CN105949253B - 一种盐酸克林霉素的纯化方法 - Google Patents

一种盐酸克林霉素的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸克林霉素的提纯方法，其工艺包括：其工艺步骤包括：将盐酸克林霉素加和物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析，所得解析液减压蒸馏浓缩，然后用醋酸丁酯溶剂溶解，再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液，经盐酸克林霉素醇化物结晶，丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品。本发明利用大孔树脂纯化盐酸克林霉素加和物反应液，有利于碱水解、碱提取分离过程，降低乳化效应，盐酸克林霉素合成收率提高6%以上，减少溶媒损耗，降低生产成本，增加经济效益；有利于回收DMF，节约原材料成本，降低DMF对环境产生影响，保护生态环境。

Description

一种盐酸克林霉素的纯化方法
技术领域
本发明属于抗生素合成技术领域，特别是涉及一种盐酸克林霉素的纯化方法。
背景技术
盐酸克林霉素(Clindamycin hydrochloride) 又称盐酸氯洁霉素，化学名称为6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐，分子式为C18H33CLN2O5SHCL，是盐酸林可霉素半合成的衍生物，即盐酸林可霉素经结构改造，以氯原子取代盐酸林可霉素C7位上的羟基而成。
盐酸克林霉素是一种安全有效的广谱抗菌药物,抗菌活性是盐酸林可霉素的4～8倍,且不良反应低。临床主要用于骨髓炎、厌气菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤软组织感染及败血症等。
盐酸克林霉素合成工艺，通常以盐酸林可霉素为原料，用1，2-二氯乙烷或氯仿为溶剂，在氮气保护下，以Vilsmeier试剂酰胺氯与盐酸林可霉素进行氯代反应，再依次经碱水解、酸提、碱提得到克林霉素碱，成盐反应形成盐酸克林霉素醇合物，精制转晶形成盐酸克林霉素。本工艺以三氯氧磷为氯化试剂，在碱水解后难于分层，存在大量的无机盐，进行碱提萃取易乳化，影响克林霉素碱提取收率，氯化反应副产物，影响盐酸克林霉素醇化物结晶质量。本工艺氯化反应结束，存在过量DMF（N,N-二甲基甲酰胺）试剂，遇强碱易分解成二甲胺，造成环境危害。
目前，关于减少乳化，提高克林霉素碱提取收率文献，有以固体光气替换三氯氧磷为氯代试剂方法，碱水解用二氯甲烷进行碱提取等方法，而利用大孔树脂提纯盐酸克林霉素工艺技术，目前还没有被提及。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高盐酸克林霉素合成收率，降低环境污染的盐酸克林霉素的纯化方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于其工艺步骤包括：将盐酸克林霉素加和物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析，所得解析液减压蒸馏浓缩，然后用醋酸丁酯溶剂溶解，再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液，经盐酸克林霉素醇化物结晶，丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品。
所述大孔树脂吸附是指采用大孔树脂LX1180进行，进料温度30±2℃，进料速度2.0～3.0BV/h速度。
所述甲醇解析是指：料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色，再用甲醇进行洗脱，洗脱速度控制在1.5～2.0BV/h，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物解析液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱。
所述解析液减压蒸馏浓缩至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩。
所述醋酸丁酯溶剂溶解后，使克林霉素加合物浓度达到在300～400mg/ml。
所述碱水解是指：用质量浓度为15%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液的pH至11±0.5，控制温度20±2℃，水解时间150～180min。
所述碱提是指将碱水解液分相后，用醋酸丁酯萃取，萃取pH11.0～12.0。
所述脱色是指将碱提溶液，在温度40±2℃下，加入体积浓度为15%的饱和盐水进行分水除杂，然后在温度45℃±2℃下，用活性碳脱色，过滤得到克林霉素脱色液，其中活性炭用量为碱提溶液体积的3%。
所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指：在克林霉素脱色液中，加入其体积的5%的盐酸乙醇溶液，在pH1.5～1.8，温度-5～0℃条件下结晶，结晶完成后抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，50±2℃下减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物。
所述丙酮结晶转化是指：将盐酸克林霉素醇化物在40±2℃条件下先用丙酮水溶液溶解，然后降至室温，加入6～8倍体积的丙酮，继续降温，在温度-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品。
所述丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为80:20。
本发明的技术优势体现在：
1 本发明提供了一种利用大孔树脂纯化克林霉素加合物反应液的方法，该方法可降低碱提取乳化效应，使盐酸克林霉素合成收率提高6%以上，与此同时，减少溶媒损耗，有效降低生产成本。
2本发明用大孔树脂分离、回收氯化反应过程中过量DMF（N,N-二甲基甲酰胺）试剂，降低DMF消耗，避免碱水解过程，遇强碱分解成二甲胺，造成环境危害。
3本发明提供一种用大孔树脂有效分离杂质方法，提高盐酸克林霉素质量。
具体实施方法
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中的克林霉素加合物反应液来源：依据以下工艺得到：在干燥的3000ml三颈瓶中，配温度计、冷凝器、干燥管，加入100ml DMF及400ml 1,2-二氯乙烷，通入氮气流保护，开动搅拌，降温至-5℃，慢慢滴加入90ml三氯氧磷，滴加过程中，控制温度在-5～0℃，滴加完毕，继续反应半小时。控制温度在10℃以下，分三次加入100g盐酸林可霉素，控制温度在0～5℃，保温反应2小时。热水浴中，升温至25℃，保温反应2小时，继续升温，进行回流反应，保温反应5小时，70℃保温反应5小时，反应液呈棕红色，TLC检测至反应中原料点消失，得到克林霉素加合物溶液500ml(浓度200mg/ml)。
大孔树脂预处理：将大孔树脂（型号LX1600）装到树脂罐中（树脂总体积1BV150ml），用4BV乙醇浸泡24h→用水洗至无醇味→3BV 2 mol/L NaOH溶液搅拌浸泡3h,用纯化水洗至中性→用3 BV 2mol/LHCl溶液搅拌浸泡3h,用纯化水洗至中性→再用3BV 2mol/LNaOH溶液浸泡3h,用纯化水洗至中性,用1，2-二氯甲烷洗至流出物无混浊，备用。
5%（w/v）盐酸乙醇溶液配制：取1000ml容量瓶，加入120ml盐酸（CP），加入少量无水乙醇（CP），振摇混和，加无水乙醇（CP）至刻度，混匀，-5℃密封保存，备用。
实施例1
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)，以2.0BV/h速度，控制温度30±2℃，进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗至无色，用甲醇进行洗脱，洗脱速度以1.5BV/h进行，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物洗脱液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱，合并洗脱液总298ml(浓度66mg/ml)，收率98.34%。
将以上洗脱液，加入500ml三口反应瓶，控制温度45±2℃，减压蒸馏至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩，得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液，加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解，缓慢加入15%（w/w）氢氧化钠溶液110ml左右，调pH10.8，温度20±2℃，搅拌150min，完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.2，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.6，静置，分水，收集有机相，废水弃去；合并醋酸丁酯萃取液总90ml，控制温度40±2℃，按萃取液体积，加入15%（V/V）饱和盐水14ml，搅拌0.5hr后，静置10分钟，分水；照此再进行一次脱水；将脱水后醋酸丁酯萃取液90ml，控制温度45℃±2℃，加入2.7g活性碳，脱色15分钟，过滤，得到90ml克林霉素脱色液（浓度210mg/ml）。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶，缓慢加入5%（w/v）盐酸乙醇溶液125ml，用盐酸调PH1.5，在-5～0℃，结晶8小时后，抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，在50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物20.2g，收率93.23%。
取500ml三口反应瓶，加入丙酮水溶液50ml（丙酮：水=80:20（V/V）），搅拌下，加入以上盐酸克林霉素醇化物，控制温度40±2℃，至完全溶解；降温至室温时，加入300ml丙酮，温度控制-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品17.6g,收率92.22%。
实施例2
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)，以2.3BV/h速度，控制温度30±2℃，进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗至无色，用甲醇进行洗脱，洗脱速度以1.6BV/h进行，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物洗脱液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱，合并洗脱液总312ml(浓度63mg/ml)，收率98.28%。
将以上洗脱液，加入500ml三口反应瓶，控制温度45±2℃，减压蒸馏至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩，得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液，加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解，缓慢加入15%（w/w）氢氧化钠溶液115ml左右，调pH11.2，温度20±2℃，搅拌160min，完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.5，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.8，静置，分水，收集有机相，废水弃去；合并醋酸丁酯萃取液总88ml，控制温度40±2℃，按萃取液体积，加入15%（V/V）饱和盐水14ml，搅拌0.5hr后，静置10分钟，分水；照此再进行一次脱水；将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml，控制温度45℃±2℃，加入2.6g活性碳，脱色15分钟，过滤，得到88ml克林霉素脱色液（浓度216mg/ml）。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶，缓慢加入5%（w/v）盐酸乙醇溶液125ml，用盐酸调pH1.5，在-5～0℃，结晶8小时后，抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，在50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物17.9g，收率94.21%。
取500ml三口反应瓶，加入丙酮水溶液50ml（丙酮：水=80:20（V/V）），搅拌下，加入以上盐酸克林霉素醇化物，控制温度40±2℃，至完全溶解；降温至室温时，加入325ml丙酮，温度控制-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品16.8g,收率93.85%。
实施例3
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)，以2.5BV/h速度，控制温度30±2℃，进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗至无色，用甲醇进行洗脱，洗脱速度以1.7BV/h进行，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物洗脱液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱，合并洗脱液总318ml(浓度62mg/ml)，收率98.58%。
将以上洗脱液，加入500ml三口反应瓶，控制温度45±2℃，减压蒸馏至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩，得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液，加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解，缓慢加入15%（w/w）氢氧化钠溶液118ml左右，调整PH10.9，温度20±2℃，搅拌170min，完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.3，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.9，静置，分水，收集有机相，废水弃去；合并醋酸丁酯萃取液总89ml，控制温度40±2℃，按萃取液体积，加入15%（V/V）饱和盐水13ml，搅拌0.5hr后，静置10分钟，分水；照此再进行一次脱水；将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml，控制温度45℃±2℃，加入2.7g活性碳，脱色15分钟，过滤，得到88.5ml克林霉素脱色液（浓度216mg/ml）。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶，缓慢加入5%（w/v）盐酸乙醇溶液125ml，用盐酸调pH1.5，在-5～0℃，结晶8小时后，抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，在50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物17.8g，收率93.19%。
取500ml三口反应瓶，加入丙酮水溶液50ml（丙酮：水=80:20（V/V）），搅拌下，加入以上盐酸克林霉素醇化物，控制温度40±2℃，至完全溶解；降温至室温时，加入350ml丙酮，温度控制-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品16.6g,收率93.26%。
实施例4
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)，以2.7BV/h速度，控制温度30±2℃，进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗至无色，用甲醇进行洗脱，洗脱速度以1.8BV/h进行，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物洗脱液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱，合并洗脱液总325ml(浓度60mg/ml)，收率97.50%。
将以上洗脱液，加入500ml三口反应瓶，控制温度45±2℃，减压蒸馏至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩，得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液，加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解，缓慢加入15%（w/w）氢氧化钠溶液120ml左右，调整pH11.0，温度20±2℃，搅拌180min，完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.2，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.7，静置，分水，收集有机相，废水弃去；合并醋酸丁酯萃取液总90ml，控制温度40±2℃，按萃取液体积，加入15%（V/V）饱和盐水14ml，搅拌0.5hr后，静置10分钟，分水；照此再进行一次脱水；将脱水后醋酸丁酯萃取液89ml，控制温度45℃±2℃，加入2.7g活性碳，脱色15分钟，过滤，得到89ml克林霉素脱色液（浓度218mg/ml）。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶，缓慢加入5%（w/v）盐酸乙醇溶液125ml，用盐酸调PH1.5，在-5～0℃，结晶8小时后，抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，在50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物18.2g，收率93.81%。
取500ml三口反应瓶，加入丙酮水溶液50ml（丙酮：水=80:20（V/V）），搅拌下，加入以上盐酸克林霉素醇化物，控制温度40±2℃，至完全溶解；降温至室温时，加入375ml丙酮，温度控制-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品17.1g,收率93.96%。
实施例5
取克林霉素加合物溶液100ml(浓度200mg/ml)，以3.0BV/h速度，控制温度30±2℃，进大孔树脂柱,至料液进完。料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗至无色，用甲醇进行洗脱，洗脱速度以2.0BV/h进行，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物洗脱液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱，合并洗脱液总350ml(浓度56mg/ml)，收率98.05%。
将以上洗脱液，加入500ml三口反应瓶，控制温度45±2℃，减压蒸馏至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩，得到克林霉素加合物浓缩液。
将以上克林霉素加合物浓缩液，加入50ml醋酸丁酯, 搅拌,溶解，缓慢加入15%（w/w）氢氧化钠溶液130ml左右，调整pH11.5，温度20±2℃，搅拌165min，完成克林霉素加合物水解。
将水解液转入500ml分液漏斗，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.3，静置，分水，分别收集有机相、水相料液；将水相料液加入醋酸丁酯20ml，调pH11.8，静置，分水，收集有机相，废水弃去；合并醋酸丁酯萃取液总88ml，控制温度40±2℃，按萃取液体积，加入15%（V/V）饱和盐水13ml，搅拌0.5hr后，静置10分钟，分水；照此再进行一次脱水；将脱水后醋酸丁酯萃取液88ml，控制温度45℃±2℃，加入2.6g活性碳，脱色15分钟，过滤，得到88ml克林霉素脱色液（浓度220mg/ml）。
将以上脱色液转入500ml三口反应瓶，缓慢加入5%（w/v）盐酸乙醇溶液125ml，用盐酸调pH1.5，在-5～0℃，结晶8小时后，抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，在50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物18.0g，收率92.78%。
取500ml三口反应瓶，加入丙酮水溶液50ml（丙酮：水=80:20（V/V）），搅拌下，加入以上盐酸克林霉素醇化物，控制温度40±2℃，至完全溶解；降温至室温时，加入400ml丙酮，温度控制-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品16.9g,收率93.88%。

Claims (9)

1.一种盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于其工艺步骤包括：将盐酸克林霉素加合物反应液用大孔树脂吸附、甲醇解析，所得解析液减压蒸馏浓缩，然后用醋酸丁酯溶剂溶解，再经碱水解、碱提、活性炭脱色得到克林霉素碱脱色液，经盐酸克林霉素醇化物结晶，丙酮结晶转化得到盐酸克林霉素产品；
所述盐酸克林霉素醇化物结晶是指：在克林霉素脱色液中，加入其体积的5%的盐酸乙醇溶液，在pH1.5～1.8，温度-5～0℃条件下结晶，结晶完成后抽滤，用醋酸丁酯洗涤滤饼，50±2℃下减压干燥，得到盐酸克林霉素醇化物；
所述丙酮结晶转化是指：将盐酸克林霉素醇化物在40±2℃条件下先用丙酮水溶液溶解，然后降至室温，加入6～8倍体积的丙酮，继续降温，在温度-5～-10℃，结晶8小时，析出白色晶体，抽滤，50±2℃减压干燥，得到盐酸克林霉素产品。
2.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述大孔树脂吸附是指采用大孔树脂LX1180进行，进料温度30±2℃，进料速度2.0～3.0BV/h速度。
3.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述甲醇解析是指：料液进完后，用1,2-二氯乙烷顶洗大孔树脂至无色，再用甲醇进行洗脱，洗脱速度控制在1.5～2.0BV/h，高效液相检查克林霉素加合物峰出现后，收集克林霉素加合物解析液，液相检测克林霉素加合物浓度到100ug/ml左右时，停止洗脱。
4.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述解析液减压蒸馏浓缩至析出棕黄色油状物，馏份瓶不新增甲醇冷凝液时，停止浓缩。
5.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述醋酸丁酯溶剂溶解后，使克林霉素加合物浓度达到在300～400mg/ml。
6.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述碱水解是指：用质量浓度为15%的氢氧化钠溶液调整克林霉素加合物水解液的pH至11±0.5，控制温度20±2℃，水解时间150～180min。
7.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述碱提是指将碱水解液分相后，用醋酸丁酯萃取，萃取pH11.0～12.0。
8.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述脱色是指将碱提溶液，在温度40±2℃下，加入体积浓度为15%的饱和盐水进行分水除杂，然后在温度45℃±2℃下，用活性碳脱色，过滤得到克林霉素脱色液，其中活性炭用量为碱提溶液体积的3%。
9.按照权利要求1所述的盐酸克林霉素的提纯方法，其特征在于所述丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为80:20。
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