐酸克林霉素醇化物结晶,丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品。本发明利用大孔树脂纯化盐酸克林霉素加和物反应液,有利于碱水解、碱提取分离过程,降低乳化效应,盐酸克林霉素合成收率提高6%以上,减少溶媒损耗,降低生产成本,增加经济效益;有利于回收DMF,节约原材料成本,降低DMF对环境产生影响,保护生态环境。
Description
技术领域
本发明属于抗生素合成技术领域,特别是涉及一种盐酸克林霉素的纯化方法。
背景技术
盐酸克林霉素(Clindamycin hydrochloride) 又称盐酸氯洁霉素,化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐,分子式为C18H33CLN2O5SHCL,是盐酸林可霉素半合成的衍生物,即盐酸林可霉素经结构改造,以氯原子取代盐酸林可霉素C7位上的羟基而成。
盐酸克林霉素是一种安全有效的广谱抗菌药物,抗菌活性是盐酸林可霉素的4~8倍,且不良反应低。临床主要用于骨髓炎、厌气菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤软组织感染及败血症等。
盐酸克林霉素合成工艺,通常以盐酸林可霉素为原料,用1,2-二氯乙烷或氯仿为溶剂,在氮气保护下,以Vilsmeier试剂酰胺氯与盐酸林可霉素进行氯代反应,再依次经碱水解、酸提、碱提得到克林霉素碱,成盐反应形成盐酸克林霉素醇合物,精制转晶形成盐酸克林霉素。本工艺以三氯氧磷为氯化试剂,在碱水解后难于分层,存在大量的无机盐,进行碱提萃取易乳化,影响克林霉素碱提取收率,氯化反应副产物,影响盐酸克林霉素醇化物结晶质量。本工艺氯化反应结束,存在过量DMF(N,N-二甲基甲酰胺)试剂,遇强碱易分解成二甲胺,造成环境危害。
目前,关于减少乳化,提高克林霉素碱提取收率文献,有以固体光气替换三氯氧磷为氯代试剂方法,碱水解用二氯甲烷进行碱提取等方法,而利用大孔树脂提纯盐酸克林霉素工艺技术,目前还没有被提及。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种有效提高盐酸克林霉素合成收率,降低环境污染的盐酸克林霉素的纯化方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为:
一种盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于其工艺步骤包括:将盐酸克林霉素加和物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析,所得解析液减压蒸馏浓缩,然后用醋酸丁酯溶剂溶解,再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液,经盐酸克林霉素醇化物结晶,丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品。
所述大孔树脂吸附是指采用大孔树脂LX1180进行,进料温度30±2℃,进料速度2.0~3.0BV/h速度。
所述甲醇解析是指:料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色,再用甲醇进行洗脱,洗脱速度控制在1.5~2.0BV/h,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物解析液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱。
所述解析液减压蒸馏浓缩至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩。
所述醋酸丁酯溶剂溶解后,使克林霉素加合物浓度达到在300~400mg/ml。
所述碱水解是指:用质量浓度为15%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液的pH至11±0.5,控制温度20±2℃,水解时间150~180min。
所述碱提是指将碱水解液分相后,用醋酸丁酯萃取,萃取pH11.0~12.0。
所述脱色是指将碱提溶液,在温度40±2℃下,加入体积浓度为15%的饱和盐水进行分水除杂,然后在温度45℃±2℃下,用活性碳脱色,过滤得到克林霉素脱色液,其中活性炭用量为碱提溶液体积的3%。
所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指:在克林霉素脱色液中,加入其体积的5%的盐酸乙醇溶液,在pH1.5~1.8,温度-5~0℃条件下结晶,结晶完成后抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,50±2℃下减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物。
所述丙酮结晶转化是指:将盐酸克林霉素醇化物在40±2℃条件下先用丙酮水溶液溶解,然后降至室温,加入6~8倍体积的丙酮,继续降温,在温度-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品。
所述丙酮水溶液中,丙酮与水的体积比为80:20。
本发明的技术优势体现在:
1 本发明提供了一种利用大孔树脂纯化克林霉素加合物反应液的方法,该方法可降低碱提取乳化效应,使盐酸克林霉素合成收率提高6%以上,与此同时,减少溶媒损耗,有效降低生产成本。
2本发明用大孔树脂分离、回收氯化反应过程中过量DMF(N,N-二甲基甲酰胺)试剂,降低DMF消耗,避免碱水解过程,遇强碱分解成二甲胺,造成环境危害。
3本发明提供一种用大孔树脂有效分离杂质方法,提高盐酸克林霉素质量。
具体实施方法
下面用实例予以说明本发明,应该理解的是,实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中的克林霉素加合物反应液来源:依据以下工艺得到:在干燥的3000ml三颈瓶中,配温度计、冷凝器、干燥管,加入100ml DMF及400ml 1,2-二氯乙烷,通入氮气流保护,开动搅拌,降温至-5℃,慢慢滴加入90ml三氯氧磷,滴加过程中,控制温度在-5~0℃,滴加完毕,继续反应半小时。控制温度在10℃以下,分三次加入100g盐酸林可霉素,控制温度在0~5℃,保温反应2小时。热水浴中,升温至25℃,保温反应2小时,继续升温,进行回流反应,保温反应5小时,70℃保温反应5小时,反应液呈棕红色,TLC检测至反应中原料点消失,得到克林霉素加合物溶液500ml(浓度200mg/ml)。
大孔树脂预处理:将大孔树脂(型号LX1600)装到树脂罐中(树脂总体积1BV150ml),用4BV乙醇浸泡24h→用水洗至无醇味→3BV 2 mol/L NaOH溶液搅拌浸泡3h,用纯化水洗至中性→用3 BV 2mol/LHCl溶液搅拌浸泡3h,用纯化水洗至中性→再用3BV 2mol/LNaOH溶液浸泡3h,用纯化水洗至中性,用1,2-二氯甲烷洗至流出物无混浊,备用。
5%(w/v)盐酸乙醇溶液配制:取1000ml容量瓶,加入120ml盐酸(CP),加入少量无水乙醇(CP),振摇混和,加无水乙醇(CP)至刻度,混匀,-5℃密封保存,备用。
实施例1
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml),以2.0BV/h速度,控制温度30±2℃,进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗至无色,用甲醇进行洗脱,洗脱速度以1.5BV/h进行,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物洗脱液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱,合并洗脱液总298ml(浓度66mg/ml),收率98.34%。
将以上洗脱液,加入500ml三口反应瓶,控制温度45±2℃,减压蒸馏至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩,得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液,加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解,缓慢加入15%(w/w)氢氧化钠溶液110ml左右,调pH10.8,温度20±2℃,搅拌150min,完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.2,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.6,静置,分水,收集有机相,废水弃去;合并醋酸丁酯萃取液总90ml,控制温度40±2℃,按萃取液体积,加入15%(V/V)饱和盐水14ml,搅拌0.5hr后,静置10分钟,分水;照此再进行一次脱水;将脱水后醋酸丁酯萃取液90ml,控制温度45℃±2℃,加入2.7g活性碳,脱色15分钟,过滤,得到90ml克林霉素脱色液(浓度210mg/ml)。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶,缓慢加入5%(w/v)盐酸乙醇溶液125ml,用盐酸调PH1.5,在-5~0℃,结晶8小时后,抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,在50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物20.2g,收率93.23%。
取500ml三口反应瓶,加入丙酮水溶液50ml(丙酮:水=80:20(V/V)),搅拌下,加入以上盐酸克林霉素醇化物,控制温度40±2℃,至完全溶解;降温至室温时,加入300ml丙酮,温度控制-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品17.6g,收率92.22%。
实施例2
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml),以2.3BV/h速度,控制温度30±2℃,进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗至无色,用甲醇进行洗脱,洗脱速度以1.6BV/h进行,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物洗脱液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱,合并洗脱液总312ml(浓度63mg/ml),收率98.28%。
将以上洗脱液,加入500ml三口反应瓶,控制温度45±2℃,减压蒸馏至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩,得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液,加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解,缓慢加入15%(w/w)氢氧化钠溶液115ml左右,调pH11.2,温度20±2℃,搅拌160min,完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.5,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.8,静置,分水,收集有机相,废水弃去;合并醋酸丁酯萃取液总88ml,控制温度40±2℃,按萃取液体积,加入15%(V/V)饱和盐水14ml,搅拌0.5hr后,静置10分钟,分水;照此再进行一次脱水;将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml,控制温度45℃±2℃,加入2.6g活性碳,脱色15分钟,过滤,得到88ml克林霉素脱色液(浓度216mg/ml)。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶,缓慢加入5%(w/v)盐酸乙醇溶液125ml,用盐酸调pH1.5,在-5~0℃,结晶8小时后,抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,在50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物17.9g,收率94.21%。
取500ml三口反应瓶,加入丙酮水溶液50ml(丙酮:水=80:20(V/V)),搅拌下,加入以上盐酸克林霉素醇化物,控制温度40±2℃,至完全溶解;降温至室温时,加入325ml丙酮,温度控制-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品16.8g,收率93.85%。
实施例3
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml),以2.5BV/h速度,控制温度30±2℃,进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗至无色,用甲醇进行洗脱,洗脱速度以1.7BV/h进行,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物洗脱液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱,合并洗脱液总318ml(浓度62mg/ml),收率98.58%。
将以上洗脱液,加入500ml三口反应瓶,控制温度45±2℃,减压蒸馏至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩,得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液,加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解,缓慢加入15%(w/w)氢氧化钠溶液118ml左右,调整PH10.9,温度20±2℃,搅拌170min,完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.3,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.9,静置,分水,收集有机相,废水弃去;合并醋酸丁酯萃取液总89ml,控制温度40±2℃,按萃取液体积,加入15%(V/V)饱和盐水13ml,搅拌0.5hr后,静置10分钟,分水;照此再进行一次脱水;将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml,控制温度45℃±2℃,加入2.7g活性碳,脱色15分钟,过滤,得到88.5ml克林霉素脱色液(浓度216mg/ml)。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶,缓慢加入5%(w/v)盐酸乙醇溶液125ml,用盐酸调pH1.5,在-5~0℃,结晶8小时后,抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,在50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物17.8g,收率93.19%。
取500ml三口反应瓶,加入丙酮水溶液50ml(丙酮:水=80:20(V/V)),搅拌下,加入以上盐酸克林霉素醇化物,控制温度40±2℃,至完全溶解;降温至室温时,加入350ml丙酮,温度控制-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品16.6g,收率93.26%。
实施例4
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml),以2.7BV/h速度,控制温度30±2℃,进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗至无色,用甲醇进行洗脱,洗脱速度以1.8BV/h进行,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物洗脱液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱,合并洗脱液总325ml(浓度60mg/ml),收率97.50%。
将以上洗脱液,加入500ml三口反应瓶,控制温度45±2℃,减压蒸馏至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩,得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液,加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解,缓慢加入15%(w/w)氢氧化钠溶液120ml左右,调整pH11.0,温度20±2℃,搅拌180min,完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.2,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.7,静置,分水,收集有机相,废水弃去;合并醋酸丁酯萃取液总90ml,控制温度40±2℃,按萃取液体积,加入15%(V/V)饱和盐水14ml,搅拌0.5hr后,静置10分钟,分水;照此再进行一次脱水;将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml,控制温度45℃±2℃,加入2.7g活性碳,脱色15分钟,过滤,得到89ml克林霉素脱色液(浓度218mg/ml)。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶,缓慢加入5%(w/v)盐酸乙醇溶液125ml,用盐酸调PH1.5,在-5~0℃,结晶8小时后,抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,在50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物18.2g,收率93.81%。
取500ml三口反应瓶,加入丙酮水溶液50ml(丙酮:水=80:20(V/V)),搅拌下,加入以上盐酸克林霉素醇化物,控制温度40±2℃,至完全溶解;降温至室温时,加入375ml丙酮,温度控制-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品17.1g,收率93.96%。
实施例5
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml),以3.0BV/h速度,控制温度30±2℃,进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗至无色,用甲醇进行洗脱,洗脱速度以2.0BV/h进行,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物洗脱液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱,合并洗脱液总350ml(浓度56mg/ml),收率98.05%。
将以上洗脱液,加入500ml三口反应瓶,控制温度45±2℃,减压蒸馏至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩,得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液,加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解,缓慢加入15%(w/w)氢氧化钠溶液130ml左右,调整pH11.5,温度20±2℃,搅拌165min,完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.3,静置,分水,分别收集有机相、水相料液;将水相料液加入醋酸丁酯20ml,调pH11.8,静置,分水,收集有机相,废水弃去;合并醋酸丁酯萃取液总88ml,控制温度40±2℃,按萃取液体积,加入15%(V/V)饱和盐水13ml,搅拌0.5hr后,静置10分钟,分水;照此再进行一次脱水;将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml,控制温度45℃±2℃,加入2.6g活性碳,脱色15分钟,过滤,得到88ml克林霉素脱色液(浓度220mg/ml)。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶,缓慢加入5%(w/v)盐酸乙醇溶液125ml,用盐酸调pH1.5,在-5~0℃,结晶8小时后,抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,在50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物18.0g,收率92.78%。
取500ml三口反应瓶,加入丙酮水溶液50ml(丙酮:水=80:20(V/V)),搅拌下,加入以上盐酸克林霉素醇化物,控制温度40±2℃,至完全溶解;降温至室温时,加入400ml丙酮,温度控制-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品16.9g,收率93.88%。
Claims (9)
1.一种盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于其工艺步骤包括:将盐酸克林霉素加合物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析,所得解析液减压蒸馏浓缩,然后用醋酸丁酯溶剂溶解,再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液,经盐酸克林霉素醇化物结晶,丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品;
所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指:在克林霉素脱色液中,加入其体积的5%的盐酸乙醇溶液,在pH1.5~1.8,温度-5~0℃条件下结晶,结晶完成后抽滤,用醋酸丁酯洗涤滤饼,50±2℃下减压干燥,得到盐酸克林霉素醇化物;
所述丙酮结晶转化是指:将盐酸克林霉素醇化物在40±2℃条件下先用丙酮水溶液溶解,然后降至室温,加入6~8倍体积的丙酮,继续降温,在温度-5~-10℃,结晶8小时,析出白色晶体,抽滤,50±2℃减压干燥,得到盐酸克林霉素产品。
2.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述大孔树脂吸附是指采用大孔树脂LX1180进行,进料温度30±2℃,进料速度2.0~3.0BV/h速度。
3.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述甲醇解析是指:料液进完后,用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色,再用甲醇进行洗脱,洗脱速度控制在1.5~2.0BV/h,高效液相检查克林霉素加合物峰出现后,收集克林霉素加合物解析液,液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时,停止洗脱。
4.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述解析液减压蒸馏浓缩至析出棕黄色油状物,馏份瓶不新增甲醇冷凝液时,停止浓缩。
5.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述醋酸丁酯溶剂溶解后,使克林霉素加合物浓度达到在300~400mg/ml。
6.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述碱水解是指:用质量浓度为15%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液的pH至11±0.5,控制温度20±2℃,水解时间150~180min。
7.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述碱提是指将碱水解液分相后,用醋酸丁酯萃取,萃取pH11.0~12.0。
8.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述脱色是指将碱提溶液,在温度40±2℃下,加入体积浓度为15%的饱和盐水进行分水除杂,然后在温度45℃±2℃下,用活性碳脱色,过滤得到克林霉素脱色液,其中活性炭用量为碱提溶液体积的3%。
9.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法,其特征在于所述丙酮水溶液中,丙酮与水的体积比为80:20。
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