CN102686557A - 制备苯基丙氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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CN102686557A CN2010800476588A CN201080047658A CN102686557A CN 102686557 A CN102686557 A CN 102686557A CN 2010800476588 A CN2010800476588 A CN 2010800476588A CN 201080047658 A CN201080047658 A CN 201080047658A CN 102686557 A CN102686557 A CN 102686557A
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Abstract

制备式(I)的苯基丙氨酸衍生物的新方法：

Description

制备苯基丙氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及用于制备(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸的新方法以及其中所使用的中间产物。
背景技术
2001年8月27日提交的国际专利申请WO 02/18320(Tanabe SeiyakuCo.，Ltd)公开了新的苯基丙氨酸衍生物，其是α4(包括α4β7和α4β1)介导的粘附的抑制剂。具体而言，WO 02/18320公开了本申请公开的新方法所涉及的(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸(在实施例12中称为N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸)。WO 02/18320进一步公开了用于制备目标化合物的方法。
2003年2月27日提交的国际专利申请WO 03/072536(TanabeSeiyaku Co.，Ltd)概述了用于制备苯基丙氨酸衍生物(包括以上提到的化合物(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸)的替代方法。
本发明的目的是提供用于制备(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸(也称为N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸)的替代方法。
发明概述
本发明提供用于制备式(I)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)水解式(IIa)的酯：
Figure BPA00001545656800022
其中R1是C1-6烷基；
(b)形成由步骤(a)获得的产物的溶剂化物(溶剂化)；
(c)去溶剂化由步骤(b)获得的溶剂化物以生成式(I)化合物；和
(d)任选重结晶由步骤(c)获得的产物。
用于制备式(I)化合物的该简化替代方法提供了与根据现有技术方法制备的式(I)化合物相比具有改进的杂质分布的药用产物。
附图说明
图1显示式(I)化合物的丙酮溶剂化物结晶形式的XRPD数据。
图2a显示式(I)化合物的丙酮溶剂化物结晶形式的FT-IR数据(全谱范围4000-675cm-1)。
图2b显示显示式(I)化合物的丙酮溶剂化物结晶形式的FT-IR数据(指纹区2000-675cm-1)。
发明详述
本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法：
Figure BPA00001545656800031
所述方法包括以下步骤：
(a)水解式(IIa)的酯：
Figure BPA00001545656800032
其中R1是C1-6烷基；
(b)形成由步骤(a)获得的产物的溶剂化物(溶剂化)；
(c)去溶剂化由步骤(b)获得的溶剂化物以生成式(I)化合物；和
(d)任选重结晶由步骤(c)获得的产物。
用于制备式(I)化合物的简化替代方法提供了与根据现有技术方法制备的式(I)化合物相比具有改进的杂质分布的药用产物。
如此处所使用，术语“烷基”是指含有指定碳原子数的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基是指含有至少1个且最多6个碳原子的直链或支链烷基链。如此处所使用的“C1-6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基和正丁基、正戊基和正己基。
在本发明的一方面，基团R1是乙基。
步骤(a)的酯水解可以在酸性或碱性条件下进行。
在本发明的一方面，酯水解步骤在碱性条件下进行。适当的碱包括碱金属氢氧化物，例如但不限于氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。当所使用的碱是碱金属氢氧化物时，酯水解经由羧酸盐中间体进行。所述羧酸盐中间体可从溶剂中分离。因此在本发明的另一方面，步骤(a)的酯水解在碱性条件下使用碱金属氢氧化物进行，以形成可从溶剂中分离的适当的羧酸盐。适当的羧酸盐可以水合物(例如一水合物或二水合物)的形式存在。在本发明的另一方面，酯水解反应采用氢氧化钾作为适当的碱进行。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物的钾盐：
当步骤(a)的酯水解在碱性条件下进行时，反应混合物经受酸性处理，形成游离酸。用于酸性处理的适当的酸包括无机酸，例如但不限于盐酸和硫酸，以及pKa值低于式(I)化合物的有机酸，例如但不限于柠檬酸。
实现步骤(a)酯水解的适当的酸可以包括无机酸，例如但不限于盐酸、硝酸、硫酸，以及有机酸，例如但不限于三氟乙酸、对甲苯磺酸。
步骤(a)的酸性或碱性酯水解可在适当的溶剂或溶剂混合物中进行。适当的溶剂包括水和有机溶剂。有机溶剂包括但不限于，醚(例如，二噁烷和四氢呋喃)、乙腈和酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)。
步骤(a)的酸性或碱性酯水解可在室温或低于室温下进行。
步骤(b)--形成步骤(a)产物的溶剂化物(溶剂化)可通过将能形成溶剂化物的溶剂加入步骤(a)产物溶液中，然后进行结晶并通过过滤分离产物来实现。任选地，结晶可通过放入溶剂化物的晶体作为晶种来引发。
在本发明的一个方面，步骤(a)的产物可用极性溶剂来溶剂化，该极性溶剂可为质子或非质子的。在本发明的另一方面，溶剂化可使用极性非质子溶剂作为溶剂化物来实现。在本发明的另一方面，步骤(a)的产物可用选自下组的溶剂来溶剂化：丙酮、乙酸、乙腈、硝基甲烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。在本发明的另一方面，步骤(a)的产物用丙酮溶剂化。
本发明的另一方面提供式(I)化合物的丙酮溶剂化物：
Figure BPA00001545656800051
式(I)化合物的丙酮溶剂化物可以结晶形式存在。结晶形式可通过x射线粉末衍射(XRPD)和/或通过FT红外光谱来表征。式(I)化合物的结晶丙酮溶剂化物的表征数据显示于图1和2a/2b中。
本发明提供了以与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图和/或以与图2a和2b所示基本相同的红外光谱为特征的式(I)化合物的丙酮溶剂化物的结晶形式，其中所述XRPD图以2θ角表示并采用铜Kα-辐射用衍射计获得。
XRPD数据由配备有X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪获取。获取条件为：辐射：Cu Kα，发电机电压：40kV；发电机电流：45mA，开始角：2.0。2θ，结束角：40.0。2θ，步长：0.0167。2θ。时间/步是31.750s。通过将几毫克样品置于硅片(零背景)板上形成粉末薄层来制备样品。
特征峰位置和所计算的d-间距概括于表1中。这些是从原始数据采用Highscore软件计算的。峰位置的实验误差为约±0.1°2θ。相对峰强度将由于优选定向而改变。
Figure BPA00001545656800052
表1：式(I)化合物的丙酮溶剂化物的特征XRPD峰位置。
式(I)化合物的结晶丙酮溶剂化物的特征XPRD峰如下：在约7.0、9.2、13.7、14.0和24.0度的2θ的峰。
去溶剂步骤(步骤(c))可通过加热步骤(b)的溶剂化物以产生式(I)化合物来进行。或者，步骤(c)可通过用能去除溶剂化物的溶剂洗涤溶剂化物来实现。因此，在本发明的一个方面，在步骤(c)中，去溶剂通过干燥或通过洗涤步骤(b)的溶剂化物来进行。
本发明的另一方面提供了去溶剂步骤(c)通过在室温到所述溶剂化物的沸点之间的温度下在真空下干燥步骤(b)的溶剂化物来进行。
任选地，由步骤(c)获得的式(I)化合物可通过重结晶(步骤(d))进一步纯化。重结晶可采用多种标准技术实现，例如冷却重结晶或添加抗溶剂的重结晶。在冷却重结晶中，将式(I)的结晶化合物在升高温度下溶于适当的溶剂中，然后缓慢冷却所述溶液并任选加入晶种以形成式(I)化合物的结晶，所述结晶可通过过滤分离、用适当的溶剂洗涤然后进行干燥。在添加抗溶剂的重结晶中，将式(I)的结晶化合物溶于适当的溶剂中。抗溶剂的添加降低了化合物在溶液中的溶解度，因而促进结晶形成。任选地，可向溶剂体系加入晶种。由此形成的式(I)化合物的结晶可通过过滤分离、用适当的溶剂洗涤然后干燥。
在本发明的另一方面，来自步骤(c)的式(I)的结晶化合物可在升高温度(例如在约50℃)下溶解在乙酸乙酯中。所得溶液可以用庚烷处理、冷却并加入式(I)化合物的结晶作为晶种。然后所得的式(I)化合物的结晶可通过过滤分离、洗涤并干燥。
本领域技术人员应理解，此处描述的化学方法的某些步骤可进行压缩，这样一种或多种中间产物在进行所述方法的下一步骤之前不进行分离。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物的方法：
Figure BPA00001545656800071
所述方法包括以下步骤：
a)用氢氧化钾水解式(II)的酯，然后用柠檬酸进行酸性处理：
(b)形成由步骤(a)获得的产物的丙酮溶剂化物；和
(c)通过在升高温度下在真空下干燥所述溶剂化物来去溶剂化由步骤(b)获得的丙酮溶剂化物以生成式(I)化合物。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物的方法，还包括从乙酸乙酯/庚烷中重结晶式(I)化合物的步骤。
式(II)化合物可根据WO 03/072537(Tanabe Seiyaku Co.，Ltd)的步骤1和2所描述的方法制备。或者，式(II)化合物可如WO 02/18320(TanabeSeiyaku Co.，Ltd)所描述来制备。
式(IIa)化合物也可以根据以下所列的反应路线(路线1)来制备：
路线1
Figure BPA00001545656800081
其中R1是C1-6烷基。
式(Va)化合物可在上述步骤(i)中通过使式(IIIa)化合物与式(IV)化合物在适当的碱(例如但不限于碳酸钾)的存在下在适当的溶剂(例如但不限于MIBK)或溶剂混合物(例如但不限于水和MeTHF)中进行反应来制备。
式(IIa)化合物可在上述步骤(ii)中通过使式(Va)化合物和式(VI)化合物在Suzuki偶联反应条件下进行偶联来方便地制备。用于Suzuki偶联反应的适当的催化剂的实例包括钯催化剂，例如但不限于醋酸钯、氯化钯和双(三苯基膦)二氯化钯。当反应在不合配体的钯(II)催化剂(例如但不限于醋酸钯或氯化钯)的存在下进行的情况下，有必要添加膦(例如但不限于三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦或二苯基环己基膦)或亚磷酸酯(例如但不限于亚磷酸三乙基酯)以促进反应。可用于Suzuki偶联反应的适当的碱的实例包括无机碱，例如但不限于碱金属碳酸盐，以及有机碱，例如但不限于烷基胺(二异丙胺、三乙胺和二异丙基乙胺)。步骤(ii)下的Suzuki偶联反应应在适当的溶剂或溶剂混合物(例如但不限于水和MeTHF)中进行。
式(II)化合物也可以根据以下所列的反应路线(路线2)来制备：
路线2
Figure BPA00001545656800091
其中R1是乙基。
本发明的另一方面提供了制备式(II)化合物的方法，其包括使式(V)化合物
Figure BPA00001545656800092
与式(VI)化合物偶联
用于式(V)化合物和式(VI)化合物的适当的偶联条件包括路线2所示的那些。
本发明的另一方面提供了式(V)化合物：
Figure BPA00001545656800101
式(V)化合物的1H NMR表征数据在分离的和纯化的批次上产生。1H-NMR谱采用TMS作为内标在400MHz的Bruker Avance 400上记录。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.17(t，J＝7.09Hz，3H)2.96(dd，J＝13.82，9.90Hz，1H)3.11(dd，J＝13.82，5.26Hz，1H)4.12(q，J＝7.09Hz，2H)4.63(ddd，J＝9.78，7.82，5.38Hz，1H)7.15(t，J＝7.95Hz，2H)7.25(d，J＝8.31Hz，2H)7.47-7.55(m，3H)9.23(d，J＝7.83Hz，1H)。
实验
分析设备
1H-NMR谱采用TMS作为内标在400MHz的Bruker Avance 400上记录。
红外吸收光谱采用配备有Perkin Elmer Universal ATR(衰减全反射)取样配件的Perkin Elmer Spectrum One FT-IR分光计在4000到650-1波数范围内记录。
具体实施方式
本发明在以下非限制性实施例中说明。
(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸乙酯的制备
向碳酸钾(18.8Kg，136.04mol)的水(70L)溶液中添加4-溴-L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(14Kg，45.37mol，由DowPharm提供)和Me-THF(70L)。使两相混合物冷却到10±3℃并在保持温度低于15℃下添加2，6-二氟苯甲酰氯(8.4Kg，47.58mol，由Shanghai Chemspec提供)。然后反应物搅拌30分钟，同时加热至25±3℃。然后进行相分离。向含有4-溴-N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯的有机相中添加4-[(乙氧基)甲基]-2，6-双(甲氧基)苯基]硼酸(11.4Kg，47.5mol，由Juzen提供)。然后有机相用Me-THF(28L)和水(18.2L)稀释。添加氯化钯(23.8g，0.13mol)和三苯基膦(71.4g，0.27mol)，容器以氮气吹洗三次以去除所有痕量空气。添加二异丙胺(9.5L，67.93mol)，重复吹洗。然后将反应混合物加热至75±3℃(回流)约3小时。一旦HPLC显示反应完全，将溶液冷却至60±3℃并添加L-半胱氨酸(2.8Kg)。反应混合物在60士3℃下加热2小时。该时间后使反应混合物冷却到25±3℃。添加2M盐酸(28L)。搅拌10分钟后分层。然后有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(28L)洗涤。再次分层，且有机层通过Domnic Hunter滤筒，用Me-THF(7L)洗涤。然后经由常压蒸馏使有机相浓缩至28L。添加异丙醇(84L)且使溶液浓缩至28L。再次添加异丙醇(84L)且使溶液浓缩至84L。取样以确保Me-THF水平＜0.2当量。添加庚烷(95％)(84L)，使内容物保持在55℃以上，且在添加(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸乙酯(70g)晶种之前使溶液冷却至45±3℃，浆料老化约30分钟。使稀浆料冷却至38℃并保持1小时。然后再加热至45℃并保持45分钟。使所得浆料在2小时内冷却到10℃并保持1小时。然后通过过滤收集固体并用异丙醇∶庚烷(95％)(1∶4，2x28L)洗涤。然后在真空中在50℃干燥产物，得到产物(20.35Kg，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.17(dt，J＝16.08，7.00Hz，6H)3.08(ddd，J＝19.81，14.06，5.50Hz，2H)3.53(q，J＝7.01Hz，2H)3.65(s，6H)4.04-4.16(m，2H)4.47(s，2H)4.60-4.68(m，1H)6.69(s，2H)7.09-7.18(m，4H)7.24(d，J＝8.07Hz，2H)7.51(ddd，J＝14.92，8.31，6.60Hz，1H)9.31(d，J＝7.58Hz，1H)。
(2S)-2-{[(26-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′6′-双(甲 氧基)-4-联苯基]丙酸的制备
将(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸乙酯(15Kg)溶于四氢呋喃(37.5L)中并通过含炭(R55SP)CUNO过滤器。添加四氢呋喃(37.5L)和水(45L)，将所得混合物冷却到10±3℃。添加KOH水溶液(4.65Kg，45％w/w)并在10±3℃搅拌混合物直到反应完全。加入柠檬酸水溶液(18.15Kg，50％w/v)，然后加入甲苯(75L)。将反应混合物加热至50±3℃并作为废料排出水相。有机相在50±3℃用水(2x 30L)洗涤。然后通过常压蒸馏将有机相浓缩至75L。加入甲苯(45L)和丙酮(75L)，且将溶液浓缩至120L。再次加入丙酮(75L)并将溶液再次浓缩至105L。加入甲苯(75L)，保持温度＞55士3℃。将溶液冷却至35℃，加入(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸(丙酮溶剂化物)(75g)作为晶种，并在4小时内冷却到0±3℃，并在该温度保持1小时。固体产物通过过滤分离，用冷(＜5℃)甲苯/丙酮(45L，10∶1)、冷(＜5℃)甲苯(45L)洗涤并在真空中在70℃干燥，得到产物(10.1Kg，71％)。
(2S)-2-{[2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲 氢基)-4-联苯基]丙酸的重结晶
将(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-二(甲氧基)-4-联苯基]丙酸(9.38Kg)加入干净的反应器中，然后加入乙酸乙酯(46.9L)。将溶液加热至50℃并过滤到预热(35℃)的结晶容器中。用乙酸乙酯(9.4L)进行在线洗涤。将合并的乙酸乙酯溶液加热至50℃，搅拌以确保完全溶解。使温度保持在50℃下加入过滤的庚烷(9.4L)，然后将溶液冷却至30℃，并加入在1∶9乙酸乙酯∶庚烷(0.47L)中浆状化的(2S)-2-{[(2，6-二氟苯基)羰基]氨基}-3-[4′-[(乙氧基)甲基]-2′，6′-双(甲氧基)-4-联苯基]丙酸(47g)作为晶种。浆料在30℃老化2小时。在3小时内添加过滤的庚烷(75L)。然后在1小时内将浆料冷却到0℃。混合物在0℃老化1小时，然后过滤固体、用异丙醚(29.6L)洗涤并在真空下在50±3℃干燥，得到产物(8.55Kg，91％)。
其特征在于具有在约754、768、800、820、849、866、1006、1100、1122、1157、1188、1225、1242、1268、1292、1317、1352、1417、1466、1530、1580、1624、1650、1662、1711、1728、2938、3302cm-1处具有明显的吸收谱带的红外吸收光谱。

Claims (17)

1.制备式(I)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
(a)水解式(IIa)的酯：
Figure FPA00001545656700012
其中R1是C1-6烷基；
(b)形成由步骤(a)获得的产物的溶剂化物(溶剂化)；
(c)去溶剂化由步骤(b)获得的溶剂化物以生成式(I)化合物；和
(d)任选重结晶由步骤(c)获得的产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是乙基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述酯水解步骤(步骤(a))在碱性条件下进行。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)的酯水解在碱性条件下使用碱金属氢氧化物进行，以形成可从溶剂中分离的适当的羧酸盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤(a)的酯水解使用氢氧化钾进行。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，步骤(a)的产物可用极性溶剂来溶剂化，该极性溶剂可以是质子或非质子的。
7.如权利要求6所述的方法，其中在步骤(b)中，步骤(a)的产物用选自丙酮、乙酸、乙腈、硝基甲烷、二甲亚砜和二甲基甲酰胺的溶剂来溶剂化。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中步骤(a)的产物用丙酮溶剂化。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤(c)中，去溶剂化通过干燥或通过洗涤步骤(b)的溶剂化物来进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中去溶剂化步骤(c)通过在室温到所述溶剂化物的沸点之间的温度下在真空下干燥步骤(b)的溶剂化物来进行。
11.制备式(I)化合物的方法：
Figure FPA00001545656700021
所述方法包括以下步骤：
(a)用氢氧化钾水解式(II)的酯，然后用柠檬酸进行酸性处理：
Figure FPA00001545656700022
(b)形成由步骤(a)获得的产物的丙酮溶剂化物；和
(c)通过在升高温度下在真空下干燥所述溶剂化物来去溶剂化由步骤(b)获得的丙酮溶剂化物以生成式(I)化合物。
12.式(I)化合物的钾盐：
Figure FPA00001545656700031
13.式(I)化合物的丙酮溶剂化物：
14.式(I)化合物的丙酮溶剂化物的结晶形式：
Figure FPA00001545656700033
其特征在于与图1所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图和/或与图2a和2b所示基本相同的红外光谱，其中所述XRPD图以2θ角表示并采用铜Kα-辐射用衍射计获得。
15.如权利要求14所述的结晶形式，其具有在约7.0、9.2、13.7、14.0和24.0度的2θ的特征XPRD峰。
16.如权利要求11所述的方法，其中式(II)化合物通过使式(V)化合物
与式(VI)化合物
Figure FPA00001545656700041
偶联来制备。
17.式(V)化合物
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI589576B (zh) * 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072536A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CN1449377A (zh) * 2000-08-31 2003-10-15 田边制药株式会社 α4介导的细胞粘附的抑制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020169157A1 (en) 2000-08-29 2002-11-14 Gang Liu Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
JP4258227B2 (ja) * 2002-02-28 2009-04-30 田辺三菱製薬株式会社 フェニルアラニン誘導体の製法およびその合成中間体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1449377A (zh) * 2000-08-31 2003-10-15 田边制药株式会社 α4介导的细胞粘附的抑制剂
WO2003072536A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof

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