CN101891778B - 盐酸克林霉素的合成工艺 - Google Patents
盐酸克林霉素的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101891778B CN101891778B CN 201010200802 CN201010200802A CN101891778B CN 101891778 B CN101891778 B CN 101891778B CN 201010200802 CN201010200802 CN 201010200802 CN 201010200802 A CN201010200802 A CN 201010200802A CN 101891778 B CN101891778 B CN 101891778B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dalacina
- reaction
- press
- water
- hydrochloric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种新的盐酸克林霉素的合成工艺。包括有如下步骤：1)以盐酸林可霉素为基本原料，以低C卤烷烃为溶剂，完成氯代反应；2)将步骤1)所得产物在水相中完成氢氧化钠的水解反应，分层得到克林霉素游离碱；3)在丙酮的溶剂体系中，将步骤2)所得克林霉素游离碱与盐酸进行成盐反应，再进行结晶得到盐酸克林霉素。本发明的有益效果在于：1.方法工艺简单；2.工艺技术在化学单元反应上，减少一步化学反应；3.工艺技术在物料、中间体环节上，减少一种原料和一种中间体；4.产品质量有很大的提高，杂质差向异构体表克林含量下降80％，工艺技术具有高产率，较四步法的收率提高5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的盐酸克林霉素的合成工艺。
背景技术
盐酸克林霉素属林可霉素类抗生素，是由Magerlein等以氯离子取代林可霉素分子中第7位的羟基而得的半合成衍生物，其抗菌作用较林可霉素强4～8倍，在临床上已逐步取代了林可霉素的位置。克林霉素同其它半合成抗生素药物一样，由于步骤较多、工艺复杂，已是影响产品质量、收率和成本的根本因素，目前流行的制备方法，基本上是采用下述方式制备盐酸克林霉素：1.以盐酸林可霉素为基本原料，在二氯乙烷/氯仿的溶剂体系中，完成Vilsmeier反应，再经过碱性水解，得到克林霉素游离碱(过度状态)；2.克林霉素游离碱(过度状态)，在无水乙醇中，与盐酸/乙醇形成一个络合物：盐酸克林霉素醇合物，离心分离出来；3.盐酸克林霉素醇合物，在水相中，再在较为强烈的条件下，脱去分子中的乙醇，得到目标化合物-盐酸克林霉素，该工艺体系存在如下缺点：①由于三氯氧磷的氯代活性偏低，反应须在较高温度下完成；②反应温度的提高，导致反应所产生的杂质较大，特别是主要杂质表克林维持1.3～1.5％；③也正由于杂质高，克林霉素游离碱与盐酸的盐，不能直接结晶，必须要通过中间体盐酸克林霉素醇化物进行过度；④中间体盐酸克林霉素醇化物，须在剧烈的条件下脱醇、转化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种流程简洁、低生产成本的盐酸克林霉素的合成方法。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：1)以盐酸林可霉素为基本原料，以低C卤烷烃为溶剂，完成氯代反应；2)将步骤1)所得产物在水相中完成氢氧化钠的水解反应，分层得到克林霉素游离碱；3)在丙酮的溶剂体系中，将步骤2)所得克林霉素游离碱与盐酸进行成盐反应，再进行结晶得到盐酸克林霉素。
按上述方案，所述的氯代反应具体操作步骤是：按盐酸林可霉素∶二氯甲烷∶固体光气∶DMF∶抗氧剂＝1∶8～10∶1.2～1.6∶1.5～2∶0.01～0.03，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，取上述物质进行混合，在30～50℃下，保温反应20～50小时，再降温至0～10℃即可。
按上述方案，所述的抗氧剂是四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
按上述方案，所述的低C卤烷烃溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。
按上述方案，步骤2)所述的水解反应具体操作步骤是：按盐酸林可霉素∶氢氧化钠∶水＝1∶1～1.5∶8～15，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，取氢氧化钠和水，搅拌溶解，然后加到步骤1)的所得产物中，在20～40℃下，保温水解4～6小时。
按上述方案，步骤3)所述的成盐反应具体操作步骤是：将步骤2)所得的克林霉素游离碱经分层、水洗，浓缩出三氯甲烷或二氯甲烷，然后按盐酸林可霉素∶丙酮∶水∶盐酸＝1∶9～12∶0.18～0.20∶0.22～0.25的配比，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，加入丙酮、水和盐酸，在0～20℃下，搅拌结晶，得目标化合物∶盐酸克林霉素。
本发明的有益效果在于：
1.工艺技术主要经三步反应(Vilsmeier反应、水解反应、成盐反应)得到目标化合物-盐酸克林霉素，较通常的四步反应(Vilsmeier反应、水解反应、醇合成盐反应、脱醇转化反应)方法工艺简单，具有实际应用性；
2.工艺技术在化学单元反应上，减少一步化学反应；
3.工艺技术在物料、中间体环节上，减少一种原料：无水乙醇；减少一个中间体：盐酸克林霉素醇合物；
4.工艺技术在产品质量上，得以很大的提高，主要相关杂质差向异构体：表克林含量下降80％，工艺技术具有高产率，重量收率达到100％(对十亿)以上，较四步法的收率提高5％。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合试验例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
(1)氯代反应：取盐酸林可霉素80十亿、二氯甲烷800Kg、固体光气[二(三氯甲基)碳酸酯]100Kg、DMF150Kg、抗氧剂即四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯2Kg，将上述五种物质进行混合，在30～50℃下，保温反应24小时，再降温至0～10℃；
(2)水解反应：取氢氧化钠100Kg、水1200Kg，搅拌溶解，然后加到步骤(1)的产物中，在20～40℃下，保温水解6小时；
(3)成盐反应：分层、水洗步骤(2)得到的克林霉素游离碱，浓缩出二氯甲烷，加入丙酮750Kg、水15Kg、盐酸18Kg，在0～20℃下，搅拌结晶，得盐酸克林霉素湿品；
(4)烘干，得干品盐酸克林霉素80Kg，重量收率100％，杂质含量表克林≤0.2％。
实施例2
(1)氯代反应：取盐酸林可霉素160十亿、二氯甲烷1500Kg、固体光气230Kg、DMF250Kg、抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯3.5Kg，将上述五种物质进行混合，在30～50℃下，保温反应36小时，再降温至0～10℃；
(2)水解反应：取氢氧化钠200Kg、水1500Kg，搅拌溶解，然后加到步骤(1)的产物中，在20～40℃下，保温水解5小时；
(3)成盐反应：分层、水洗步骤(2)得到的克林霉素游离碱，浓缩出二氯甲烷，加入丙酮1500Kg、水35Kg、盐酸40Kg，在0～20℃下，搅拌结晶，得盐酸克林霉素湿品；
(4)烘干，得干品盐酸克林霉素163Kg，重量收率101.88％，杂质含量表克林≤0.2％。
实施例3
(1)氯代反应：取盐酸林可霉素240十亿、三氯甲烷2000Kg、固体光气340Kg、DMF400Kg、抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯4.5Kg，将上述五种物质进行混合，在30～50℃下，保温反应48小时，再降温至0～10℃；
(2)水解反应：取氢氧化钠300Kg、水2500Kg，搅拌溶解，然后加到步骤(1)的产物中，在20～40℃下，保温水解6小时；
(3)成盐反应：分层、水洗步骤(2)得到的克林霉素游离碱，浓缩出三氯甲烷，加入丙酮2800Kg、水50Kg、盐酸60Kg，在0～20℃下，搅拌结晶，得盐酸克林霉素湿品；
(4)烘干，得干品盐酸克林霉素243Kg，重量收率101.25％，杂质含量表克林≤0.2％。
实施例4(对比实施例)
(1)氯代反应：取盐酸林可霉素240十亿、三氯甲烷2000Kg、三氯氧磷570Kg、DMF480Kg、抗氧剂4.5Kg，将上述五种物质进行混合，在50～65℃下，保温反应25小时，再降温至0℃以下；
(2)水解反应：取氢氧化钠300Kg、水2500Kg，搅拌溶解，然后加到步骤(1)的产物中，在20～40℃下，保温水解6小时；
(3)成盐反应：分层、水洗，浓缩出1000Kg三氯甲烷，加入无水乙醇400Kg、盐酸60Kg，在0～20℃下，搅拌结晶，得盐酸克林霉素醇化物湿品；
(4)烘干，将盐酸克林霉素醇化物干品加入200L水，搅拌升温，减压蒸除水与乙醇，然后加入丙酮2800Kg，在0～20℃下，搅拌结晶，得盐酸克林霉素湿品；
(5)烘干，得干品盐酸克林霉素218Kg，重量收率90.0％。
Claims (5)
1.盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：1）以盐酸林可霉素为基本原料，以低C卤烷烃为溶剂，完成氯代反应，所述的低C卤烷烃溶剂为二氯甲烷，所述的氯代反应具体操作步骤是：按盐酸林可霉素：二氯甲烷：固体光气：DMF：抗氧剂＝1：8～10：1.2～1.6：1.5～2：0.01～0.03，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，取上述物质进行混合，在30～50℃下，保温反应20～50小时，再降温至0～10℃即可；2）将步骤1）所得产物在水相中完成氢氧化钠的水解反应，分层得到克林霉素游离碱；3）在丙酮的溶剂体系中，将步骤2）所得克林霉素游离碱与盐酸进行成盐反应，再进行结晶得到盐酸克林霉素。
2.按权利要求1所述的盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于：所述的抗氧剂是四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
3.按权利要求1所述的盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于：步骤2）所述的水解反应具体操作步骤是：按盐酸林可霉素：氢氧化钠：水＝1：1～1.5：8～15，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，取氢氧化钠和水，搅拌溶解，然后加到步骤1）的所得产物中，在20～40℃下，保温水解4～6小时。
4.按权利要求1所述的盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于：步骤3）所述的成盐反应具体操作步骤是：将步骤2）所得的克林霉素游离碱经分层、水洗，浓缩出二氯甲烷，然后按盐酸林可霉素：丙酮：水：盐酸＝1：9～12：0.18～0.20：0.22～0.25的配比，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，加入丙酮、水和盐酸，在0～20℃下，搅拌结晶，得目标化合物：盐酸克林霉素。
5.按权利要求3所述的盐酸克林霉素的合成工艺，其特征在于：步骤3）所述的成盐反应具体操作步骤是：将步骤2）所得的克林霉素游离碱经分层、水洗，浓缩出二氯甲烷，然后按盐酸林可霉素：丙酮：水：盐酸＝1：9～12：0.18～0.20：0.22～0.25的配比，其中盐酸林可霉素按十亿，其它以重量比计，加入丙酮、水和盐酸，在0～20℃下，搅拌结晶，得目标化合物：盐酸克林霉素。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010200802 CN101891778B (zh) | 2010-06-17 | 2010-06-17 | 盐酸克林霉素的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010200802 CN101891778B (zh) | 2010-06-17 | 2010-06-17 | 盐酸克林霉素的合成工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101891778A CN101891778A (zh) | 2010-11-24 |
| CN101891778B true CN101891778B (zh) | 2013-01-23 |
Family
ID=43101149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010200802 Expired - Fee Related CN101891778B (zh) | 2010-06-17 | 2010-06-17 | 盐酸克林霉素的合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101891778B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105949253A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-09-21 | 宁夏泰益欣生物科技有限公司 | 一种盐酸克林霉素的纯化方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102702279A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-03 | 安徽省皖北药业股份有限公司 | 一种盐酸克林霉素的制备方法 |
| CN102964402B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-07-22 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制备方法 |
| CN104138358A (zh) * | 2014-05-22 | 2014-11-12 | 浙江磐谷药源有限公司 | 盐酸克林霉素特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 |
| CN106397505A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种盐酸克林霉素的制备方法 |
| CN107200758B (zh) * | 2017-05-17 | 2020-05-12 | 广州一品红制药有限公司 | 一种高纯度克林霉素及克林霉素盐的制备方法 |
| CN111647030A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-09-11 | 新宇药业股份有限公司 | 一种提高盐酸克林霉素纯度的方法 |
| CN115141234A (zh) * | 2022-07-14 | 2022-10-04 | 湖南恒生制药股份有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
-
2010
- 2010-06-17 CN CN 201010200802 patent/CN101891778B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 樊振等.盐酸克林霉素合成工艺改进研究.《天中学刊》.2008,第23卷(第5期),59-61. * |
| 胡树琛等.林可霉素氯代反应的改进.《中国药科大学学报》.1992,第23卷(第4期),248-249. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105949253A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-09-21 | 宁夏泰益欣生物科技有限公司 | 一种盐酸克林霉素的纯化方法 |
| CN105949253B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-11-27 | 宁夏泰益欣生物科技有限公司 | 一种盐酸克林霉素的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101891778A (zh) | 2010-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891778B (zh) | 盐酸克林霉素的合成工艺 | |
| CN101830946B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 | |
| CN101948451B (zh) | 高纯度1,4-失水山梨醇的制备方法 | |
| CN102584820B (zh) | 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
| CN101891779A (zh) | 克林霉素磷酸酯的合成工艺 | |
| CN103450225A (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN104402909B (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN102686557A (zh) | 制备苯基丙氨酸衍生物的方法 | |
| CN102924553A (zh) | 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法 | |
| CN101302207B (zh) | 3-ο-烷基-5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法以及5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法 | |
| CN102702143B (zh) | 2-乙酰呋喃的制备方法 | |
| CN103012288B (zh) | 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
| CN103709039B (zh) | Cu-丝光沸石催化合成没食子酸甲(乙)酯的方法 | |
| CN113292456B (zh) | 一种n-芴甲氧羰基-l-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法 | |
| CN101792453B (zh) | 一种7-氨基-3-磺酸基四氮唑硫甲基头孢烷酸的制备方法 | |
| CN102731407A (zh) | 一种制备替米沙坦的方法 | |
| CN103193666A (zh) | 2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN106699723B (zh) | 一种15-冠醚-5的制备方法 | |
| CN102977089B (zh) | 一种高纯度头孢地尼抗菌素7-位侧链合成关键原料的制备方法 | |
| CN102936614A (zh) | 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法 | |
| CN105037348B (zh) | 一种瑞他莫林合成方法 | |
| CN103922959A (zh) | 一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN114213249B (zh) | 一种度鲁特韦中间体的合成方法 | |
| CN116284192B (zh) | 一种高纯度甲丙雌二醚的合成方法 | |
| CN108129536A (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130123 Termination date: 20160617 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |