CN1449377A - α4介导的细胞粘附的抑制剂 - Google Patents

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CN1449377A
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Abstract

本发明涉及如式[I]的苯丙氨酸衍生物,其中X1为卤素原子,X2为卤素原子,Q为-CH2-基团或-(CH2)2-基团,Y为C1-6的烷基,以及CO2R为可酯化的羧基,或其药学上可接受的盐。

Description

α4介导的细胞粘附的抑制剂
技术领域
本发明涉及新的作为α4抑制剂(包括α4β7以及α4β1)的苯基丙氨酸衍生物,可介导粘附而被用以治疗如哮喘、糖尿病、风湿性关节炎、炎症性肠病以及其他涉及白细胞浸润至胃肠道或其他表皮组织的疾病,例如皮肤、泌尿道、呼吸道及关节滑膜。
本发明的抑制剂亦可以用于治疗白细胞侵润至其他组织,包括肺、血管、心脏和神经系统以及移植器官,例如肾脏、肝脏、胰脏、心脏、肠以及血管。
背景技术
白细胞粘附于内皮细胞或细胞外基质蛋白是免疫及炎症的基本过程,且涉及多重粘附相互作用。此过程这早期反应包括对整联蛋白的需求性改变后白细胞的旋转,其造成随后的稳固粘附(参考Butcher,Cell 67:1033-1036(1991);Harlen,Blood 3:513-525,1985;Hemler,Annu.Rev.Immunol.8:365-400(1990);Osborn,Cell 62:3-6(1990);shimizu et al.,Immunol.Rev.114:109-143(1990);Springer,Nature346:425-434,(1990);以及Springer,Cell 76:301-314(1994))。对应于趋化因子的反应,白细胞必须经过两个相邻内皮细胞移行并进入部分由细胞外基质蛋白纤连蛋白(FN)(Wayner et al.,J.CellBiol.105:1873-1884,1987)与胶原蛋白(CN)(参见Brnstein etal.,Ann.Rev.Biochem.49:957-1003(1980);Miller,Chemistry of thecollagens and their distribution,in“Extracellular MatrixBiochmistry”,K.A.Piez and A.H.Reddi,editors,Elsevier,Amsterdam,41-78(1983))构成的组织。参与这些反应的重要鉴别分子属于整联蛋白基因超家族(参见Hemler,Annu.Rev.Immunol.8:365-400(1990)Hynes,Cell 48:549-554(1987)Shimizu et al.,Immunol.Rev.114:109-143(1990);和Springer,Nature 346:425-434(1990))。
整联蛋白为由非共价键结合亚单位,即α与β亚单位组合而成的异二聚物(参见Hemler,Annu.Rev.Immunol.8:365-400(1990);Hynes,Cell 48:549-554(1987);Shimizu et al.,Immunol.Rev.114:109-143(1990);和Springer,Nature 346:425-434(1990))。至今,已有8个整联蛋白的β亚单位被鉴定出来,其可与16个不同的α亚单位形成23个不同的整联蛋白。α4β1整联蛋白,又名VLA-4(Very Late Antigen-4)可以在多种细胞表达,包括淋巴细胞、单核细胞以及嗜酸性粒细胞(参见Hemler et al.,J.Bio.Chem.262:11478-11485(1987);和Bochner etal.,J.Exp.Med.173:1553-1556(1991)),且可能在炎症反应时在这些细胞的募集中扮演重要角色。VLA-4为血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)(Elices et al.,Cell 60:577-584(1990))以及和连接片段1(CS-1),一种FN的A链的交替转接区域(Wayne et al.,J.Cell Biol 109:1321-1330(1989))的受体。
β7整联蛋白亚单位首次由Erle等人克隆(Erle etal.,J.Biol.Chem.266:11009-11016(1991)),其只表达于白细胞且已知与两个不同的α亚单位,α4(Ruegg et al.,J.Cell Biol.117:179-189(1992))和αE(Cerf-Bensussan et al.,Eur.J.Immunol.22:273-277(1992);和Kilshaw et al.Eur.J.Immunol.21:2591-2597(1991))有关。
α4β7复合物具有三个已知配体(VCAM-1,CS-1,MAdCAM-1)。其中显示对于α4β7具有独特特异性的配体为粘膜地址素细胞附着分子-1(MAdCAM-1)(参见Andrew et al.,J.Immunol.153:3847-3861(1994);Briskin et al.,Nature 363:461-464(1993);和Shyjan et al.,J.Immunoul.156:2851-2857(1996))。MAdCAM-1在皮尔氏斑高内皮小静脉、肠系膜淋巴结以及肠固有层和乳腺小静脉高度表达(Berg et al.,Immunol.Rev.105:5-18(1989))。整联蛋白α4β7与MAdCAM-1已经显示了在介导淋巴细胞达到正常小肠中的重要性(Holzman et al.,Cell56:37-46(1989))。
α4β7的第二个配体为CS-1(参见Guan et al.,Cell 60:53-61(1990);和Wayner et al.,J.Cell Biol.109:1321-1330(1989))。CS-1中的细胞结合位置是由25个氨基酸组成,其中羧基端氨基酸残基EILDVPST形成鉴别基元(参见Komoriya et al.,J.Biol.Chem.266:15075-15079(1991);和Wayner et al.,J.Cell Biol.116:489-497(1992))。
α4β7的第三个配体为血管细胞附着分子-1(VCSM-1),一种在内皮细胞表达的细胞因子诱发的蛋白(参见Elices et al.,Cell60:577-584(1990);Ruegg et al.,J.Cell Biol.117:179-189(1992))。目前还不确定MAdCAM-1、VCAM-1与CS-1是否结合于α4β7的相同位置。采用单克隆抗体检测,Andrew等人发现与α4β7与其三种配体的反应涉及不同但有重迭的表位(Andrew et al.,J.Immunol.153:3847-3862(1994))。VCAM-1与CS-1(参见Elices et al.,Cell60:577-584(1990))为α4β7与α4β1共享的配体。此外,也已知α4β1结合于骨桥蛋白,一种在动脉粥样硬化斑中的上调蛋白(Bayless etal.,J.Cell Science 111:1165-1174(1998))。本发明的实用性
许多体内实验显示α4整联蛋白(α4β14β7)在许多疾病的致病机理中扮演关键性角色。抗α4单克隆抗体已被试验于多种疾病模型中。抗α4抗体的效力也在试验自体免疫脑脊髓炎的大鼠和小鼠模型中得到证明(参见Baron et al.,J.Exp.Med.177:57-68(1993);和Yednock et al.,Nature 356:63-66(1992))。有大量研究是评估α4在过敏性呼吸道中扮演的角色的(Abraham et al.,J.Clin,Invest.93:776-787(1994);Bochneret al.,J.Exp.Med.173:1553-1556(1991);Walsh et al.,J.Immunol.146:3419-3423(1991);和Weg et al.,J.Exp.Med.177:561-566(1993))。例如,抗α4单克隆抗体在几种肺抗原攻击模型具有效果(参见Abrahamet al.,J.Clin.Invest.93:776-787(1994);和Weg et al.,J.Exp.Med.177:561-566(1993))。当施予抗α4抗体或抗α4β7抗体于具有自发性慢性结肠炎的狨猴时,狨猴会显示出结肠炎的发生显著减低(参见Bell etal.,J Immunol.151:4790-4802(1993);Podolsky et al.,J.Clin.Invest.92:372-380(1993);Hesterberg et al.,Gastroenterology111:1373-1380(1996))。在以CD45RBCD4+T细胞重组的免疫不全小鼠(scid mice)中根据组织学研究发现单株抗β7抗体或MAdCAM-1会阻断淋巴细胞过流至结肠并减低结肠发炎的严重程度(参见Picarella et al.,J.Immunol.158:2099-2106(1997))。抗α4单克隆抗体抑制胰岛炎并可延迟非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病的发作(参见Baron et al.,J Clin.Invest.93:1700-1708(1994);Burkly et al.,Diabetes43:529-534(1994);和Yang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10494-10498(1993))。其他与α4有关的疾病包括类风湿性关节炎(参见Laffon et al.,J.Clin.Invest.88:546-552(1991);和Morales-Ducret et al.,J Immunol.149:1424-1431(1992))、动脉粥状硬化症(参见Cybulsky et al.,Science 251:788-791(1991))、同种异体移植的排斥现象(Isobe et al.,J.Immunol.153:5810-5818(1994))以及肾炎(Allen et al.,J.Immunol.162:5519-5527(1999))。延迟型过敏反应(Issekutz,J,Immunol.147:4178-4184(1991))、接触性过敏反应(参见Chisholm et al.,Eur.J.Immunol.23:682-688(1993))和Ferguson etal.,J.Immunol.150:1172-1182(1993)),以及血管内膜增生(Lumsden etal.,J Vasc.Surg.26:87-93(1997))也会被抗α4抗体阻断。(请参考优秀的涉及疾病中α4的体内研究综述Lobb et al.,J.Clin.Invest.94:1722-1728(1995))。
白细胞粘附到发炎的滑膜推测是由α4β1/VCAM-1相互作用所支配,然而,在类风湿性关节炎患者的滑液膜也发现有α4β7阳性T细胞增加的情形(McMurray,Semin.Arthritis Rheum.25:215-233(1996)。推测这种α4β7表达的增强可能与这种疾病的发展和长期存在有关(参见Lazarovits et al.,J.Immunol.151:6482-6489(1993))。在NOD小鼠中,MAdCAM-1会高度表达于发炎胰腺内小岛的内皮小静脉,其提示α4β7在糖尿病扮演的角色(Yang et al.,Diabetes 46:1542-1547(1997))。在染病的组织中α4β14β7在各种白细胞上的表达以及α4β14β7阳性细胞的存在暗示着这两种受体可能在细胞募集至多处发炎位置中扮演重要角色。例如,抗α4单克隆抗体在如小鼠、大鼠或豚鼠以卵白蛋白诱发哮喘的几个肺脏抗原攻击模型中具有效果(Pretolani et al.,J.Exp.Med.180:795-805(1994),Fryer et al.,J.Clin.Invest.99:2036-2044;和Henderson et al.,J.Clin.Invest.100:3083-3092(1997))。在淋巴细胞和嗜酸性粒细胞上的α4β7与α4β1的表达以及体内试验研究显示α4β74β1介导人类嗜酸性粒细胞附着于VCAM-1、CS-1和MAdCAM-1(Walshet al.,Immunology 9:112-119(1996)),由此提示α4为治疗哮喘的适当治疗靶。总而言之,上述实验数据提示整联蛋白α4β7与α4β1可能在多种炎症疾病中扮演重要角色。
在体内试验中采用抗整联蛋白的单克隆抗体证明许多整联蛋白的确是用于炎症、免疫介导的疾病、心血管疾病及器官移植的有效的治疗靶。
此外,也有文献指出,一种可口服生物利用的、非胜肽小分子α4的拮抗物也可以用于治疗或预防例如哮喘、炎症性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症及其他疾病(参见WO99/36393)。
本发明目的即是确定出一种可口服生物利用的且具有强效的α4整联蛋白的小分子拮抗剂。本发明公开了对于α4介导的与MAdCAM-1、VCAM-1或CS-1的粘附具有强抑制作用的小分子,且这些小分子化合物可用于治疗或预防炎症疾病和/或过敏疾病。
发明概要
本发明涉及新的式[I]苯基丙氨酸衍生物:
其中X1为卤素原子,X2为卤素原子,Q为-CH2-基团或-(CH2)2-基团,Y为C1-6烷基,以及CO2R为可被酯化的羧基;或其药学上可接受盐。
本发明还涉及药物组合物,其包括治疗有效剂量的式[I]化合物或其药学上可接受盐。
此外,本发明还涉及治疗或预防由α4整联蛋白介导的细胞粘附引起的疾病的方法,其包括施予式[I]化合物或其药学上可接受盐。发明详述
本发明的化合物可以基于其中不对称原子而以光学异构体的形式存在,且本发明包括这些光学异构体及其混合物。
在本发明的一个优选实施例中,可被酯化的羧基包括羧基及酯化的羧基,后者可以在身体内被水解提供羧基。这些酯化的羧基的实例如取代或未取代C2-7烷氧羰基、例如甲氧羰基、苄氧羰基、对-氨基苄氧羰基等等。
在本发明的一个优选实施例中,键的R/S构型不需固定。本发明的化合物可以为具有一种构型的化合物或是具有不同构型的混合物。
在本发明的化合物中,优选的化合物是如式[I-1]的化合物:
其中的符号定义与前述相同。
在化合物[I-1]更优选的实施例中,X1为氯原子或氟原子,X2为氯原子或氟原子,Y为C1-4的烷基,CO2R为羧基或C2-7烷氧羰基。
在式化合物[I-1]的另一个优选的实施例中,X1为氯原子或氟原子,X2为氯原子或氟原子,Q为-CH2-,Y为甲基,乙基,或正-丙基,CO2R为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、或叔丁氧羰基。
特别优选的式[I-1]化合物为其中X1为氟原子,X2为氯原子或氟原子、Q为-CH2-,Y为甲基或乙基,并且CO2R为羧基或C2-7烷氧羰基如甲氧羰基和乙氧羰基。
本发明最优选的化合物选自以下:
N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸[即(2S)-2-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)苯基]丙酸];
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸[即(2S)-2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]-3-[4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)苯基]丙酸];
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸[即(2S)-2-[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]-3-[4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)苯基]丙酸];
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯基丙氨酸[即(2S)-2-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)苯基]丙酸];
或是其C1-6的烷基酯;
或是其药学上可接受盐。
本发明的化合物可以以游离形式或是其药学可接受盐的形式使用。药学上可接受盐包括与有无机碱、有机碱或碱性氨基酸形成的盐(例如,碱金属盐如钠盐及钾盐;碱土金属盐,如镁盐及钙盐;或与胺形成的盐,如铵盐、三乙基铵盐、与赖氨酸形成的盐等等)以及与有无机酸或有机酸形成的盐(例如,盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐)。药学上可接受盐也包括其分子内盐,或其溶合物或水合物。
本发明化合物的特征为于联苯基核4′位置引进被C1-6烷氧基取代的C1-2烷基,以及二卤取代的苯甲酰基团与2′,6′-二(C1-6烷氧基)-4′-(C1-6烷氧基取代C1-2烷基)联苯基核的组合,在先前发表的文献中,没有特别揭露这些特征。
本发明的化合物对于α4介导的细胞粘附具有强抑制作用,且口服后显示良好的生物可利用性,其反映出全面性的改善:a)代谢稳定性,b)血浆蛋白的结合,以及C)水溶性。特别是在联苯基核的4′位置引进被C1-6烷氧基取代的C1-2烷基会降低先前公开中对于一些化合物所观察到的快速代谢。本发明化合物降低了肝清除率,因而改善生物利用性。
因此,本发明化合物显示良好针对由α4介导的细胞附着所引起的不利的状况的体内能力。
本发明化合物可以用于治疗或预防在哺乳类,例如人类的α4(包括α4β1与α4β7)附着介导的状况的方法中。
另一方面,本发明化合物可以用于治疗患有与白细胞(例如淋巴细胞,单核细胞)浸润至表达分子MAdCAM-1和/或VCAM-1的组织(包括组织中白细胞募集和/或蓄积)有关的疾病的个体(例如哺乳类,如人或其他灵长类)。例如,炎症疾病,包括与白细胞浸润至胃肠道(包括肠相关内皮)、其他粘膜组织或表达分子MAdCAM-1的组织(例如肠相关组织,如小肠与大肠固有层的小静脉,以及乳腺(例如泌乳时的乳腺))等有关的疾病可以依据本发明方法治疗。相似地,由于白细胞结合于表达分子VCAM-1细胞(例如内皮细胞)而导致的患有与白细胞浸润组织相关疾病的个体也可以依本发明方法治疗。
该治疗或预防α4(包括α4β1与α4β7)依赖性粘附介导状况或与白细胞浸润相关疾病的方法包括施与哺乳类或人类患者有效剂量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
因此,本发明的化合物可以用于治疗或预防如类风湿性关节炎(RA),炎症状况哮喘;如鼻炎等过敏状况;成人呼吸窘迫;爱滋病痴呆;阿尔海默症;心血管疾病;栓塞或有害性血小板聚集;栓塞溶解后的再闭塞;再灌注的损伤;牛皮癣;如湿疹、接触性皮肤炎以及异位性皮炎等皮肤炎性状况;糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病、自体免疫糖尿病);多发性硬化症;系统性红斑狼疮(SLE);如溃疡性结肠炎、克隆氏病(局限性回肠炎)及(例如直肠结肠切除术或回肠肛门吻合术的后发生的)囊炎等炎症性肠病;如乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、与血清阴性关节病相关的肠病、淋巴细胞性或胶原性结肠炎、以及嗜酸性粒细胞胃肠炎等与白细胞浸润至胃肠道相关的疾病,与白细胞浸润至其他如皮肤、泌尿道、呼吸道以及关节滑膜等衬有上皮的组织有关的疾病,胰腺炎,乳腺炎,肝炎,胆囊炎,胆管炎,胆管周炎(胆管与肝脏周围组织),支气管炎,窦炎,等导致间质性纤维化的肺脏炎症性疾病如过敏性肺炎;胶原病(于SLE与RA中),结节病,骨质疏松症,动脉粥样硬化症,肿瘤性疾病包括肿瘤性或癌性生长转移,创伤(创伤愈合的增进),如视网膜脱落,过敏性结膜炎及自身免疫性眼色素层炎等某些眼疾,谢格连氏综合征,移植后的(慢性及急性)排斥现象,宿主抗移植体或移植体抗宿主的病症,血管内膜增生,血管硬化症(包括移植后移植体的血管硬化),如经皮转移腔性冠状血管成造形术(Percutaneous transluminal coronaryangiopathy,PTCA)及经皮转移腔性动脉再造管腔手术后的再梗塞或再狭窄,肾炎,肿瘤血管生成,恶性肿瘤,多发性骨髓瘤及骨髓瘤诱发的骨质再吸收,以及如休克、创伤性脑损伤和脊髓损伤等中枢神经系统损伤。
本方法优选是用于哮喘、如鼻炎等过敏性症状,如溃疡性结肠炎及克隆氏病等炎症性肠病,类风湿性关节炎,异位性皮炎,多发性硬化症及移植后排斥现象等的治疗或预防。
适于用于治疗的化合物可采用适当的动物模型进行体内评估。适当的炎症动物模型公开出版物中已有披露。例如NOD小鼠提供胰岛素依赖性糖尿病的动物模型。CD45RBHiSCID小鼠模型提供类似克隆氏病与溃疡性结肠炎的模型(Powrie et al.,Immunity1:553-562(1994))。白顶狨猴可产生自发性、常为慢性的结肠炎,其在临床上与组织学上类似于人类的溃疡性结肠炎(Masara et al.,Gastroenterology 88:13-19(1985))。鼠类结肠炎的糊精硫酸钠(DSS)模型可由DSS加入饮用水中引入。DSS结肠的生理学与组织学变化在文献中已被充分描述,且令人联想到人类的溃疡性结肠炎(Cooper etal.,Laboratory Investig.69:238-249(1993))。发生类似人类炎症性肠病的肠损伤的IL-10基因敲除小鼠也曾被报告(Scrober et al.,Cell75:203-205(1993))。
虽然本发明化合物可以单独给予,然而其优选地是以药学组合物的形式给予,其组合物含有治疗有效剂量的通式I化合物以及药学上可接受载体或稀释剂。
载体必须可接受的含义是其不能伤害药物接受者。药学上可接受载体或稀释剂可以如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘氨酸)、润滑剂(如硬酯酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉)、湿润剂(如月桂基硫酸钠)等等。
药学组合物包括适于以口服、经肺给予、经眼给予、直肠给予、注射给予(包括皮下、肌肉、和静脉注射)、关节内给予、局部给予、鼻腔吸入(例如以气溶胶)或颊给予等各种形式。这些配方包括本领域内技术人员已知的长效性配方。给予方式中以口服与注射为佳。
药学组合物可以方便地以单位剂量的形式出现,也可以任何本领域人员熟知的方法制备。一般而言,该配制是均一地和紧密地将活性成分引入相关的液态载体或细分的固态载体中或是两者皆有,如需要再将产品成形成所需形式。
适于口服的本发明组合物可以为分散单元如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂,每一个含有事先决定剂量的本发明化合物,或是为粉状或颗粒状形式,或是为水溶液中的溶剂或悬浮液形式。其他用途的制剂也可以为非水溶液的液体;例如水包油的乳剂或油包水乳剂的形式、气溶胶形式、或霜剂或软膏形式或浸渍的透皮贴剂用于经皮施与本发明化合物到需要治疗的患者。本发明的化合物也可以大丸剂、干药糖锭或糊剂形式施与须治疗的患者。
本发明化合物也可以足够剂量施与须治疗患者而减缓或预防α4-介导的细胞粘附。另一方面,本发明化合物可以足够剂量施与患者以达到所需治疗及/或预防效果,或以足以降低或预防MAdCAM-1/VCAM-1介导的结合至MAdCAM-1/VCAM-1配体的剂量,从而抑制白细胞附着以及浸润和相关的细胞反应。
本发明的化合物与组合物可以以有效地至完全或部分减缓不希望的症状的量施与患有前述病症的患者。这些症状可能系因白细胞附着或细胞活化而造成,而这些一般被期待由于内皮细胞表面增加的VCAM-1及/或MAdCAM-1表达的结果而发生。增加VCAM-1、MAdCAM-1和/或CS-1的表达增加可能由于正常炎症反应或异常炎症状态所致。不论是何者,有效剂量的本发明化合物皆可以减低由于内皮细胞增加的VCAM-1及/或MAdCAM-1表达而增加的细胞附着现象。减少病程中观察到的附着达到50%时可被视为附着症状的有效减低。优选地,可以达到活体外附着减低至90%。最优选地,由VCAM-1、MAdCAM-1和/或CS-1介导的附着现象可被有效剂量完全消除。临床上,某些情况显示,化合物的效果可以由白细胞减少浸润到组织或受创处或发炎处而被观察到。为达到治疗效果,可施与本发明的化合物或组合物以提供有效减缓或消除白细胞附着或细胞活化以减轻不期望症状的剂量。
要达到治疗效果的化合物[I]剂量依特定化合物、施与途径、治疗对象的年龄、性别、体重及当时状况、以及治疗的特定不适或疾病而变化。对于发病或可能发病的哺乳对象而言,化合物[I]适当的每日剂量或其药学上可接受盐的剂量为每公斤哺乳动物体重从0.1至100毫克,优选每公斤哺乳动物体重0.3至30mg。当由非肠道途经施与时,其剂量范围可以为每公斤体重0.1至10毫克,以每公斤哺乳动物体重0.3至3毫克为佳。当经口给予时,适当的每日剂量为每公斤体重施与该化合物1至100毫克的范围,但以每公斤体重施与该化合物2至30毫克为佳,最优选的是每公斤体重施与该化合物1至10毫克、一日二到三次。当局部施与时,例如给予皮肤或眼睛,式[I]的化合物或其药学上可接受盐的适当剂量为每公斤体重施予0.1至100ug的范围。
式[I]化合物或其药学上可接受盐可以由下述步骤获得:
(1)转化式[II]化合物:其中CO2R1为酯化羧基,且其他符号与前述定义相同,使之成为式(Ia)化合物:
其中的符号与前述定义相同,
(2)需要时,可转化式[Ia]化合物的酯化羧基成为羧基,
(3)若有进一步的需要,可将生成的化合物转化为其药学上可接受盐。
步骤1:转化化合物[II]成为化合物[Ia]时可以用下述方法A至方法D中的一种来进行。
步骤2:转化酯化羧基CO2R1成为羧基时可以由常规方法进行,其根据其要转化的酯化羧基类型而选择,例如采用碱(即氢氧化碱金属,如LiOH与NaOH)、或酸(如HCL)的水解、用酸(例如TFA)的处理。
步骤3:将生成的化合物[I]转化为其药学上可接受盐可以由常规方法进行,采用碱(例如无机碱如NaOH,有机碱如三乙基胺或碱性氨基酸如赖氨酸)或酸(如无机酸如HCl、HNO3和H2SO4,有机酸如醋酸及马来酸,或酸性氨基酸如天门冬酸与谷氨酸)。
化合物[II]转化成为化合物[Ia]可以由下述方法实现(方法A-D):
方法A:
化合物[Ia]其中Q为一-CH2-,可以由下列步骤获得:(1)氧化化合物[II]以提供化合物[III]:
Figure A0181498700191
其中各符号于前述定义相同,以及
(2)使化合物[III]与式[IV]化合物进行还原缩合:
                     Y-OH      [IV]
其中Y与前述相同。
步骤1:氧化还原反应可以由常规方法在合适的溶剂中采用氧化剂带有或不带碱而进行。
氧化剂可以择自常规的氧化剂,例如MnO2、SO3·吡啶、KMnO4、PCC、PDC等。
碱可以择自常规有机碱,例如三烷基胺(如Et3N、DIEA)。
溶剂可以择自任何不影响氧化反应的溶剂,例如卤代甲烷(如CH2Cl2、CHCl3)、芳香碳氢化合物(例如苯、甲苯)、DMSO、水或其混合物。
反应可以在温度范围介于-50℃至50℃进行,优选地是在室温进行。
步骤2:化合物[III]与[IV]的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂下的在还原剂和脱水剂存在下进行。
还原剂可以择自常规还原剂,例如三烷基硅烷(如三乙基硅烷)等。
脱水剂包括硫酸、三氟乙酸等。
溶剂可以由任何不会影响反应的溶剂中选出,例如醚(如二噁烷、THF)、芳香碳氢化合物(如苯、甲苯)、卤代甲烷(如CH2Cl2与CHCl3)或其混合物。
反应可以在温度范围介于-50℃至50℃进行,优选地是在0℃至室温进行。
方法B:
化合物[Ia]可以由下述方法制得:
(1)将化合物[II]转化成为式[V]化合物:
其中Z为一离去基团,且其他符号于前述相同。
(2)化合物[V]与化合物[IV]反应。
作为离去基团的Z优选为卤素原子(如氯原子、溴原子及碘原子)、烷烃磺酰氧基团(如甲烷磺酰基)或芳基磺酰氧基团(如苯磺酰基及对甲苯磺酰基)。
步骤1:化合物[II]转化成为化合物[V]可以通过卤素化或磺酰化化合物[II]而进行。
卤素化反应可以由常规方法采用在合适的溶剂中卤化剂加入或不加入碱而进行。
卤素化剂可以择自常规卤化剂,例如三卤化磷(如三溴化磷、三氯化磷)、以及四卤甲烷(如CBr4)和三苯基磷的组合。
碱可以择自常规无机碱,例如碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3)等。
溶剂可以择自任何不影响缩合反应的溶剂,例如卤代甲烷(如CH2Cl2与CHCl3)、醚(如二噁烷、乙醚、THF)、DMF、DMSO或其混合物。
反应可以在温度范围介于-50℃至50℃进行,优选地是在0℃至室温进行。
磺酰化反应可以由常规方法在适当溶剂中采用磺酰化剂和碱而进行。
磺酰化剂择自烷烃磺酰卤化物和芳基磺酰卤化物,如甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
碱择自有机碱(如三烷基胺,如Et3N、DIEA、DBU与4-甲基吗啉,以及吡啶)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(如Ba(OH)2)等。
溶剂可以择自任何不影响反应的溶剂,例如卤代甲烷(如CH2Cl2与CHCl3)、醚(如二噁烷、乙醚、THF)、DMF、DMSO或其混合物。
反应可以在温度范围介于-50℃至50℃进行,优选地是在-20℃至0℃至0℃进行。
步骤2:化合物[V]与化合物[IV]的反应可以在合适的溶剂或无溶剂下于碱和/或去卤化剂如银化合物(如氧化银(I)(Ag2O)与氧化银(AgO))(Ortiz et al.,Synth.Commun.23:749-756(1993))存在或不存在下进行。
优选地是,反应可以在适当溶剂中在银化合物存在并无碱下进行。
碱可以择自常规无机碱和有机碱,如碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3),三甲基胺(如Et3N)、吡啶等。
溶剂可以择自任何不影响缩合反应的溶剂,例如芳香碳氢化合物(苯、甲苯)、卤代甲烷(如CH2Cl2与CHCl3)、醚(如二噁烷、乙醚、THF)、DMF、DMSO或其混合物。
反应可以在温度范围介于室温至100℃进行,方法C:
用式[VI]化合物烷基化化合物[II]而制得化合物[Ia]:
                        Y-Z    [VI]
其中符号与前述相同。
烷化反应可以于存在有或没有碱和/或去卤化剂如银化合物(如氧化银(I)(Ag2O)与氧化银(AgO))(Choi et al.,J.Med.Chem.39:1907-1916(1996))的情况下于溶剂中或无溶剂下进行。反应的进行与方法B的步骤2相似。
方法D:
化合物[Ia]可以由化合物[II]与化合物[IV]缩合制得。
缩合反应可以在合适的溶剂或无溶剂下于脱水剂存在下进行。脱水剂系择自常规脱水剂如硫酸、对甲苯磺酸等。
溶剂可以择自任何不影响缩合反应者,例如芳香碳氢化合物(苯、甲苯)、卤代甲烷(如CH2Cl2与CHCl3)、醚(如二噁烷、乙醚、THF)、DMF、DMSO、MeCN或其混合物。
反应可以在温度范围介于室温至100℃进行,
起始化合物[II]可以由下述方法(方法E-G)之一制得。
方法E:
Figure A0181498700221
(上述图示中的符号与前述相同。)
化合物[II]可以由式[VII]化合物、其盐或其反应性衍生物与式[VIII]化合物或其盐缩合而制得。
化合物[VII]与[VIII]的盐包括例如与无机或有机酸形成的盐(如三氟乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐)、与无机碱形成的盐(例如碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钡盐或钙盐)。
缩合反应可以通过用于通常的肽合成的常规方法进行。
化合物[VII]或其盐与化合物[VIII]或其盐的缩合反应可以在缩合剂的存在下带有或不带碱在合适的溶剂中进行。
缩合剂择自任何可以用于常规肽合成者,例如BOP-C1、BOP剂、DCC、EDC或CDI。缩合剂可与活化剂并用(如HOBt)。
碱择自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N、4-甲基吗啉)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)等。
溶剂择自任何不会影响缩合反应者,例如AcOEt、CHCl3、CH2Cl2、THF、DMF、水或其混合物。反应可以在温度范围介于-50℃至50℃进行,优选地是在0℃至室温进行。
化合物[VIII]或其盐与化合物[VII]的活性衍生物的缩合反应于溶剂中并在碱的存在或不存在下进行。
化合物[VII]的活性衍生物的实例如酰卤化物(如酰氯化物)、反应性酯(如与对硝基酚形成的酯)、其酐、带有其他羧酸的混合酐(例如带有醋酸的混合酐)等。
碱择自有机碱(DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3、KHCO3)等。
溶剂择自不会影响缩合反应者,例如AcOEt、水、CHCl3、CH2Cl2、C2H4Cl2、Et2O、THF、DMF、CH3CN、DMSO、苯、甲苯或其混合物。反应可以在温度范围介于-30℃至室温进行。方法F:
Figure A0181498700241
(上图中,L为一离去基团且其他符号同前述。)
可以由式[IX]化合物与式[X]化合物的反应制得化合物[II]。
离去基团L可以为例如卤素原子与三氟甲磺酰氧基团。
偶联反应可以由常规芳香偶联反应进行,例如Suzuki偶联反应方法(请参考Suzuki et al.,Synth.Commun.11:513(1981);Suzuki,Pureand Appl.Chem.57:1749-1758(1985);Suzuki et al.,Chem.Rev.95:2457-2483(1995);Shieh et al.,J.Org.Chem.57:379-381(1992);以及Martin et al.,Acta Chemica Scandinayica 47:221-230(1993))。
偶联反应可以在温度范围介于室温至150℃进行,优选以温度范围介于80℃至150℃,并在钯催化剂(例如四(三苯基磷)-钯、醋酸钯(II)、氯化钯(II)),以及膦配体(例如三苯基膦、亚磷三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯)以及碱(例如K2CO3、Et3N、DIEA、Dabco,二异丙胺、吗啉)的存在下在溶剂中进行。溶剂可以择自任何不影响偶联反应者,例如甲苯、THF、DME、DMF、DMA、NMP、水或其混合物。方法G:
Figure A0181498700251
(上图中的标示与前述相同。)
式[II]化合物亦可以由下述步骤制得:
(1)将化合物[X]转化成为相应的有机锡化合物例如式[XI]化合物),以及
(2)将生成的化合物与式[XII]化合物反应:
Figure A0181498700252
其中标示与前述相同。
步骤1:化合物[IX]转化成对应的有机锡化合物可以由,例如将化合物[IX]与六烷基二锡(如六甲基二锡)于温度范围介于室温至150℃、优选温度范围介于80℃至110℃,并同时在四(三苯基膦)钯与添加剂(如氯化锂)的存在下进行。溶剂可以择自任何不影响偶联反应者,例如二噁烷、甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
步骤2:偶联反应可以由常规芳基偶联反应而制得,例如Stille偶联反应(请参考Stille et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25:508-524(1986))。
偶联反应可以在,例如温度范围介于室温至150℃、优选温度范围介于80℃至120℃,并同时在适当溶剂中在四(三苯基膦)钯的存在下进行。溶剂可以择自任何不影响偶联反应者,例如甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
化合物[IX]可以由下述步骤制得:(1)将式[XIII]化合物:其中Z1为卤素原子且其他标示与前述相同,与式[XIV]化合物:其中CO2R1定义与前述相同,或其盐进行缩合反应,采用与方法E相似的常规方法,以及
(2)用常规方法转化生成的化合物的氢氧基团成为离去基团。例如转化氢氧基成为三氟甲烷磺酰氧基可以采用三氟甲磺酸酐,于-30℃至0℃。并在适当溶剂(CH2Cl2、CHCl3、THF或其混合物)中在碱(如吡啶、NEt3、DIEA)的存在下进行。
化合物[VIII]可以由下述方法制得:(1)将式[XV]化合物:
其中P为氨基基团的保护基且其标示与前述相同,与化合物[X]通过常规芳基偶联方法进行缩合反应,以及(2)由生成的化合物的氨基基团移除该保护基。
氨基基团的保护基择自常规氨基基团的保护基,例如取代或未取代芳基-C2-7烷氧羰基(如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)、C2-7烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)等。
偶联反应与方法F中化合物[IX]与化合物[X]的反应相似。
由氨基移除保护基可以由常规方法进行,其根据何种保护基将移除而选择,例如,催化还原反应采用催化剂(钯或活性炭),并用酸(如TFA、HCL)处理等。
可以通过将式[XVI]化合物:
Figure A0181498700271
其中的标示均与前述相同,与三氟甲磺酸酐按照与化合物[IX]的制备步骤(2)相似的步骤进行而制得化合物[XV],其中L为三氟甲烷磺酰氧基,。
化合物[X]可以由常规方法(请参考:Kuivila et al.,J.Am.Chem.Soc.83:2159(1961);Gerrard,The Chemistry of Boron,Academic Press,New Yoork(1961);Muetterties,The Chemistry ofBoron and its Compounds,Wiley,New York(1967);以及Alamansa etal.,J.Am Chem.Soc.116:11723-11736(1994))制得。例如化合物[X]可以由(1)将式[XVII]化合物:
Figure A0181498700272
其中Q与前述定义相同,与烷基锂(如n-BuLi),于温度范围介于-100℃至室温,并溶于适当有机溶剂(例如乙醚、THF或其混合物)中进行反应,(2)使生成的化合物与硼酸三甲酯,于温度范围介于-100℃至室温,并溶于适当有机溶剂(例如乙醚、THF或其混合物)中进行反应,以及(3)用常规方法水解生成的化合物。
水解可以于温度范围介于0℃至室温,并溶于适当溶剂(例如乙醚、THF、二噁烷、水或其混合物),且在酸(如醋酸或柠檬酸)和水的存在下进行。
贯穿本发明说明书和权利要求书,卤素原子指氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。并且C1-6烷基代表具有碳原子数1到6优选1到4的直链、支链或环烷基团,例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、叔-丁基等。C2-7烷氧羰基代表具有碳原子数2至7、优选地是碳原子数2-5,的直链、支链或环烷氧羰基团,例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基、叔-丁氧羰基等。
简称的说明:
BOP-C1:双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯
BOP剂:苯并三唑-1基氧基-三(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸盐
DCC:1,3-二环己烷碳二亚胺
EDC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
THF:四氢呋喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
DIEA:二异丙基乙胺
DMAP:4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
Dabco:1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
CDI:羰基二咪唑
HOBT:1-氢氧基苯并三唑
TFA:三氟乙酸
DME:1,2-二甲氧基乙烷
PCC:吡啶鎓氯铬酸盐
PDC:吡啶鎓二铬酸盐
Ac:乙酰基
Me:甲基
Et:乙基
Pr:丙基
Bu:丁基
Ph:苯基
EtOAc:乙酸乙酯
实施例
实施例1:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)将二-叔丁基二碳酸酯(56.82g)分份加入溶于二氯甲烷/水(280ml/280ml)的L-酪氨酸乙酯盐酸盐(55.08g)与NaHCO3(22.52g)的混合物中。混合物于室温搅拌2小时并以AcOEt稀释。有机层以水清洗、干燥(Na2SO4)并蒸干。残留物由乙醚与己烷的混合物重结晶得到N-(叔-丁氧基羰基)-L-酪氨酸乙酯(62.71g)。熔点87-88℃;MS(APCI)m/z 327(M+NH4),310(M+H)。
(2)将吡啶(48ml)于氩气环境下加入到上述所得产物(61.63g)的二氯甲烷(1800ml)溶液中。溶液降温至-35至-30℃并于搅拌中滴入三氟甲磺酸酐(35ml)。加入后,混合物于-30至-20℃搅拌2小时。将冰水加入混合物以分离有机层,以5%柠檬酸水溶液、水以及盐水清洗。生成的二氯甲烷溶液以Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱层析纯化(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯4∶1),产生N-(叔-丁氧基羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯(87.94g)。熔点47-49℃;IR(Nujol)3390,1737,1691cm-1;MS(APCI)m/z(M+NH4)。
(3)将Et3N(41g)加入溶于DMF(350ml)的前述产物(76.51g)与2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯硼酸(62.27g)混合物中,并用氩脱气体。加入Pd(PPh3)4(19.5g)至混合物中并于80-90℃与氩气环境下搅拌1小时。冷却该混合物,并用乙酸乙酯与水稀释,以硅藻土(Celite)过滤并以乙酸乙酯清洗。过滤物以水稀释并分离。有机层以水与盐水清洗,以Na2SO4干燥,经活性炭处理并蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯3∶2至2∶3)纯化并由异丙醇重结晶,以得到N-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(69.4g)。熔点142-143℃;IR(Nujol)3507,3323,1731,1689,1606-1;MS(APCI)m/z 477(M+NH4)。
(4)将4N HCl-二噁烷(50ml)于0℃加入前述产物(10.0g)溶于二噁烷(50ml)的溶液中,并于室温搅拌该混合物2小时。混合物以乙醚稀释。生成的沉淀物用过滤收集,并以乙醚清洗而得到4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(8.26g)。IR(Nujol)3321,1735cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 360(M+H)。
(5)将2,6-二氯苯甲酰氯(0.6ml)于0℃加入溶于含NaHCO3(955ml)的乙酸乙酯/水(60ml/60ml)的前述产物(1.5g)的混合物中,再于0℃将混合物搅拌0.5小时。混合物以乙酸乙酯、水以及少量二氯甲烷稀释。有机层以盐水清洗,以Na2SO4干燥并蒸发。残留物重结晶得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(1.93g)。熔点121℃;IR(Nujol)3249,1725,1641cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 532(M+H)。
(6)将二氧化锰(976mg)加入溶于二氯甲烷(10ml)的前述产物(508mg)中。于室温将混合物搅拌2.5小时后再回流14小时。冷却混合物,经硅藻土过滤并以二氯甲烷清洗。滤液蒸发得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(352mg)。IR(Nujol)1734,1691,1655cm-1;MS(APCI)m/z 530(M+H)。
(7)将浓硫酸(0.5ml)加入溶于含有Et3SiH(226mg)的乙醇(4ml)的前述产物(345mg)中。于室温搅拌18小时后,混合物用乙酸乙酯与水的混合物处理。有机层依次以水与盐水清洗,以MgSO4干燥并蒸发。残留物再以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化,并由二异丙醚与异丙醇的混合物重结晶得到标题化合物(254mg)。熔点91-94℃;IR(Nujol)3290,1729,1652,1463,1123cm-1;MS(APCI+Q1MS)m/z 560(M+H)。
实施例2:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L苯丙氨酸甲酯
(1)如实施例1-(1)所述方法由L-酪氨酸甲酯盐酸盐(2.69g)获得N-(叔-丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(2.69g)。熔点105-106℃;IR(Nujol)3415,3321,1761,1691cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 313(M+NH4),296(M+H)。
(2)如实施例1-(2)所述方法将上述产物(3.3g)转化为N-(叔-丁氧基羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(4.62g)。IR(Neat)3366,1747,1715cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 445(M+NH4)。
(3)如实施例1-(3)所述方法将上述产物(4.56g)转化为N-(叔-丁氧基羰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(3.21g)。熔点100℃;IR(Nujol)3360,1739,1683,1661cm-1;MS(APCI)m/z 463(M+NH4)。
(4)如实施例1-(4)所述方法将上述产物(3.19g)转化为4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.45g)。熔点211-213℃(dec.);IR(Nujol)3301,1739cm-1;MS(APCI+Q1MS)m/z346(M+H)。
(5)如实施例1-(5)所述方法将上述产物(1.08g)转化为N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(874mg)。熔点116-120℃;IR(Nujol)3230,3069,1749,1732,1641cm-1;MS(APCI+Q1MS)m/z 518(M+H)。
(6)将PBr3(680mg)的二噁烷(2ml)溶液于室温以小部份分次加入溶于含有NaHCO3(304mg)的二噁烷(10ml)的前述产物(937mg)中。搅拌20分钟后,混合物以冰冷却,再以乙酸乙酯萃取。有机层依次以水与盐水清洗,以MgSO4干燥与蒸发。残留物再以柱层析(硅胶,洗脱液:乙酸乙酯/氯仿1∶10)纯化得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(4-溴甲基-2,6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(598mg)。MS(APCI+QIMS)m/z 584,582,580(M+H)。
(7)将前述产物(571mg)的含有AgO(659mg)的乙醇(20ml)混合物于室温以超声波振荡处理7小时。混合物经硅藻土过滤并以乙醇清洗。滤液蒸发后的残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:乙酸乙酯/CHCl31∶20)纯化得到标题化合物(318mg)。MS(APCI+Q1MS)m/z 546(M+H)。
实施例3:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
将氢氧化锂(30mg)于5℃加入实施例1化合物(207mg)的THF/水(8ml/2ml)溶液中。混合物于5℃搅拌20小时,以6N盐酸(1ml)冷却并以乙酸乙酯萃取。有机层以水与盐水清洗,以MgSO4干燥并蒸发。残留物由甲醇、乙醚及己烷的混合物中重结晶得到标题化合物(147mg)。实施例2的化合物(301mg)亦以相同方法水解得到标题化合物(238mg)。熔点196-198℃;IR(Nujol)3300,3270,1705,1651,1462,1126cm-1;MS(ESI-Q1MS)m/z 530(M-H)。
实施例4:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
将碘甲烷(871mg)加入实施例1-(5)化合物或参考实施例3-(3)化合物(304mg)的含有Ag2O(868mg)的CH3CN(30ml)溶液中。混合物于室温搅拌18.5小时,再于50℃以超声波振荡5小时。混合物以硅藻土过滤,并将滤液蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:乙酸乙酯/正己烷1∶2)纯化得到标题化合物(222mg)。IR(Neat+CHCl3)3285,1736,1663cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 546(M+H)。
实施例5:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3的方法将实施例4的化合物(210mg)转化为标题化合物(139mg)。熔点232-235℃;IR(Nujol)3336,1717,1685cm-1;MS(ESI-QIMS)m/z 516(M-H)。
实施例6:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)将四溴化碳(CBr4,2.8g)于0℃加入实施例1-(5)或参考实施例3-(3)所得化合物(3.0g)溶于含有PPh3(1.77g)的二氯甲烷(80ml)溶液中。混合物于室温搅拌3小时并蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:乙酸乙酯/正己烷1∶1)纯化得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-溴甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(3.15mg)。IR(Nujol)1731,1654cm-1;MS(APCI)m/z 596(M+H)。
(2)将前述产物(304mg)溶于含有AgO(515mg)的正丙醇(12ml)混合物于45℃以超声波振荡28小时。混合物以硅藻土过滤,并将滤液蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液;正己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化得到标题化合物(258mg)。IR(Nujol)1733,1655cm-1;MS(APCI)m/z574(M+H)。
实施例7:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3方法将实施例6的化合物(150mg)转化为标题化合物(142mg)。熔点183-186℃;IR(Nujol)1719,1684cm-1;MS(APCI)m/z544(M-H)。
实施例8:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
如实施例6-(2)所述的方法,除了改用异丙醇取代正丙醇,将实施例6-(1)化合物(231mg)转化为标题化合物(179mg)。IR(Nujol)3270,1731,1658cm-1;MS(APCI)m/z 574(M+H)。
实施例9:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法将实施例8化合物(122mg)水解为标题化合物(117mg)。IR(Nujol)3341,3070,1718,1681cm-1;MS(ESI)m/z544(M-H)。
实施例10:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)如实施例1-(5)所述方法将实施例1-(4)所得产物(2.1g)用2,6-二氟苯甲酰氯酰化,得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(2.75g)。熔点70-72℃;IR(Nujol)3400,3263,1735,1654,1624cm-1;MS(APCI)m/z 500(M+H)。
(2)将Et3N(4.8ml)与SO3·吡啶(5.6g)依次于室温加入前述产物(1.72g)的DMSO(20ml)溶液中。整个混合物于室温搅拌25分钟。反应混合物注入冰水,接着混合物以乙酸乙酯萃取。有机层依次以5%盐酸水溶液、水以及盐水清洗,以Na2SO4干燥的然后再蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯5∶1至1∶1)纯化得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(1.54g)。熔点114-116℃;IR(Nujol)3332,1735,1695,1657,1644,1623cm-1;MS(APCI)m/z 498(M+H)。
(3)如实施例1-(7)所述的方法,将前述产物(716mg)转化为标题化合物(428mg)。熔点87-89℃;IR(Neat+CHCl3)3300,1739,1668cm-1;MS(APCI)m/z 528(M+H)。
实施例11:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯
(1)如实施例1-(5)所述方法,将实施例2-(4)所得产物(1.00g)用2,6-二氟苯甲酰基氯化物酰化,得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(873mg)。IR(Nujol)3257,1743,1655,1624cm-1;MS(APCI+Q1MS)m/z 503(M+NH4),486(M+H)。
(2)如实施例2-(6)与(7)所述的方法,将前述产物(860mg)转化为标题化合物(220mg)。
实施例12:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例10的化合物(200mg)水解为标题化合物(160mg)。如实施例3所述的方法,亦将实施例11的化合物(220mg)水解为标题化合物(167mg)。熔点156-158℃;IR(Nujol)1735,1655cm-1;MS(ESI)m/z 498(M-H)。
实施例13:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)如实施例6-(1)所述方法,将实施例10-(1)或参考实施例4-(3)所得产物(1.41g)转化为N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-溴甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(1.22g)。IR(Nujol)3317,1740,1653,1623cm-1;MS(APCI)m/z 564(M+H)。
(2)如实施例6-(2)所述的方法,改用甲醇代替正丙醇,将前述产物(231mg)转化为标题化合物(96mg)。IR(Nujol)3347,1754,1655,1626cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 514(M+H)。
实施例14:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例13的化合物(96mg)水解为标题化合物(62mg)。IR(Nujol)3303,3275,1724,1709,1655,1626cm-1;MS(ESI-QIMS)m/z 484(M-H)。
实施例15:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
如实施例6-(2)所述方法,将实施例13-(1)所得产物转化为标题化合物。IR(Neat)3302,1739,1674,1624cm-1;MS(APCI)m/z 542(M+H)。
实施例16:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
如实施例6-(2)所述的方法,改用异丙醇代替正丙醇,将实施例13-(1)产物转化为标题化合物。IR(Nujol)3332,1756,1653,1625cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 542(M+H)。
实施例17:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例15的化合物水解为标题化合物。IR(Nujol)1735,1660,1624cm-1;MS(ESI)m/z 512(M-H)。
实施例18:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例16的化合物水解为标题化合物。IR(Nujol)1735,1655,1624cm-1;MS(ESI-QIMS)m/z 512(M-H)。
实施例19:N-(2-氯化-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)将ECD·HCl(549mg)、HOBt(383mg)以及4-甲基吗啉(0.48ml)于室温依次加入实施例1-(4)所得化合物(863mg)与2-氯-6-氟苯甲酸(456mg)溶于DMF(15ml)的溶液中。混合物于室温搅拌14小时并以水稀释。混合物以乙酸乙酯萃取,其有机层依次以饱和碳酸氢钠、水以及盐水清洗。生成的有机层再以Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯1∶1纯化得到N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(950mg)。熔点101-104℃;IR(Nujol)2921,2853,1733,1652,1605cm-1;MS(APCI)m/z 516(M+H)。
(2)如实施例1-(6)所述的方法,将前述产物(630mg)氧化得到N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(466mg)。IR(Nujol)3279,1735,1691,1657cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 514(M+H)。
(3)如实施例1-(7)所述的方法,将前述产物(466mg)转化得到标题化合(454mg)。IR(Nujol)3289,1735,1663,1605cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 544(M+H)。
实施例20:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
将0.5N氢氧化锂(1.54ml)与3%过氧化氢(65ul)于5℃加入实施例19所得化合物(210mg)溶于THF(5ml)的溶液中。混合物于5℃搅拌14小时并以1N盐酸酸化。混合物浓缩、再以水稀释,并将结果沉淀物收集过滤,以水清洗而得到标题化合物(171mg)。熔点182-184℃;IR(Nujol)3295,1729,1711,1653cm-1;MS(ESI)m/z 514(M-H)。
实施例21:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯
(1)如实施例19-(1)所述方法,将实施例2-(4)所得产物(49g)用2-氯-6-氟苯甲酸酰化,得到N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(58g)。IR(Nujol)1735,1651cm-1;MS(APCI)m/z 519(M+NH4)。
(2)如实施例1-(6)所述的方法,将前述产物(58g)氧化为N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(45.8g)。IR(Nujol)3275,1743,1691cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 500(M+H)。
(3)实施例1-(7)所述的方法,除采用甲醇代替乙醇,将前述产物(2.0g)转化为标题化合物(1.4g)。IR(Neat+CHCl3)3285,1745,1665,1605cm-1;MS(APCI+QIMS)m/z 533(M+NH4),516(M+H)。
实施例22:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
(1)如实施例6-(1)所述方法,将实施例19-(1)或参考实施例5-(3)所得产物(3.29g)转化得到N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-溴甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(2.91g)。IR(Nujol)3315,1735,1662,1603cm-1;MS(APCI)m/z 582,580,578(M+H)。
(2)如实施例2-(7)所述的方法,除改采甲醇代替乙醇,将前述产物(250mg)转化为标题化合物(190mg)。IR(Nujol)1736,1659cm-1;MS(APCI)m/z 530(M+H)。
实施例23;N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例22的化合物(130mg)水解为标题化合物(100mg)。熔点170-175℃;IR(Nujol)1720,1680cm-1;MS(ESI)m/z 500(M-H)。
如上述方法,也将实施例21的化合物(27.9g)转化为标题化合物(25.3g)。
实施例24:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
如实施例2-(7)所述的方法,除改采用正丙醇代替乙醇,将实施例22-(1)的化合物转化为标题化合物。IR(Neat+CHCl3),1737,1667cm-1;MS(APCI)m/z 558(M+H)。
实施例25:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
如实施例2-(7)所述的方法,除改采用异丙醇代替乙醇,将实施例22-(1)的化合物转化为标题化合物。IR(Neat+CHCl3)3305,1737,1665,1605cm-1;MS(APCI)m/z 558(M+H)。
实施例26:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-正丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例24的化合物水解为标题化合物。IR(Nujol)1713,1654cm-1;MS(APCI)m/z 528(M-H)。
实施例27:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-异丙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例25的化合物水解为标题化合物。IR(Neat+CHCl3)3400,3280,1737,1660,1605cm-1;MS(ESI)m/z528(M-H)。
实施例28:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-(2-乙氧基乙基)苯基)-L-苯丙氨酸叔丁酯
(1)如实施例1-(5)所述方法,L-酪酸叔丁酯(2.5g)酰化,得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸叔丁酯(4.3g)。熔点177-178℃;IR(Nujol)1721,1652cm-1;MS(APCI)m/z 427(M+NH4),410(M+H)。
(2)如实施例1(2)所述方法,将前述产物(4.3g)转化得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸叔丁酯(5.6g)。烷点92-93℃;IR(Nujol)1716,1643cm-1;MS(APCI)m/z 559(M+NH4)。
(3)将Pd(PPh3)4(866mg)加入脱除气体的前述产物(4.07g)、2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯硼酸(2.71g,粗品)以及Et3N(2.27g)溶于DMF(100ml)的悬浮液中。混合物于氩气环境下,加热至80-90℃维持2小时。生成的混合物以乙酸乙酯稀释,以水清洗,并以硅藻土过滤。有机层分离,以Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱层析(基本硅胶(Chromatorex-NH,Fuji Silysia Chem.LTD);洗脱液:乙酸乙酯,然后再以硅胶;洗脱液:乙酸乙酯/正己烷3∶2至2∶1)纯化,并由乙醚重结晶得到N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(2.5g)。熔点96-98℃;IR(Nujol)1727,1645cm-1;MS(APCI)m/z 591(M+NH4)。
(4)如实施例4所述的方法,将前述产物(254mg)烷基化为标题化合物(116mg)。IR(Neat+CHCl3)3301,1730,1669cm-1;MS(APCI)m/z 619(M+NH4)。
实施例29:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-乙氧基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸
将4N盐酸-二噁烷(3ml)于室温加入实施例28所得化合物(109mg)溶于二氯甲烷(2ml)的溶液中。混合物于室温搅拌3天并蒸干。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到标题化合物(88mg)。IR(Nujol)3320,3067,1736,1715,1683cm-1;MS(ESI)m/z 544(M-H)。
实施例30:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-乙氧基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯
(1)如实施例1-(5)所述方法,用2,6-二氟苯甲酰基氯化物酰化L-酪氨酸叔丁酯(10.0g),得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-L-酪氨酸叔丁酯(15.9g)。熔点145-148℃;IR(Nujol)1728,1638cm-1;MS(APCI)m/z 395(M+NH4),378(M+H)。
(2)如实施例1-(2)所述方法,将前述产物(15.9g)转化得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-O-(三氟化甲磺酰基)-L-酪氨酸叔丁酯(21.04g)。IR(Neat+CHCl3)1732,1658cm-1;MS(APCI)m/z 527(M+NH4)。
(3)如实施例28-(3)所述方法,将前述产物(5.61g)转化得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(3.54g)。IR(Neat+CHCl3)3307,1731,1660cm-1;MS(APCI)m/z 559(M+NH4),542(M+H)。
(4)如实施例4所述的方法,将前述产物(250mg)烷基化为标题化合物(230mg)。IR(Neat+CHCl3)1731,1675cm-1;MS(APCI)m/z588(M+NH4),570(M+H)。
实施例31:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-乙氧基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸
如实施例29所述的方法,将实施例30的化合物(200mg)水解为标题化合物(161mg)。熔点63-70℃;IR(Nujol)1737,1660,1624,cm-1;MS(APCI)m/z 512(M-H)。
实施例32:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯
(1)如实施例28-(3)所述方法,将实施例1-(2)所得产物(43.83g)转化得到N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(38.03g)。熔点112-114℃;IR(Nujol)3487,3327,1729,1688,1607cm-1;MS(APCI)m/z 491(M+NH4)。
(2)如实施例1-(4)所述方法,将前述产物(3.04g)转化得到4-[2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(2.57g)。IR(Nujol)3400,1730cm-1;MS(APCI)m/z 374(M+H)。
(3)如实施例1-(5)所述方法,用2,6-二氟苯甲酰氯酰化前述产物(2.57g),得到N-(2,6-二氟苯甲酰)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(2.35g)。熔点115-117℃;IR(Nujol)3568,3355,1753,1655,1627cm-1;MS(APCI)m/z 514(M+H)。
(4)如实施例4所述的方法,将前述产物(329mg)烷基化为标题化合物(294mg)。IR(Nujol)3341,1755,1655,1625cm-1;MS(APCI)m/z 528(M+H)。
实施例33:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-[2,6-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸
如实施例3所述的方法,将实施例32的化合物(187mg)水解为标题化合物(143mg)。IR(Neat+CHCl3)1739,1667cm-1;MS(APCI)m/z 498(M-H)。
实施例34:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例1的标题化合物亦可由下述另一途径获得。
(1)将甲磺酰基氯(0.523ml)与Et3N(1.02ml)于5℃加入实施例1-(5)或参考实施例3-(3)所得化合物(3.00g)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液中。混合物于-10℃至0℃搅拌1小时,以水稀释并以二氯甲烷萃取两次。有机层以盐水洗涤、以Na2SO4干燥并蒸发。残留物用乙酸乙酯-己烷研制并过滤收集后得到N-(2,6-二氯苯甲酰基(2,6-二甲氧基-4-甲磺酰氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(3.34g)。熔点109℃;IR(Nujol)3273,2923,2854,1733,1655,1583,1463cm-1;MS(APCI)m/z 610(M+H)。
(2)将前述产物(101mg)溶于乙醇(2ml)的悬浮液于90℃搅拌45分钟。混合物冷却、以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水清洗、以Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化得到标题化合物(89mg)。
实施例35:N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例1的标题化合物亦可由下述方法的另一途径获得。
将硫酸(1ml)加入实施例1-(5)或参考实施例3-(3)所得化合物(532mg)溶于乙醇(10ml)的悬浮液中。混合物于回流下搅拌24小时。生成的混合物冷却、以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机层以水、盐水清洗,以Na2SO4干燥并蒸发。残留物以柱层析(硅胶,洗脱液:正己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化得到标题化合物(476mg)。
实施例36:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例10的标题化合物亦可由下述方法的另一途径获得。
(1)如实施例34-(1)所述方法,将实施例10-(1)或参考实施例4-(3)所得产物(73.4g)磺酰化得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲磺酰基氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(77.7g)。熔点125-126℃;IR(Nujol)3335,2922,2853,1756,1753,1653,1583,1525,1464cm-1;MS(APCI)m/z595(M+NH4)。
(2)如实施例34-(2)所述方法,将前述产物(77.7g)转化得到标题化合物(70.5g)。
实施例37:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例19的标题化合物亦可由下述方法的另一途径获得。
(1)如实施例34-(1)所述方法,将实施例19-(1)或参考实施例5-(3)所得产物(12.4g)磺酰化得到N-(2氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲磺胺基氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(14.0g)。熔点104-107℃;IR(Nujol)3286,1734,1655,1605,1583,1541,1460cm-1;MS。(APCI)m/z 611(M+NH4)。
(2)如实施例34-(2)所述方法,将前述产物(14.0g)转化得到标题化合物(13.0g)。
参考实施例1:2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯硼酸
于0.5小时内将正丁基锂(1.6M于正己烷中,750ml)于-50℃于氩气环境下,分次加入3,5-二甲氧基苄醇(80g)的THF(1900ml)溶液中。混合物升温至室温2小时,再冷却至-60℃。再将(MeO)3B(200ml)加入混合物。生成的混合物升温至室温并搅拌过夜。将柠檬酸(300g)的水(1200ml)溶液于0℃分次加入反应混合物。分离水层,以氯化钠饱和并以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液以MgSO4干燥并蒸发。结晶的残留物用乙酸乙酯研制并过滤收集,得到标题化合物(75.1g)。溶点92-98℃;IR(Nujol)3460,3408,3218,1613,1578,1288,1231,1123,1055,960,779cm-1;MS(APCI)m/z 230(M+NH4)。
参考实施例2:2,6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯硼酸
(1)将3,5-二甲氧基苯基醋酸(5.32g)的二噁烷(20ml)溶液于0℃分次加入LiAlH4(1.05g)的二噁烷(100ml)溶液中。混合物于室温搅拌0.5小时,于50℃搅拌2小时。混合物以浓缩的氢氧化铵冷却,以硅藻土过滤。滤液蒸发得到3,5-二甲氧基苯乙醇(5.1g)。IR(Neat)3400,1600cm-1;MS(GC-EI)182(M+),151(M-MeO)。
(2)如参考实施例1所述的方法,将前述产物(27.16g)转化为标题化合物(39.1g)。
参考实施例3:N-(2,6-二氯化苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例1-(5)的化合物也可通过下列途径获得
(1)如实施例1-(5)所述的方法,从L-酪氨酸乙酯盐酸盐(110.0g)得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸乙酯(171.4g)。熔点141-142℃;IR(Nujol)3381,3329,1718,1659cm-1;MS(APCI)m/z 382(M+H)。
(2)如实施例1-(2)所述的方法,将前述产物(130g)转化为N-(2,6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯(174.9g)。IR(Neat)1737,1651cm-1;MS(APCI)m/z514(M+H)。
(3)如实施例1-(3)所述的方法,将前述产物(174.9g)转化为标题化合物(119.7g)。
参考实施例4:N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例10-(1)化合物也可通过以下途径获得。
(1)如实施例1-(5)所述的方法,用2,6-二氟苯甲酰基氯化物酰化L-酪氨酸乙酯盐酸盐(10.0g)得到N-(2,6-二氟苯甲酰基)-L-酪氨酸乙酯(13.2g)。熔点149-150℃;IR(Nujol)3424,3277,1721,1660,1624cm-1;MS(APCI)m/z350(M+H)。
(2)如实施例1-(2)所述的方法,将前述产物(12.18g)转化为N-(2,6-二氟苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨乙酯(16.0g)。熔点76-78℃;IR(Nujol)3290,1739,1657,1625,1539,1502,1467,1423,1249,1214,1140,1009,891,793cm-1;MS(APCI)m/z482(M+H)。
(3)如实施例1-(3)所述的方法,将前述产物(7.7g)与2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯硼酸反应得到标题化合物(7.6g)。
参考实施例5:N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基甲基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯
实施例19-(1)的标题化合物也可以通过以下途径获得。
(1)如实施例19-(1)所述的方法,将L-酪氨酸乙酯盐酸盐(102g)酰化得到N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-L-酪氨酸乙酯(137.2g),熔点144-145℃;IR(Nujol)3425,3260,1720,1659,1615cm-1;MS(APCI)m/z366(M+H)。
(2)如实施例1-(2)所述的方法,将前述产物(136.2g)转化为N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯(189.8g)。IR(Neat)3283,1738,1657,1605cm-1;MS(APCI)m/z 498(M+H)。
(3)如实施例1-(3)所述的方法,将前述产物(189.8g)转化得到标题化合物(142.3g)。

Claims (17)

1.如式(I)
Figure A0181498700021
的苯丙氨酸衍生物,其中,
X1为卤素原子;
X2为卤素原子;
Q为-CH2-基团或一-(CH2)2-基团;
Y为-C1-6的烷基;
CO2R为一可酯化的羧基;
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物,其中化学结构为下列式[I-1]:
其中,符号如权利要求1所定义。
3.权利要求2所述的化合物,其中
X1为氯原子或氟原子;
X2为氯原子或氟原子;
Y为C1-4的烷基;以及
CO2R为羧基或C2-7烷氧羰基。
4.权利要求3所述化合物,其中
X1为氯原子或氟原子;
X2为氯原子或氟原子;
Q为-CH2-基团;
Y为甲基、乙基、或正-丙基;以及
CO2R为羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。
5.权利要求3所述的化合物,其中
X1为氟原子;
X2为氯原子或氟原子;
Q为-CH2-基团;
Y为甲基或乙基;以及
CO2R为羧基或C2-7的烷氧羰基。
6.N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸;
N-(2,6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-乙氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸;
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸;
N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-(2,6-二甲氧基-4-甲氧基甲基苯基)-L-苯丙氨酸;
或是其C1-6的烷基酯;
或是其药学上可接受盐。
7.药学组合物,其包含治疗有效剂量的权利要求1-6任一项的化合物以及药学上可接受载体或稀释剂。
8.用作活性治疗物质的权利要求1-6任一项的化合物。
9.权利要求1-6任一项的化合物用于制备治疗由α4介导细胞粘附所介导的疾病的药物的用途。
10.治疗或预防由α4介导细胞粘附引起的疾病的方法,其包含施予患者有效剂量的权利要求1-6任一项的化合物。
11.权利要求10所述的方法,其中所述的病症选自风湿性关节炎;哮喘;过敏症状;成人呼吸窘迫综合征;爱滋病痴呆;阿尔海默症;心血管疾病;栓塞或有害性血小板聚集;栓塞溶解后的再闭塞;再灌注损伤;牛皮癣;皮肤炎症;糖尿病;多发性硬化症;系统性红斑狼疮;炎症性肠病;与白细胞浸润至胃肠道有关的疾病;与白细胞浸润至衬有上皮的组织有关的疾病;胰腺炎;乳腺炎;脏炎;胆囊炎;胆管炎或胆管周炎;支气管炎,窦炎;肺脏炎症性疾病;胶原病;结节病;骨质松症;骨关节炎;动脉粥样硬化症;肿瘤性疾病;创伤;眼疾;谢格连氏综合征;移植后的排拆现象;宿主抗移植体或移植体抗宿主的病症;血管内膜增生;血管硬化症;手术后的再梗塞或再狭窄;肾炎;肿瘤血管生成;恶性肿瘤;多发性肌瘤及肌瘤诱发骨质再吸收;以及中枢神经系统损伤。
12.权利要求11所述的方法,其中所述病症为哮喘;过敏症状;炎症性肠病;类风湿性关节炎;异位性皮炎;多发性硬化症或移植后排斥现象。
13.一种制备如式[I]:
Figure A0181498700041
的苯丙氨酸衍生物的方法,其中X1为卤素原子,X2为卤素原子,Q为-CH2-基团或-(CH2)2-基团,Y为C1-6的烷基以及CO2R为可酯化的羧基,或其药学上可接受的盐,其包含:转化式[II]化合物:
Figure A0181498700042
其中CO2R1为酯化羧基,且其他符号与前述定义相同,使之成为式[Ia]化合物:
Figure A0181498700051
其中的符号与前述定义相同,必要时,接着将生成的式[Ia]化合物的酯化羧基转化成为羧基,以及必要时,接着将生成化合物转化成为其药学上可接受的盐。
14.权利要求13所述的方法,其中转化化合物(II)成为化合物[Ia]包含:氧化化合物[II],接着用式[IV]化合物:
          Y-OH                   [IV]还原缩合生成的化合物,其中Y为C1-6的烷基。
15.权利要求13所述的方法,其中转化化合物(II)成为化合物(Ia)的步聚包含:转化化合物(II)成为式[V]化合物:其中X1为卤素原子,X2为卤素原子,Q为-CH2-基团或-(CH2)2-基团,Z为离去基团,以及CO2R1为酯化羧基,接着使化合物[V]与式[IV]化合物:
         Y-OH                 [IV]反应,其中Y为C1-6的烷基。
16.权利要求13所述的方法,其中转化化合物(II)成为化合物[Ia]的步骤包含:用式[VI]化合物:
       Y-Z                       [VI]烷基化化合物[II],其中Y为C1-6的烷基。
17.权利要求13所述的方法,其中转化化合物[II]成为化合物[Ia]的步骤包含:使式[II]化合物与式[IV]化合物
        Y-OH                     [IV]缩合,其中Y为C1-6烷基。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686557A (zh) * 2009-10-21 2012-09-19 葛兰素集团有限公司 制备苯基丙氨酸衍生物的方法
CN1917881B (zh) * 2003-12-22 2014-11-26 味之素株式会社 新型苯基丙氨酸衍生物

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3440469B2 (ja) 2000-08-18 2003-08-25 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CA2443802C (en) 2001-04-27 2010-04-13 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1555265B1 (en) 2002-10-22 2009-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
AU2005320217B2 (en) 2004-12-20 2011-11-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
US7410971B2 (en) 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
AR054129A1 (es) 2005-06-09 2007-06-06 Uc S A Derivados de 2, 6-quinolinilo, una preparacion farmaceutica que los contiene y su empleo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades dependientes de integrinas alfa4beta1 y/o alfa4beta7
EP2091916A2 (en) * 2005-11-23 2009-08-26 AstraZeneca AB L-phenylalanine derivatives and their use as integrin antagonists
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
EP2386547B1 (en) * 2005-12-29 2018-06-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
IL172896A0 (en) * 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2007092471A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
US20090203663A1 (en) * 2006-02-09 2009-08-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009528359A (ja) 2006-02-28 2009-08-06 エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド ナタリズマブを用いて炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療する方法
JP2009531304A (ja) * 2006-02-28 2009-09-03 エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド α−4阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法
SG170058A1 (en) 2006-03-03 2011-04-29 Elan Pharm Inc Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
CA2697368C (en) * 2007-08-24 2016-06-21 Lexicon Pharmaceutical Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
CA2721670C (en) 2008-04-15 2013-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
HUE060312T2 (hu) 2010-01-11 2023-02-28 Biogen Ma Inc A JC vírus antitestek vizsgálata
WO2013126595A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders
WO2014193804A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Biogen Idec Ma Inc. Method of assessing risk of pml
WO2018085552A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
CA2173875A1 (en) 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
WO1995026360A1 (en) 1994-03-28 1995-10-05 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0821670A1 (en) 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998054207A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
DE69834642T2 (de) 1997-07-31 2007-05-03 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
HUP0002495A3 (en) 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ZA986834B (en) 1997-07-31 2000-05-02 Athena Neurosciences Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4.
BR9812114A (pt) 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo fenilalanina substituìda que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
CN1265675A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘着的苄基化合物
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022405A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Vla-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
NZ502813A (en) 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
DE69821950T2 (de) 1997-08-22 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalaninderivate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
CA2309338A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
DK1144365T3 (da) 1998-12-22 2004-06-28 Upjohn Co Inhibitorer af alfa4beta1-medieret celleadhæsion
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
AU6903200A (en) 1999-08-16 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
JP2003509488A (ja) 1999-09-24 2003-03-11 ジェネンテック・インコーポレーテッド チロシン誘導体
AU2001284649A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1917881B (zh) * 2003-12-22 2014-11-26 味之素株式会社 新型苯基丙氨酸衍生物
CN103784458B (zh) * 2003-12-22 2015-10-14 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
CN102686557A (zh) * 2009-10-21 2012-09-19 葛兰素集团有限公司 制备苯基丙氨酸衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL206656B1 (pl) 2010-09-30
CZ303460B6 (cs) 2012-09-26
US7456217B2 (en) 2008-11-25
AR034556A1 (es) 2004-03-03
KR100528049B1 (ko) 2005-11-15
US20100113820A1 (en) 2010-05-06
DE60109943D1 (de) 2005-05-12
ES2240509T3 (es) 2005-10-16
AU2001286778B2 (en) 2005-02-10
RU2250895C2 (ru) 2005-04-27
DE60109943T2 (de) 2006-02-09
IL154305A0 (en) 2003-09-17
ATE292615T1 (de) 2005-04-15
JP2004507519A (ja) 2004-03-11
CN1229334C (zh) 2005-11-30
CA2418054C (en) 2008-08-05
HK1052684A1 (en) 2003-09-26
EP1315694A2 (en) 2003-06-04
CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
NO20030885L (no) 2003-02-25
HUP0302693A2 (hu) 2003-12-29
US20110077299A1 (en) 2011-03-31
BR0113629A (pt) 2003-07-22
US20090111879A1 (en) 2009-04-30
NZ524043A (en) 2004-08-27
DK1315694T3 (da) 2005-08-08
CA2418054A1 (en) 2002-03-07
IL154305A (en) 2010-11-30
HUP0302693A3 (en) 2005-05-30
MXPA03001837A (es) 2003-10-15
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SI1315694T1 (en) 2005-10-31
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