PL206656B1 - Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny - Google Patents
Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaninyInfo
- Publication number
- PL206656B1 PL206656B1 PL365668A PL36566801A PL206656B1 PL 206656 B1 PL206656 B1 PL 206656B1 PL 365668 A PL365668 A PL 365668A PL 36566801 A PL36566801 A PL 36566801A PL 206656 B1 PL206656 B1 PL 206656B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenylalanine
- dimethoxy
- converted
- Prior art date
Links
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title description 13
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 23
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- -1 2,6-difluorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 14
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1B(O)O LBSVYEQYOGOLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 16
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 15
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 10
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 10
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YEZRYVIGDNZJAL-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(COCC)=CC(OC)=C1C(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YEZRYVIGDNZJAL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 4
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]boronic acid Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1B(O)O XHWYOFFQNUKCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DIGHFXIWRPMGSA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1 AUDBREYGQOXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1 FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(CCO)=CC(OC)=C1 UGODKVFPYBAMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000002991 Ring chromosome 4 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N isosuberenol Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(CC(O)C(C)=C)=C2 RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011388 polymer cement concrete Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 365668 (22) Data zgłoszenia: 27.08.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.08.2001, PCT/US01/026594 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.03.2002, WO02/18320 (11) 206656 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 233/87 (2006.01) C07C 231/12 (2006.01) A61K 31/166 (2006.01)
Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny
(73) Uprawniony z patentu: | |
MITSUBISHI TANABE PHARMA | |
(30) Pierwszeństwo: | CORPORATION, Osaka, JP |
31.08.2000, US, 60/229,128 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.01.2005 BUP 01/05 | TAKAYUKI KAWAGUCHI, Tokyo, JP SUMIHIRO NOMURA, Kawaguchi, JP MIKIKO TSUKIMOTO, Toda, JP TOSHIYUKI KUME, Saitama, JP |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | ILA SIRCAR, San Diego, US |
30.09.2010 WUP 09/10 | (74) Pełnomocnik: |
rzecz. pat. Zofia Sulima |
PL 206 656 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny.
Nowe pochodne fenyloalaniny stanowią inhibitory adhezji komórek mediowanej przez α4 (w tym α4β7 i α4β1), które mogą być użyteczne w leczeniu takich stanów jak astma, cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i innych chorób związanych z naciekiem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego lub innych tkanek wyścielonych nabłonkiem, takich jak skóra, drogi moczowe, drogi oddechowe i błona maziowa stawów.
Pochodne według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu stanów związanych z naciekiem leukocytami innych tkanek, w tym płuc, naczyń krwionośnych, serca i układu nerwowego, jak również przeszczepionych narządów, takich jak nerka, wątroba, trzustka, serce i jelito, oraz naczyń krwionośnych.
Adhezja leukocytów do komórek śródbłonka lub białek macierzy pozakomórkowej stanowi fundamentalny proces w odporności i zapaleniu, który obejmuje wiele oddziaływań adhezyjnych. Do najwcześniejszych zjawisk w tym procesie należy toczenie się leukocytów, po którym następują zmiany w zdolności wiązania integryny, co prowadzi następnie do trwałej adhezji (przegląd, patrz Butcher, Cell 67: 1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); oraz Springer, Cell 76:301-314 (1994)). W odpowiedzi na czynniki chemotaktyczne leukocyty muszą migrować przez dwie sąsiadujące komórki śródbłonka i do tkanek zbudowanych, w części, z białka macierzy pozakomórkowej, fibronektyny (FN) (patrz Wayner i in., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) i kolagenu (CN) (patrz Bornstein i in., Ann. Rev. Biochem. 15 49:957-1003 (1980); oraz Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in „Extracellular Matrix Biochemistry”, red. K. A. Piez i A. H. Reddi, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983)). Ważne rozpoznawane cząsteczki biorące udział w tych reakcjach należą do nadrodziny genów integrynowych (przegląd, patrz Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); oraz Springer, Nature 346: 425434 (1990)).
Integryny są heterodimerami utworzonymi z niekowalencyjnie związanych podjednostek, określanych jako podjednostki α i β (przegląd, patrz Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); oraz Springer, Nature 346:425-434 (1990)). Obecnie zidentyfikowano osiem podjednostek β integryn, które wraz z 16 różnymi podjednostkami α mogą tworzyć 23 różne integryny. Integryna α4β1, znana również jako VLA-4 („najpóźniej aktywowany antygen 4”), ulega ekspresji na różnych komórkach, w tym na limfocytach, monocytach i granulocytach eozynochłonnych (patrz Hemler i in., J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987); oraz Bochner i in., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)) i może odgrywać znaczącą rolę w rekrutacji tych komórek w trakcie zapalenia. VLA-4 jest receptorem cząsteczki adhezyjnej 1 komórki naczyniowej (VCAM-1) (Elices i in., Cell 60:577-584 (1990)) i segmentu łączącego 1 (CS-1), alternatywnie rozszczepionego regionu łańcucha FN A (Wayne i in., J. Cell Biol. 109: 1321-1330 (1989)). Podjednostka β7 integryny, sklonowana po raz pierwszy przez Erle'a i innych (Erle i in., J. Biol. Chem.
266: 11009-11016 (1991)), ulega ekspresji tylko na leukocytach i wiadomo, że oddziaływuje z dwoma różnymi α-podjednostkami α4 (Ruegg i in., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) i aE (Cerf-Bensussan i in., Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992); oraz Kilshaw i in., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597 (1991)).
Kompleks α4β7 ma trzy znane ligandy (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Jeden ligand wykazujący unikatową swoistość względem α4β7 stanowi cząsteczka adhezyjna 1 adresyny błon śluzowych (MadCAM-1 skrót od „Mucosal Addressin Cell Adhesion Molekule-1”) (patrz Andrew i in., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin i in., Nature 363:461-464 (1993); oraz Shyjan i in., J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 ulega wysokiej ekspresji na żyłkach z wysokim śródbłonkiem kępek Peyera, w krezkowych węzłach chłonnych i na blaszce właściwej jelita oraz na żyłkach gruczołu sutkowego (Berg i in., Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). Wykazano, że integryna α4β7 i MAdCAM-1 odgrywają ważną rolę w regulacji napływu limfocytów do normalnego jelita (Holzmann i in., Cell 56:37-46 (1989)).
Drugi ligand α4β7 stanowi CS-1 (patrz Guan i in., Cell 60:53-61 (1990); oraz Wayner i in., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). Miejsce wiązania komórki w CS-1 złożone jest z 25 aminokwasów, przy
PL 206 656 B1 czym reszty aminokwasów z terminalnym karboksylem, EILDYPST, tworzą motyw rozpoznania (patrz Komoriya i in., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); oraz Wayner i in., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
Trzeci ligand α4β7 stanowi cząsteczka adhezyjna 1 komórki naczyniowej (VCAM-1), białko indukujące cytokinę, ulegające ekspresji na komórkach śródbłonka (patrz Elices i in., Cell 60:577-584 (1990); oraz Ruegg i in., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)). Pozostawało jednoznacznie wykazać czy MAdCAM-1, VCAM-1 i CS-1 wiążą się z tym samym miejscem α4β7. Stosując panel przeciwciał monoklonalnych Andrew i inni wykazali, że w oddziaływaniu α4β7 z tymi trzema ligandami biorą udział różne, ale nakładające się determinanty antygenowe (Andrew i in., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 i CS-1 (patrz Elices i in., Cell 60:577-584 (1990)) są dwoma ligandami wspólnymi dla α4β7 i α4β1. Ponadto wiadomo, że α4β1 wiąże się z osteopontyną, białkiem regulowanym w górę w płytkach miażdżycowych (patrz Bayless i in., J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).
W wielu próbach in vivo wykazano, że integryny α4 (α4β 1/α4β7) odgrywają istotną rolę w patogenezie różnych chorób. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw α4 zostały przebadane w różnych modelach chorób. Skuteczność przeciwciała przeciw α4 zademonstrowano w szczurzych i mysich modelach doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (patrz Baron i in., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993); oraz Yednock i in., Nature 356:63-66 (1992)). W celu określenia roli α4 w alergicznych drogach oddechowych przeprowadzono wiele badań (patrz Abraham i in., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner i in., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh i in., J. Immunol. 146:3419-3423 (1991); oraz Weg i in., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Przykładowo przeciwciała monoklonalne przeciw α4 były skuteczne w kilku modelach prowokowania płuc antygenem (patrz Abraham i in., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); oraz Weg i in., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). W doświadczeniach z tamaryną białoczubą, u której wystąpiło spontaniczne chroniczne zapalenie okrężnicy, stwierdzono znaczące złagodzenie zapalenia okrężnicy po podaniu przeciwciała przeciw α4 lub przeciwciała przeciw α4β7 (patrz Bell i in., J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky i in., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993); oraz Hesterberg i in., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). W przypadku myszy z ostrym, złoż onym upośledzeniem odporności (SCID), u których rekonstytuowano komórki CD45RBhigh CD4+ T, przeciwciała monoklonalne przeciw β7 lub MAdCAM-1 blokowały rekrutację limfocytów do okrężnicy i zmniejszały nasilenie zapalenia okrężnicy, co stwierdzono histologicznie (patrz Picarella i in., J. Immunol. 158: 2099-2106 (1997)). Przeciwcała monoklonalne przeciw α4 hamują zapalenie wysepek trzustkowych i opóźniają wystąpienie cukrzycy u nieotyłej myszy z cukrzycą (NOD) (patrz Baron i in., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly i in., Diabetes 43:529-534 (1994); oraz Yang i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10494-10498 (1993)). Inne choroby, w których bierze udział α 4 obejmują reumatoidalne zapalanie stawów (patrz Laffon i in., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); oraz Morales-Ducret i in., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), miażdżycę tętnic (patrz Cybulsky i in.. Science 251:788-791 (1991)), odrzucenie aloprzeszczepu (Isobe i in., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)) i zapalenie nerek (Allen i in., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). Reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego (patrz Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), reakcja nadwrażliwości kontaktowej (patrz Chisholm i in., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993); oraz Ferguson i in., J. Immunl. 150:1172-1182 (1993)) i zmiany przerostowe neointimy (Lumsden i in., J. Vasc. Surg. 26: 87-93 (1997)) są również blokowane przez przeciwciała przeciw α4. Obszerny przegląd badań in vivo z udział em α 4 w chorobie podano w publikacji Lobb i in., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).
Sugerowano, że w adhezji leukocytów do objętej zapaleniem błony maziowej dominują oddziaływania a4e1/VCAM-1, jakkolwiek u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono także zwiększoną liczbę pozytywnych komórek T α4β7 w błonie maziowej (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)), a także stwierdzono, że zwiększona ekspresja α4β7 może przyczyniać się do rozwoju i utrzymania tej choroby (patrz Lazarovits i in., J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). W przypadku myszy NOD MAdCAM-1 ulega ekspresji na żyłkach z wysokim śródbłonkiem w objętych zapaleniem wysepkach trzustkowych, co sugeruje, że α4β7 odgrywa rolę w cukrzycy (patrz Yang i in., Diabetes 46:1542-1547 (1997)). Ekspresja α4β1/α4β7 na różnych leukocytach i obecność pozytywnych komórek α4β1/α4β7 w chorych tkankach oznacza, że dwa receptory mogą odgrywać istotną rolę w rekrutacji komórek do wielu miejsc zapalenia. Przykładowo przeciwciała monoklonalne przeciw α4 były skuteczne w kilku modelach prowokowania płuc antygenem, takich jak model astmy wywołanej albuminą jaja kurzego u myszy, szczurów i świnek morskich (patrz Pretolani i in., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer i in., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997); oraz Henderson i in., J. Clin. Invest.
100:3083-3092 (1997)). Ekspresja α4β7 i α4β1 na limfocytach i granulocytach oezynochłonnych razem
PL 206 656 B1 z próbami in vitro wykazującymi, ż e α4β7/α4β1 mediują adhezję ludzkich granulocytów oezynochłonnych do VCAM-1, CS-1 i MAdCAM-1 (Walsh i in., Immiunology 9: 112-119 (1996)), co sugeruje, że α4 stanowi odpowiedni środek terapeutyczny do leczenia astmy. Łącznie dane te sugerują, że integryny α4β7 i α4β1 mogą odgrywać ważną rolę w wielu chorobach zapalnych.
Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw integrynom in vivo wykazało, przydatność wielu integryn jako ważnych środków terapeutycznych do leczenia zapalenia, chorób mediowanych przez układ odpornościowy, chorób układu sercowo-naczyniowego i do przeszczepu organów.
Opisano także, że biodostępność doustna niepeptydowej małej cząsteczki, będącej antagonistą α4, może być użyteczna w leczeniu lub profilaktyce stanów, takich jak astma, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i inne choroby (patrz WO99/36393).
Celem wynalazku było opracowanie biodostępnej doustnie i silnie działającej małej cząsteczki, będącej antagonistą integryn α4. Ujawniono małe cząsteczki, będące silnymi inhibitorami mediowanej przez α4 adhezji do MAdCAM-1 albo YCAM-1 albo CS-1 oraz które mogą być użyteczne do leczenia lub profilaktyki chorób zapalnych i/lub chorób alergicznych.
Wynalazek dotyczy pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]
w którym
X1 oznacza atom chlorowca;
X2 oznacza atom chlorowca;
Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-;
Y oznacza C1-C6 alkil; a
CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystne są pochodne fenyloalaniny mające strukturę chemiczną o następującym wzorze [I-1]:
w którym symbole mają znaczenie podane powyż ej. Korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru; a
Y oznacza C1-C4 alkil.
Korzystniejsze są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
Q oznacza grupę -CH2-;
PL 206 656 B1
Y oznacza metyl, etyl lub n-propyl; a
CO2R oznacza karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl. Szczególnie korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
Q oznacza grupę -CH2-; a Y oznacza metyl lub etyl.
Najkorzystniejsza jest pochodna fenyloalaniny, wybrana z grupy obejmującej
Szczególnie korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę; i
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę;
i ich estry C1-C6 alkilowe;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniejsza jest pochodna według wynalazku, wybrana z grupy obejmującej N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksy-metylofenylo)-L-fenyloalaninę, jej ester C1-C6 alkilowy i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenyloalaniny zdefiniowaną wyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Pochodne fenyloalaniny zdefiniowane powyżej są przeznaczone do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych fenyloalaniny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, stany alergiczne, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, otępienie związane z AIDS, chorobę Alzheimera, choroby układu sercowo-naczyniowego, zakrzepicę lub szkodliwą agregację płytek, reokluzję po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu, uszkodzenie reperfuzyjne; łuszczycę, choroby zapalne skóry, cukrzycę, stwardnienie rozsiane, układowy toczeń rumieniowaty, zapalną chorobę jelit, choroby związane z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, choroby związane z naciekaniem leukocytami tkanek wysłanych nabłonkiem, zapalenie trzustki, zapalenie sutka, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie około przewodów żółciowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, choroby zapalne płuc, chorobę kolagenową, sarkoidozę, osteoporozę, zapalenie kości i stawów, miażdżycę tętnic, choroby nowotworowe, rany, choroby oczu, zespół Sjogrena, odrzucenie po transplantacji, reakcję gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi, rozrost błony wewnętrznej naczynia, stwardnienie tętnic, ponowny zawał lub nawrót zwężenia po zabiegu, zapalenie nerek, nowotworowy rozwój naczyń, nowotwór złośliwy, szpiczaka mnogiego i resorpcję kości wywołaną szpiczakiem oraz urazy ośrodkowego układu nerwowego.
W korzystnym zastosowaniu to zaburzenie stanowi astma, stany alergiczne, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, stwardnienie rozsiane lub odrzucenie po transplantacji.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]:
PL 206 656 B1 w którym X1 oznacza atom chlorowca; X2 oznacza atom chlorowca; Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-; Y oznacza C1-C6 alkil; a CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegającego na tym, że (1) związek o ogólnym wzorze [II]:
w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:
w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie, po czym w razie potrzeby karboksyl w postaci zestryfikowanej w otrzymanym związku [la] przeprowadza się w karboksyl, a następnie jeżeli jest to dodatkowo wymagane otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] utlenia się, a następnie otrzymany związek poddaje się redukcyjnej kondensacji ze związkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:
PL 206 656 B1 w którym X1 oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-, Z oznacza grupę odszczepiającą się, a CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a nastę pnie otrzymany zwią zek o wzorze [V] poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] alkiluje się z użyciem związku o wzorze [VI]:
Y-Z [VI] w którym Y oznacza C1-C6 alkil, a Z oznacza grup ę odszczepiają c ą się .
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] kondensuje się ze związkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci izomerów optycznych, ze względu na asymetryczny atom. Tak więc mogą one stanowić pojedyncze izomery optyczne lub ich mieszaniny.
W związkach według wynalazku karboksyl może być w postaci zestryfikowanej i ulegać hydrolizie w organizmie, z utworzeniem karboksylu.
W związkach według wynalazku konfiguracja R/S wiązania nie musi być ustalona. Związek według wynalazku może stanowić związek o jednej konfiguracji lub mieszanina związków o różnych konfiguracjach.
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki wymienione poniżej:
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)fenylo]propanowy],
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2-chloro-6-fluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)fenylo]propanowy],
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2-chloro-6-fluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)fenylo]propanowy]
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)fenylo]propanowy];
i ich estry C1-C6-alkilowe;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku można stosować w postaci wolnych kwasów lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z zasadami nieorganicznymi, z zasadami organicznymi lub z zasadowymi aminokwasami (np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i sól potasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól magnezowa i sól wapniowa; albo sole z aminami, takie jak sole amoniowe, sole trietyloamoniowe, sole z lizyną itp.) oraz sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi (np. chlorowodorki, siarczany, azotany, bromowodorki, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, octany, maleiniany). Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą także sole wewnątrzcząsteczkowe tych związków, oraz ich solwaty i hydraty.
Związki według wynalazku cechują się podstawnikiem, C1-C2-alkilem podstawionym C1-C6-alkoksylem wprowadzonym w pozycję 4' pierścienia bifenylowego i połączeniem grupy benzoilowej podstawionej dwoma atomami chlorowca i pierścienia 2',6'-di(C1-C6-alkoksy)-4'-(C1-C6-alkoksy-podstawiony-C1-C2-alkilo)bifenylowego. Takie cechy nie zostały szczegółowo opisane w publikacjach znanych ze stanu techniki.
Związki według wynalazku mają silne działanie hamujące adhezję komórek mediowaną przez α4 i wykazują doskonałą biodostępność po podaniu doustnym, co odzwierciedla się w ogólnym polepszeniu: a) trwałości metabolicznej, b) wiązaniu białek osoczowych i c) rozpuszczalności w wodzie. W szczególności wprowadzenie C1-C2-alkilu podstawionego C1-C6-alkoksylem w pozycję 4' pierścienia bifenylowego zmniejsza szybką przemianę materii, obserwowaną po podaniu niektórych związków opisanych w publikacjach znanych ze stanu techniki. Związek według wynalazku zmniejsza klirens wątrobowy, polepszając biodostępność.
Zatem związki według wynalazku wykazują doskonałe in vivo polepszenie działania zwalczania niepożądanych stanów wywołanych przez adhezję komórek mediowaną przez α4.
PL 206 656 B1
Związki według wynalazku można stosować w sposobie leczenia i profilaktyki stanów u ssaka, w tym u człowieka, związanych z adhezją mediowaną przez α4 (w tym α4β 1 i α4 β7).
Związki według wynalazku można stosować w sposobie leczenia i profilaktyki indywidualnego pacjenta (np. ssaka, takiego jak człowiek lub inny naczelny ssak) cierpiącego na chorobę związaną z naciekiem leukocytami (np. limfocytami, monocytami) tkanek (w tym rekrutacją i/lub akumulacją leukocytów w tkankach), w których następuje ekspresja cząsteczek MAdCAM-1 i/lub VCAM-1. Przykładowo stosując związki według wynalazku można leczyć choroby zapalne, w tym choroby związane z naciekiem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego (w tym śródbłonka związanego z jelitem), innych tkanek śluzówkowych lub tkanek, w których cząsteczka MAdCAM-1 ulega ekspresji (np. tkanek związanych z jelitem, takich jak żyłki blaszki właściwej jelita cienkiego i jelita grubego, oraz gruczołu sutkowego (np. ssaczego gruczołu mlekowego)). Podobnie, z użyciem tych związków można leczyć indywidualnego pacjenta cierpiącego na chorobę związaną z naciekaniem leukocytów tkanek w wyniku wiązania się leukocytów z komórkami (np. komórkami śródbłonka) eksprymującymi cząsteczkę VCAM-1.
W leczeniu lub profilaktyce stanów zależ nych od adhezji komórek mediowanej przez α 4 (w tym α4β1 i α4β7) lub chorób związanych z naciekaniem leukocytami można podawać ssakowi lub pacjentowi, którym jest człowiek, skuteczną ilość związku według wynalazku w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku można zatem stosować do leczenia i profilaktyki takich stanów zapalnych jak reumatoidalne zapalenie stawów (RA); astmy; takich stanów alergicznych jak zapalenie śluzówki nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych; otępienia związanego z AIDS; choroby Alzheimera; chorób układu sercowo-naczyniowego; zakrzepicy lub szkodliwej agregacji płytek; reokluzji po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu; uszkodzenia reperfuzyjnego; łuszczycy; chorób zapalnych skóry, takich jak egzema, zapalenie skóry kontaktowe i zapalenie skóry atopowe; cukrzycy (np. cukrzycy insulinozależnej, cukrzycy autoagresyjnej); stwardnienia rozsianego; układowego tocznia rumieniowatego (SLE); zapalnej choroby jelit, takiej jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna (odcinkowe zapalenie jelit) i zapalenie uchyłka (np. w wyniku proktokolektomii i anastomozy ileoanalnej); chorób związanych z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak celiakia czyli sprue nietropikalna, enteropatia związana z seronegatywnymi zapaleniami stawów, limfocytowe lub kolagenowe zapaleniem okrężnicy i kwasochłonny alergiczny nieżyt żołądkowo-jelitowy; chorób związanych z naciekaniem leukocytami innych tkanek wysłanych nabłonkiem, takich jak skóra, drogi moczowe, drogi oddechowe i błona maziowa stawów; zapalenia trzustki; zapalenia sutka (gruczołu sutkowego); zapalenia wątroby; zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych lub zapalenia około przewodów żółciowych (przewodu żółciowego lub tkanki otaczającej wątrobę); zapalenia oskrzeli; zapalenia zatok; chorób zapalnych płuc, prowadzących do zwłóknienia śródmiąższowego, tak jak alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, choroby kolagenowej (w SLE i RA); sarkoidozy; osteoporozy; zapalenia kości i stawów; miażdżycy tętnic; chorób nowotworowych, w tym przerzut rozrostu nowotworowego lub rakowego; rany (polepszania gojenia się rany); pewnych chorób oczu, takich jak odwarstwianie siatkówki, alergiczne zapalenie spojówek i autoagresyjne zapalenie błony naczyniowej oka; zespołu Sjogrena; odrzucenia (chronicznego i ostrego) po transplantacji; reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi; zmiany przerostowe neointimy; stwardnienia tętnic (w tym stwardnienie tętnic przeszczepu po transplantacji); ponownego zawału lub nawrotu zwężenia po zabiegu, takim jak przezskórna śródnaczyniowa plastyka tętnic wieńcowych (PTCA) i przezskórna śródnaczyniowa rekanalizacja tętnicy; zapalenia nerek; nowotworowego rozwoju naczyń; nowotworu złośliwego; szpiczaka mnogiego i resorpcji kości wywołanej szpiczakiem; oraz urazów ośrodkowego układu nerwowego, takich jak udar, uszkodzenie mózgu w wyniku urazu i uszkodzenie rdzenia kręgowego.
Związki według wynalazku można korzystnie stosować do leczenia i profilaktyki astmy, stanów alergicznych, takich jak zapalenie śluzówki nosa, choroby zapalnej jelit, takiej jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry, stwardnienia rozsianego i odrzucenia po transplantacji.
Związki odpowiednie do stosowania w terapii można ocenić in vivo, z zastosowaniem odpowiednich modeli zwierzęcych. Odpowiednie modele zwierzęce zapalenia opisano w publikacjach. Przykładowo model mysi NOD stanowi model zwierzęcy cukrzycy insulino-zależnej. Model mysi CD45RBHi stanowi model przypominający zarówno chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Powrie i in., Immunity 1:553-562 (1994)). U tamaryn białoczubych rozwinęło się samorzutne, czaPL 206 656 B1 sami chroniczne zapalenie okrężnicy, które klinicznie i histologicznie odpowiadało wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy u ludzi (Madara i in., Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Mysi model zapalenia okrężnicy wywołany solą sodową siarczanu dekstranu (DSS) wywołuje się przez dodanie DSS do wody pitnej. Zmiany fizjologiczne i histologiczne okrężnicy w modelu DSS zostały dokładnie opisane w literaturze i przypominają wrzodziejące zapalenie okrężnicy u ludzi (Cooper i in., Laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). Opisano również myszy IL-10 z genem knockout, u których rozwinęły się zmiany chorobowe w obrębie jelit podobne do choroby zapalnej jelit u ludzi (Strober i in., Cell 75:203-205 (1993)).
W przypadku podawania związku według wynalazku samego, korzystnie podaje się go w postaci środka farmaceutycznego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze [I] i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik lub rozcień czalnik.
Nośnik musi być dopuszczalny pod tym względem, że nie jest szkodliwy dla osobnika przyjmującego. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik mogą stanowić np. środki wiążące (np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, żywica tragakantowa, poliwinylopirolidon), zaróbki (np. laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana, fosforan potasu, sorbitol, glicyna), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk, poli(glikol etylenowy), ditlenek krzemu), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana), środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu) itp.
Środki farmaceutyczne obejmują środki w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, do płuc, do oczu, doodbytniczego, pozajelitowego (w tym podawania podskórnego, domięśniowego i dożylnego), dostawowego, miejscowego, do inhalacji do nosa (np. z użyciem aerozolu) lub podpoliczkowego. Rozumie się, że środki te obejmują znane w farmacji preparaty o długim działaniu. Korzystną drogę podawania stanowi podawanie doustne i pozajelitowe.
Środek farmaceutyczny może dogodnie stanowić jednostkową postać dawkowaną i można go wytworzyć dowolną metodą dobrze znaną w farmacji. Ogólnie preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem ciekłym lub subtelnie rozdrobnionym nośnikiem stałym, albo z nimi oboma, a potem w razie konieczności, formułowanie produktu w żądaną postać.
Środki według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki do ssania, zawierające określoną ilość związku według wynalazku, w postaci proszku lub granulek, albo w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej cieczy. Ś rodki przeznaczone do innych zastosowań mogą obejmować niewodne ciecze; mogą być w postaci emulsji olej w wodzie lub emulsji woda w oleju; w postaci aerozolu; albo w postaci kremu lub maści albo w postaci preparatu typu plastra transdermalnego przeznaczonego do transdermalnego podawania związku według wynalazku potrzebującemu tego pacjentowi.
Związki według wynalazku można również podawać potrzebującemu tego pacjentowi w postaci bolusa, powidełka lub pasty.
Związki według wynalazku można podawać potrzebującemu tego pacjentowi w ilości wystarczającej do zmniejszania lub zapobiegania adhezji komórek mediowanej przez α4. W innym aspekcie związki według wynalazku można podawać pacjentowi w ilości wystarczającej do osiągnięcia efektu terapeutycznego i/lub profilaktycznego, albo w ilości wystarczającej do zmniejszania lub zapobiegania mediowanego przez MAdCAM 1/VCAM-1 wiązania z ligandem MAdCAM-1/VCAM-1, a zatem hamowania adhezji i naciekania leukocytów i związanych odpowiedzi komórkowych.
Związki i środki według wynalazku można podawać pacjentom cierpiącym na wymienione wyżej stany w ilości, która jest skuteczna do całkowitego lub częściowego łagodzenia niepożądanych objawów stanu. Objawy te mogą być powodowane przez adhezję leukocytów lub aktywację komórek, które zazwyczaj pojawiają się w wyniku zwiększonej ekspresji VCAM-1 i/lub MAdCAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VCAM-1, MAdCAM-1 i/lub CS-1 może nastąpić na skutek normalnej odpowiedzi zapalnej lub na skutek nieprawidłowych stanów zapalnych. W obu przypadkach skuteczna dawka związku według wynalazku może zmniejszać zwiększoną adhezję komórek na skutek zwiększenia ekspresji VCAM-1 i/lub MAdCAM-1 przez komórki śródbłonka. Zmniejszenie adhezji obserwowane w stanie chorobowym o 50% można uważać za skuteczne zmniejszenie adhezji. Korzystniej osiąga się zmniejszenie adhezji ex vivo o 90%. Najkorzystniej skuteczna dawka zniweczy adhezję mediowaną przez oddziaływania VCAM-1, MAdCAM-1 i/lub CS-1. Klinicznie w pewnych przypadkach działanie związku może być obserwowane jako zmniejszenie naciekania leukocytów tkanek lub miejsc uszkodzenia lub zapalenia. W celu osiągnięcia skuteczności terapeutycznej związki i środki według wynalazku podaje się zapewniając skuteczną dawkę, która zmniejsza lub eliminuje adhezję leukocytów lub aktywację komórek, łagodząc niepożądane objawy.
PL 206 656 B1
Ilość związku [I] wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego będzie różnić się w zależności od poszczególnego związku, drogi podawania, wieku, płci, wagi i stanu leczonego pacjenta, oraz od danego leczonego zaburzenia lub choroby. Odpowiednia dzienna dawka związku [I] lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dla pacjenta, ssaka cierpiącego na opisany tu stan lub prawdopodobnie cierpiącego na ten stan, wynosi 0,1 - 100 mg/kg masy ciała pacjenta, korzystnie 0,3 - 30 mg/kg masy ciała ssaka. W przypadku podawania pozajelitowego ilość związku może wynosić 0,1 - 10 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,3 - 3 mg/kg masy ciała ssaka. W przypadku podawania doustnego odpowiednia (dzienna) dawka związku może wynosić 1 - 100 mg/kg masy ciała, a korzystnie 2 - 30 mg związku/kg masy ciała, a najkorzystniej 1-10 mg/kg masy ciała ssaka, podawana 2 lub 3 razy dziennie. W przypadku podawania miejscowego, np. na skórę lub do oka, odpowiednia dawka związku o wzorze [I] lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, moż e wynosić 0,1 - 100 μ g zwią zku/kg.
Związki o wzorze [I] oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w etapach, polegających na tym, że:
(1) związek o wzorze [II]:
w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:
w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie, a nastę pnie w razie potrzeby (2) karboksyl w postaci zestryfikowanej związku [la] przeprowadza się w karboksyl, oraz gdy jest to dodatkowo wymagane (3) otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Etap 1: Przemianę związku [II] w związek [la] można prowadzić zgodnie z jednym ze sposobów
A - D, które zostały opisane poniżej.
Etap 2: Przemianę karboksylu w postaci zestryfikowanej CO2R1 w karboksyl można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem, wybranym zgodnie z typem przekształcanego karboksylu w postaci zestryfikowanej, np. drogą hydrolizy z użyciem zasady (np. wodorotlenek metalu alkalicznego, takiego jak LiOH i NaOH) lub kwasu (np. HCl), przez podziałanie kwasem (np. TFA) itp.
Etap 3: Przemianę otrzymanego związku [I] w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem zasady (np. zasady nieorganicznej, takiej jak NaOH, zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub zasadowego aminokwasu, takiego jak lizyna) lub kwasu
PL 206 656 B1 (np. kwasu nieorganicznego, takiego jak HCl, HNO3 i H2SO4, kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy i kwas maleinowy, albo kwasowego aminokwasu, takiego jak kwas asparaginowy i kwas glutaminowy).
Przemianę związku [II] w związek [la] można osiągnąć zgodnie z jednym z następujących sposobów (sposoby A - D):
Sposób A
Związek [la], w którym Q oznacza grupę -CH2-, można wytworzyć przez:
(1) utlenianie związku [II] prowadzące do otrzymania związku o wzorze [III]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, i (2) redukcyjną kondensację związku [III] ze związkiem o wzorze [IV]: Y-OH, w którym Y ma wyżej podane znaczenie.
Etap 1: Reakcję utleniania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka utleniającego w obecności zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek utleniający można wybrać spośród znanych środków utleniających, takich jak MnO2, SO3-pirydyna, KMnO4, PCC, PDC itp.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad organicznych, takich jak trialkiloamina (np. Et3N, DIEA).
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji utleniania, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), DMSO, H2O lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Etap 2: Kondensację związku [III] ze związkiem [IV] można prowadzić w obecności środka redukującego i środka odwadniającego w rozpuszczalniku, lub bez niego.
Środek redukujący można wybrać spośród znanych środków redukujących, takich jak trialkilosilan (np. trietylosilan) itp.
Środek odwadniający stanowi kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. eterów (np. dioksan, THF), węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometanów (np. CH2CI2 i CHCI3) lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Sposób B
Związek [la] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:
PL 206 656 B1
X O
MeO
co2r
Q-Z
[V] w którym Z oznacza grupę odszczepiają c ą się , a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, i (2) związek [V] poddaje się reakcji ze związkiem [IV].
Jako grupę odszczepiającą się Z korzystnie stosuje się atom chlorowca (np. atom chloru, atom bromu i atom jodu), grupę alkanosulfonyloksylową (np. grupę metanosulfonylową) lub grupę arylosulfonyloksylową (np. grupę benzenosulfonylową i grupę p-touenosulfonylową).
Etap 1: Przemianę związku [II] w związek [V] można prowadzić drogą chlorowcowania lub sulfonylowania związku [II].
Reakcję chlorowcowania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka chlorowcującego w obecności zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek chlorowcujący można wybrać spośród znanych środków chlorowcujących, takich jak trihalogenek fosforu (np. tribromek fosforu, trichlorek fosforu) i połączenie tetrachlorowcometan (np. CBr4) i trifenylofosfina.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad nieorganicznych, takich jak węglan metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglan metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Reakcję sulfonylowania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka sulfonylującego w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek sulfonylujący można wybrać spośród halogenku alkanosulfonylu i halogenku arylosulfonylu, takich jak chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu itp.
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. trialkiloaminy, takiej jak Et3N, DIEA, DBU i 4-metylomorfolina i pirydyna), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH), wodorotlenku metalu ziem alkalicznych (np. Ba(OH)2) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -20°C do 0°C.
Etap 2: Reakcję związku [V] ze związkiem [IV] można prowadzić w obecności lub bez użycia zasady i/lub środka do dehalogenacji, takiego jak związek srebra (np. tlenek srebra (I) (Ag2O) i tlenek srebra (AgO)) (patrz Ortiz i in., Synth. Commun. 23: 749-756 (1993)) w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego.
Korzystnie reakcję tę prowadzi się w obecności związku srebra z zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad nieorganicznych i organicznych, takich jak węglan metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglan metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), trialkiloamina (np. Et3N), pirydyna itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometaPL 206 656 B1 nów (np. CH1Cl2 i CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO, MeCN, oraz ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Sposób C
Związek [la] można wytworzyć drogą alkilowania związku [II] z użyciem związku o wzorze [VI]: Y-Z [VI] w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie.
Alkilowanie można prowadzić w obecności lub bez użycia zasady i/lub środka do dehalogenacji, takiego jak związek srebra (np. tlenek srebra (I) (Ag2O) i tlenek srebra (AgO) (patrz Choi i in., J. Med. Chem. 39: 1907-1916 (1996)) w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Reakcję tę można prowadzić w podobny sposób do tego opisanego w etapie 2 sposobu B.
Sposób D
Związek [la] można wytwarzać drogą kondensacji związku [II] ze związkiem [IV].
Reakcję kondensacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Środek odwadniający jest wybrany spośród znanych środków odwadniających, takich jak kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO, MeCN oraz ich mieszanin.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Związek wyjściowy [II] można wytworzyć zgodnie z jednym z poniżej podanych sposobów (sposoby E - G).
Sposób E
(Na powyższym schemacie symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek [II] można wytworzyć drogą kondensacji związku o wzorze [VII], jego soli lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze [VIII] lub jego solą.
Sól związku [VII] i [VIII] stanowi np. sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym (np. trifluorooctan, chlorowodorek, siarczan), sól z zasadą nieorganiczną (np. sól metalu alkalicznego, taka jak sól sodowa lub potasowa, sól metalu ziem alkalicznych, taka jak sól barowa lub wapniowa).
Reakcję kondensacji można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem wykorzystywanym do syntezy peptydów.
Reakcję kondensacji związku [VII] lub jego soli ze związkiem [VIII] lub jego solą można prowadzić w obecności środka kondensującego, z użyciem zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek kondensujący można wybrać spośród dowolnych środków, które można stosować w znanej syntezie peptydów, np. BOP-Cl, odczynnik BOP, DCC, EDC lub CDI. Środek kondensujący można stosować z aktywatorem (np. HOBt).
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-metylomorfolina), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. AcOEt, CHCI3, CH2CI2, THF, DMF, H2O lub ich mieszanin. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
PL 206 656 B1
Reakcję kondensacji związku [VIII] lub jego soli z reaktywną pochodną związku [VII] prowadzi się w obecności lub bez użycia zasady w rozpuszczalniku.
Do przykładowych reaktywnych pochodnych związku [VII] należą halogenek kwasowy (np. chlorek kwasowy), reaktywny ester (np. ester z p-nitrofenolem), jego bezwodnik, mieszany bezwodnik z innym kwasem karboksylowym (np. mieszany bezwodnik z kwasem octowym) itp.
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. DIEA, DMAP, DBU, Et3N), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np AcOEt, H2O, CHCI3, CH2CI2, C2H4CI2, Et2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzen, toluen oraz ich mieszaniny. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej.
Sposób F
(Na powyższym schemacie L oznacza grupę odszczepiającą się, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek [II] można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze [IX] ze związkiem o wzorze [X].
Przykładowymi grupami odszczepiającymi się L mogą być atom chlorowca i trifluorometanosulfonyloksyl.
Reakcję sprzęgania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, np. sposobem sprzęgania Suzuki (patrz: Suzuki i in., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki i in., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh i in., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); oraz Martin i in., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)).
Reakcję sprzęgania można prowadzić np. w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 150°C, w obecności katalizatora palladowego (np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad, octan palladu (II), chlorek palladu (II)), ligandu fosfinowego (np. trifenylofosfina, fosforyn trietylu, fosforyn trimetylu, fosforyn triizopropylu) i zasady (np. K2CO3, Et3N, DIEA, Dabco, diizopropyloamina, morfolina) w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. toluenu, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H2O oraz ich mieszaniny.
Sposób G
PL 206 656 B1
(Na powyższym schemacie symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek o wzorze [II] można również wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek [IX] przeprowadza się w odpowiedni związek cynoorganiczny (np. związek o wzorze [XI]), i (2) otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze [XII]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie.
Etap 1: Przemianę związku [IX] w odpowiedni związek cynoorganiczny można prowadzić np. drogą reakcji związku [IX] z heksaalkilodicyną (np. heksametylodicyną) w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 110°C, w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu i dodatku (np. LiCl) w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. dioksan, toluen, DME, DMF, H2O oraz ich mieszaniny.
Etap 2: Reakcję sprzęgania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, np. zgodnie ze sposobem sprzęgania Stille'go (patrz: Stille i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).
Reakcję sprzęgania można prowadzić np. w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 120°C, w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. toluen, DME, DMF, H2O oraz ich mieszaniny.
Związek [IX] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek o wzorze [XIII]:
w którym Z1 oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, kondensuje się ze związkiem o wzorze [XIV]:
PL 206 656 B1
w którym CO2R1 ma wyżej podane znaczenie, lub z jego solą, zgodnie ze znanym sposobem podobnym do opisanego sposobu E; i (2) grupę hydroksylową w otrzymanym związku przeprowadza się w grupę odszczepiającą się w znany sposób. Przykładowo przemianę grupy hydroksylowej w grupę trifluorometanosulfonyloksylową można prowadzić z użyciem bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze od -30°C do 0°C w obecności zasady (np. pirydyny, NEt3, DIEA) w odpowiednim rozpuszczalniku (np.
CH2CI2, CHCI3, THF lub ich mieszaninie).
Związek [VIII] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek o wzorze [XV]:
w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, kondensuje się ze związkiem [X] zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, i (2) usuwa się grupę zabezpieczającą grupę aminową w otrzymanym związku.
Grupę zabezpieczającą grupę aminową można wybrać spośród typowych grup zabezpieczających grupę aminową, jak np. ewentualnie podstawiona grupa arylo-C2-C7-alkoksykarbonylowa (np. grupa benzyloksykarbonylowa, grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa), grupa C2-C7-alkoksykarbonylowa (np. grupa tert-butoksykarbonylowa) itp.
Reakcję sprzęgania można prowadzić w sposób podobny do opisanego dla reakcji związku [IX] ze związkiem [X] w sposobie F.
Usuwanie grupy zabezpieczającej grupę aminową można prowadzić w znany sposób, wybrany zgodnie z typem usuwanej grupy zabezpieczającej, np. drogą redukcji katalitycznej z użyciem katalizatora (np. palladu na węglu aktywnym), podziałania kwasem (np. TFA, HCl) itp.
Związek [XV], w którym L oznacza grupę trifluorometanosulfonyloksylową, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze [XVI]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, w sposób podobny do opisanego w etapie (2) wytwarzania związku o wzorze [IX].
Związek [X] można wytworzyć zgodnie ze znanym sposobem (patrz: Kuivila i in., J. Am. Chem. Soc. 83 : 2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boroń and its Compounds, Wiley, New York (1967); i Alamansa i in., J. Am. Chem. Soc. 116: 11723-11736 (1994)). Przykładowo związek [X] można wytworzyć w następujący sposób:
PL 206 656 B1 (1) związek o wzorze (XVII):
w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkilolitem (np. n-BuLi) w temperaturze od -100°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. eterze dietylowym, THF lub ich mieszaninie), (2) otrzymany związek poddaje się reakcji z boranem trimetylu w temperaturze od -100°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. eterze dietylowym, THF lub ich mieszaninie), i (3) otrzymany związek poddaje się hydrolizie zgodnie ze znanym sposobem.
Hydrolizę można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w eterze dietylowym, THF, dioksanie, H2O lub ich mieszaninie) w obecności kwasu (np. AcOH lub kwasu cytrynowego) i wody.
W niniejszym opisie i zastrzeż eniach patentowych atom chlorowca oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jodu. Określenie C1-C6-alkil oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie o 1- 4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izopropyl, cyklopropyl, tert-butyl itp. Określenie C2-C7-alkoksykarbonyl oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny alkoksykarbonyl o 2 - 7 atomach węgla, korzystnie o 2- 5 atomach węgla, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, cyklopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, itp. C2-C7-alkoksykarbonyl może być ewentualnie podstawiony i stanowić np. benzyloksykabonyl, p-aminobenzyloksykarbonyl.
Skróty:
BOP-Cl: chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfonowy odczynnik BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfonowy
DCC: 1,3-dicykloheksylokarbodiimid
EDC: 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid
THF: tetrahydrofuran
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
DMA: N,N-dimetyloacetamid
NMP: 1-metylo-2-pirolidon
DIEA: diizopropyloetyloamina
DMAP: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna
DBU: 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Dabco: 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan
CDI: karbonylodiimidazol
HOBT: 1-hydroksybenzotriazol
TFA: kwas trifluorooctowy
DME: 1,2-dimetoksyetan
PCC: chlorochromian pirydyniowy
PDC: dichromian pirydyniowy
Ac: acetyl
Me: metyl
Et: etyl
Pr: propyl
PL 206 656 B1
Bu: butyl
Ph: fenyl
EtOAc: octan etylu (AcOEt)
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do mieszaniny chlorowodorku estru etylowego L-tyrozyny (55,08 g) i NaHCO3 (22,52 g) w mieszaninie CH2CI2/H2O (280 ml/280 ml) dodano w porcjach wodorowęglanu di-tertbutylu (56,82 g). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu i otrzymano ester etylowy N-(t-butoksykarbonylo)-L-tyrozyny (62,71 g). T.t. 87 - 88°C; MS (APCI) m/z 327 (M+NH4), 310 (M+H).
(2) W atmosferze argonu do roztworu produktu otrzymanego powyżej (61,63 g) w CH2CI2 (1800 ml) dodano pirydyny (48 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury od -35 do -30°C i w trakcie mieszania wkroplono bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (35 ml). Po dodaniu mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -20°C przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano mieszaniny lodu i wody i warstwę organiczną oddzielono, przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, H2O solanką. Otrzymany roztwór CH2CI2 wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 4:1) i otrzymano ester etylowy N-(tert-butoksykarbonylo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (87,94 g). T.t. 47-49°C; IR (nujol) 3390, 1737, 1691 cm-1; MS (APCI) m/z (M+NH4).
(3) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (76,51 g) i kwasu 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowego (62,27 g) w DMF (350 ml) dodano Et3N (41 g) i całość odgazowano z użyciem argonu. Do mieszaniny dodano Pd(PPh3)4 (19,5 g) i całość mieszano w temperaturze 80 - 90°C w atmosferze argonu przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono AcOEt i H2O, przesączono przez celit i przemyto AcOEt. Przesącz rozcieńczono H2O i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, wysuszono (Na2SO4), podziałano węglem drzewnym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 3:2 do 2:3) i poddano rekrystalizacji z izo-PrOH, w wyniku czego otrzymano ester etylowy N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (69,4 g). T.t. 142-143°C; IR (nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm-1; MS (APCI) m/z 477 (M+NH4).
(4) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (10,0 g) w dioksanie (50 ml) dodano 4N roztworu HCl-dioksan (50 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym. Powstały osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek estru etylowego 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (8,26 g). IR (nujol) 3321, 1735 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 360 (M+H).
(5) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (1,5 g) w 30 mieszaninie AcOEt/H2O (60 ml/60 ml) zawierającej NaHCO3 (955 mg) dodano chlorku 2,6-dichlorobenzoilu (0,6 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez pół godziny. Mieszaninę rozcieńczono AcOEt, H2O i niewielką ilością CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,93 g). T.t. 121°C; IR (nujol) 3249, 1725, 1641 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 532 (M+H).
(6) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (508 mg) w CH2CI2 (10 ml) dodano MnO2 (976 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono przez Celit i przemyto CH2CI2 Przesącz odparowano i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (352 mg). IR (nujol) 1734, 1691, 1655 cm-1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
(7) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (345 mg) w EtOH (4 ml) zawierającej Et3SiH (226 mg) dodano stężonego roztworu H2SO4 (0,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin na mieszaninę reakcyjną podziałano mieszaniną AcOEt i H2O. Warstwę organiczną przemyto kolejno H2O i solanką, wysuszono (H2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 2:1) i poddano
PL 206 656 B1 krystalizacji z mieszaniny eteru diizopropylowego i izopropanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (254 mg). T.t. 91-94°C; IR (nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 560 (M+H).
P r z y k ł a d 2
Ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-L-tyrozyny (3,34 g) otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 (1), z chlorowodorku estru metylowego L-tyrozyny (2,69 g). T.t. 105-106°C;
IR (nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NH4), 296 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (3,3 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (4,62 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek) 3366, 1747, 1715 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 445 (M+NH4).
(3) Produkt otrzymany powyżej (4,56 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,21 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3). T.t. 100°C; IR (nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 cm-1; MS (APCI) m/z 463 (M+NH4).
(4) Produkt otrzymany powyżej (3,19 g) przeprowadzono w chlorowodorek estru metylowego 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,45 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (4). T.t. 211-213°C (rozkład); IR (nujol) 3301, 1739 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5) Produkt otrzymany powyżej (1,08 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (874 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5). T.t. 116-120°C; IR (nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm-1; MS (APCI +Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (93 7 mg) w dioksanie (10 ml) zawierającej NaHCO3 (304 mg) dodano w porcjach roztworu PBr3 (680 mg) w dioksanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 20 minut reakcję przerwano przez dodanie lodu i mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto kolejno H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/CHCl3 w stosunku 1:10) i otrzymano ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(4-bromometylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalaniny (598 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M+H).
(7) Mieszaninę produktu otrzymanego powyżej (571 mg) w EtOH (20 ml) zawierającą AgO (659 mg) poddawano sonifikacji w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto EtOH. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/CHCl3 w stosunku 1:20) i otrzymano związek tytułowy (318 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
P r z y k ł a d 3
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Do roztworu związku z przykładu 1 (207 mg) w mieszaninie THF/H2O (8 ml/2 ml) dodano LiOH (30 mg) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 20 godzin, reakcję zakończono przez dodanie 6 N roztworu HCl (1 ml) i mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny MeOH, eteru dietylowego i heksanu i otrzymano związek tytułowy (147 mg). Związek z przykładu 2 (301 mg) również poddano hydrolizie w podobny sposób i otrzymano związek tytułowy (238 mg). T.t. 196-198°C; IR (nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 530 (M-H).
P r z y k ł a d 4
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Do mieszaniny związku z przykładu 1 - (5) lub przykładu porównawczego 3 - (3) (304 mg) w CH3CN (30 ml) zawierającej Ag2O (868 mg) dodano Mel (871 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18,5 godzin, po czym poddawano sonifikacji w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 1:2) i otrzymano związek tytułowy (222 mg). IR (związek+CHCl3) 3285, 1736, 1663 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 5
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 4 (210 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (139 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3. T.t. 232-235°C; IR (nujol) 3336, 1717, 1685 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).
P r z y k ł a d 6
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (5) lub przykładzie porównawczym 3 - (3) (3,0 g) w CH2CI2 (80 ml) zawierającego PPh3 (1,77 g) dodano CBr4 (2,8 g) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,15 g). IR (nujol) 1731, 1654 cm-1; MS (APCI) m/z 596 (M+H).
(2) Mieszaninę produktu otrzymanego powyżej (304 mg) w n-PrOH (12 ml) zawierającą AgO (515 mg) poddawano sonifikacji w temperaturze 45°C w atmosferze argonu przez 28 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 3:1) i otrzymano związek tytułowy (258 mg). IR (nujol) 1733, 1655 cm-1; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
P r z y k ł a d 7
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 6 (150 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (142 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3. T.t. 183-186°C; IR (nujol) 1719, 1684 cm-1; MS (APCI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 8
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 6 - (1) (231 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (179 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem izo-PrOH zamiast n-PrOH. IR (nujol)
3270, 1731, 1658 cm-1; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
P r z y k ł a d 9
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 8 (122 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (117 mg). IR (nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm-1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 10
Ester etylowy N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 1 - (4) (2,1 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,75 g). T.t. 70-72°C; IR (nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 500 (M+H).
(2) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (1,72 g) w DMSO (20 ml) dodano kolejno Et3N (4,8 ml) i SO3.pirydyny (5,6 g) w temperaturze pokojowej. Całą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lód/woda, a następnie mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem HCl, H2O i solanką, wysuszono (NA2SO4), a następnie odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 5:1 - 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,54 g). T.t. 114-116°C; IR (nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (716 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (428 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7). T.t. 87-89°C; IR (związek+CHCl3) 3300, 1739, 1668 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
P r z y k ł a d 11
Ester metylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 2 - (4) (1,00 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu i otrzymano ester metylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (873 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5). IR (nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
PL 206 656 B1 (2) Produkt otrzymany powyżej (860 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (220 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (6) i (7).
P r z y k ł a d 12
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 10 (200 mg) podano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (160 mg). Produkt otrzymany w przykładzie 11 (220 mg) również poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (167 mg). T.t. 156-158°C; IR (nujol) 1735, 1655 cm-1; MS (ESI) m/z 498 (M-H).
P r z y k ł a d 13
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt (1,41 g) otrzymany w przykładzie 10 - (1) lub w przykładzie porównawczym 4 - (3) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,22 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (1). IR (nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm-1; MS (APCI) m/z 564 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (231 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (96 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem MeOH zamiast n-PrOH. IR (nujol) 3347,
1754, 1655, 1626 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
P r z y k ł a d 14
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 13 (96 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (62 mg). IR (nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655,
1626 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 484 (M-H).
P r z y k ł a d 15
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 13 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2). IR (związek) 3302, 1739, 1674, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z
542 (M+H).
P r z y k ł a d 16
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 13 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem izo-PrOH zamiast n-PrOH. IR (nujol) 3332, 1756,
1653, 1625 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).
P r z y k ł a d 17
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 15 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1735, 1660, 1624 cm-1; MS (ESI) m/z 512 (MH).
P r z y k ł a d 18
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 16 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1735, 1655, 1624 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 512 (M-H).
P r z y k ł a d 19
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (4) (863 mg) i kwasu 2-chloro-6-fluorobenzoesowego (456 mg) w DMF (15 ml) dodano kolejno EDC^HCl (549 mg), HOBt (383 mg) i 4-metylomorfoliny (0,48 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin i rozcieńczono H2O. Mieszaninę wyekstrahowano AcOEt i warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (950 mg). T.t. 101-104°C; IR (nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 516 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (630 mg) utleniono w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (6) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (466 mg). IR (nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
PL 206 656 B1 (3) Produkt otrzymany powyżej (466 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (454 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7). IR (związek+CHCl3) 3289, 1737, 1663, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 544 (M+H).
P r z y k ł a d 20
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 19 (210 mg) w THF (5 ml) dodano 0,5 N roztworu LiOH (1,54 ml) i 3% roztworu H2O2 (65 μΐ) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 14 godzin i całość zakwaszono 1 N roztworem HCl. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono H2O i powstały osad odsączono i przemyto H2O, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (171 mg). T.t. 182-184°C; IR (nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm-1; MS (ESI) m/z 514 (M-H).
P r z y k ł a d 21
Ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 2 - (4) (49 g) poddano acylowaniu kwasem 2-chloro-6-fluorobenzoesowym i otrzymano ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (58 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 19 - (1). IR (nujol) 1735, 1651 cm-1; MS (APCI) m/z 519 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (58 g) utleniono w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (6) i otrzymano ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (45,8 g). IR (nujol) 3275, 1743, 1691 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (2,0 g) przeprowadzono w związek tytułowy (1,4 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7), z użyciem MeOH zamiast EtOH. IR (związek+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (M+H).
P r z y k ł a d 22
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 19 - (1) lub w przykładzie porównawczym 5 - (3) (3,29 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,91 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (1). IR (związek+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm-1; MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (250 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (190 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem MeOH zamiast EtOH. IR (nujol) 1736, 1659 cm-1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
P r z y k ł a d 23
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 22 (130 mg) hydrolizowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (100 mg). T.t. 170-175°C; IR (nujol) 1720, 1680 cm-1; MS (ESI) m/z 500 (M-H).
Produkt otrzymany w przykładzie 21 (27,9 g) również przeprowadzono w związek tytułowy (25,3 g) w podobny sposób.
P r z y k ł a d 24
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 22 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem n-PrOH zamiast EtOH. IR {związek+CHCl3) 1737, 1667 cm-1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
P r z y k ł a d 25
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 22 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem izo-PrOH zamiast EtOH. IR (związek+CHCl3) 3305, 1737, 1665, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
P r z y k ł a d 26
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 24 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1713, 1654 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M-H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 27
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 25 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (związek+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm-1; MS (ESI) m/z 528 (M-H).
P r z y k ł a d 28
Ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Ester tert-butylowy L-tyrozyny (2,5 g) poddano acylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-L-tyrozyny (4,3 g). T.t. 177-178°C; IR (nujol) 1721, 1652 cm-1; MS (APCI) m/z 427 (M+NH4), 410 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (4,3 g) przeprowadzono ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (5,6 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). T.t. 92-93°C; IR (nujol) 1716, 1643 cm-1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4).
(3) Do odgazowanej zawiesiny produktu otrzymanego powyżej (4,07 g), kwasu 2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)benzenoboronowego (2,71 g, surowy) i Et3N (2,27 g) w DMF (100 ml) dodano Pd(PPh3)4 (866 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80-90°C przez 2 godziny w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono AcOEt, przemyto H2O i przesączono przez Celit. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (zasadowy żel krzemionkowy (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem. LTD); eluent: AcOEt; a następnie żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 3:2 - 2:1) i poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,5 g). T.t. 96-98°C; IR (nujol) 1727, 1645 cm-1; MS (APCI) m/z 591 (M+NH4).
(4) Produkt otrzymany powyżej (254 mg) zalkalizowano z użyciem EtI w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4 i otrzymano związek tytułowy (116 mg). IR (związek+CHCl3) 3301, 1730, 1669 cm-1; MS (APCI) m/z 619 (M+NH4).
P r z y k ł a d 29
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 28 (109 mg) w CH2CI2 (2 ml) dodano 4N roztworu HCl-dioksanu (3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 1:1) i otrzymano związek tytułowy (88 mg). IR (nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm-1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 30
Ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Ester tert-butylowy L-tyrozyny (10,0 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-L-tyrozyny (15,9 g). T.t. 145-148°C; IR (nujol) 1728, 1638 cm-1; MS (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (15,9 g) przeprowadzono w ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (21,04 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek+CHCl3) 1732, 1658 cm-1; MS (APCI) m/z 527 (M+NH4).
(3) Powyższy produkt (5,61 g) przeprowadzono w ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (3,54 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 28 - (3). IR (związek+CHCl3) 3307, 1731, 1660 cm-1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4), 542 (M+H).
(4) Produkt otrzymany powyżej (250 mg) zalkalizowano z użyciem EtI w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4 i otrzymano związek tytułowy (230 mg). IR (związek+CHCl3) 1731, 1675 cm-1; MS (APCI) m/z 588 (M+NH4), 570 (M+H).
P r z y k ł a d 31
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 30 (200 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 29 i otrzymano związek tytułowy (161 mg). T.t. 63-70°C; IR (nujol) 1737, 1660, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 512 (M-H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 32
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 1 - (2) (43,83 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(t-butoksykarbonylo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (38,03 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 28 - (3). T.t. 112-114°C. IR (nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm-1; MS (APCI) m/z 491 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (3,04 g) przeprowadzono w chlorowodorek estru etylowego 4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,57 g) sposób podobny do opisanego w przykł adzie 1 - (4). IR (nujol) 3400, 1730 cm-1; MS (APCI) m/z 374 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (2,57 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykł adzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,35 g). T.t. 115-117°C; IR (nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm-1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(4) Produkt otrzymany powyżej (329 mg) poddano alkilowaniu w sposób podobny do opisanego w przykł adzie 4 i otrzymano związek tytuł owy (294 mg). IR (nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
P r z y k ł a d 33
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 32 (187 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (143 mg). IR (związek+CHCl3) 1739, 1667 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M-H).
P r z y k ł a d 34
Eter etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 1 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (5) przykładzie porównawczym 3 - (3) (3,00 g) w CH2CI2 (50 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,523 ml) i Et3N (1,02 ml) w temperaturze -5°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze od -10°C do 0°C, rozcieńczono H2O i dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostał o ść roztarto z mieszaniną AcOEt-heksan i odsą czono, w wyniku czego otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,34 g). T. t. 109°C; IR (nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm-1; MS (APCI) m/z 610 (M+H).
(2) Zawiesinę produktu otrzymanego (101 mg) w EtOH (2 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono H2O i dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan:AcOEt w stosunku 2:1) i otrzymano związek tytułowy (89 mg).
P r z y k ł a d 35
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 1 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
Do zawiesiny produktu otrzymanego w przykładzie 1- (5) lub przykładzie porównawczym 3 - (3) (532 mg) w EtOH (10 ml) dodano kwasu siarkowego (1 ml). Mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O, solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 2:1) i otrzymano związek tytułowy (476 mg).
P r z y k ł a d 36
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 10 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Produkt otrzymany w przykładzie 10 - (1) lub przykładzie porównawczym 4 - (3) (73,4 g) sulfonylowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6PL 206 656 B1
-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (77,7 g). T.t. 125-126°C; IR (nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm-1; MS (APCI) m/z
595 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (77,7 g) przeprowadzono w związek tytułowy (70,5 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (2).
P r z y k ł a d 37
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 19 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Produkt otrzymany w przykładzie 19 - (1) lub przykładzie porównawczym 5 - (3) (12,4 g) poddano sulfonylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (14,0 g). T.t. 104-107°C; IR (nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm-1; MS (APCI) m/z 611 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (14,0 g) przeprowadzono w związek tytułowy (13,0 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (2).
P r z y k ł a d porównawczy 1
Kwas 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowy
Do roztworu alkoholu 3,5-dimetoksybenzylowego (80 g) w THF (1900 ml) dodano w porcjach n-BuLi (1,6 M roztwór w n-heksanie, 750 ml) w temperaturze -50°C przez pół godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny i ochłodzono do temperatury 60°C. Do tej mieszaniny dodano (MeO)3B (200 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w porcjach roztworu kwasu cytrynowego (300 g) w H2O (1200 ml) w temperaturze 0°C. Warstwę wodną oddzielono, nasycono NaCl i wyekstrahowano AcOEt. Połączone ekstrakty w AcOEt wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Krystaliczną pozostałość roztarto z AcOEt i odsączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (75,1 g). T.t. 92-98°C; IR (nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm-1; MS (APCI) m/z 230 (M+NH4).
P r z y k ł a d porównawczy 2
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)benzenoboronowy (1) Do mieszaniny LiAlH4 (1,05 g) w dioksanie (100 ml) dodano w temperaturze 0°C roztworu kwasu 3,5-dimetoksyfenylooctowego (5,32 g) w dioksanie (20 ml) w porcjach. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez pół godziny i w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę zadano stężonym roztworem NH4OH i przesączono przez celit. Przesącz odparowano i otrzymano alkohol 3,5-dimetoksyfenetylowy (5,1 g). IR (związek) 3400, 1600 cm-1; MS (GC-EI) 182 (M+), 151 (M-MeO).
(2) Produkt otrzymany powyżej (27,16 g) przeprowadzono w związek tytułowy (39,1 g) w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie porównawczym 1.
P r z y k ł a d porównawczy 3
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek z przykładu 1 - (5) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-L-tyrozyny (171,4 g) otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5), z chlorowodorku estru etylowego L-tyrozyny (110,0 g). T.t. 141-142°C; IR (nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 cm-1; MS (APCI) m/z 382 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (130 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (174,9 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek) 1737, 1651 cm-1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (174,9 g) przeprowadzono w związek tytułowy (119,7 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3).
P r z y k ł a d porównawczy 4
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek z przykładu 10 - (1) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Chlorowodorek estru etylowego L-tyrozyny (10,0 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,626
PL 206 656 B1
-difluorobenzoilo)-L-tyrozyny (13,2 g). T.t. 149-150°C; IR (nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 350 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (12,18 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (16,0 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). T.t. 76-78°C; IR (nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm-1; MS (APCI) m/z 482 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (7,7 g) poddano reakcji z kwasem 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowym w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3) i otrzymano związek tytułowy (7,6 g).
P r z y k ł a d porównawczy 5
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 19 - (1) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Chlorowodorek estru etylowego L-tyrozyny (102 g) poddano acylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 19 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-L-tyrozyny (137,2 g). T.t. 144-145°C; IR (nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm-1; MS (APCI) m/z 366 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (136,2 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (189,8 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2) . IR (związek) 3283, 1738, 1657, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (189,8 g) przeprowadzono w związek tytułowy (142,3 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3).
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I] w którym x1 oznacza atom chlorowca;2 x2 oznacza atom chlorowca;Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-;Y oznacza C1-C6 alkil; aCO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.PL 206 656 B1
- 2. Pochodne według zastrz. 1, mające strukturę chemiczną o następującym wzorze [I-1]:OMeOCO2RQ-O-Y [I-i] w którym symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Pochodne wed ł ug zastrz. 2, w którychX1 oznacza atom chloru lub fluoru;2X2 oznacza atom chloru lub fluoru; aY oznacza C1-C4 alkil.
- 4. Pochodne wed ł ug zastrz. 3, w którychX1 oznacza atom chloru lub fluoru;2X2 oznacza atom chloru lub fluoru;Q oznacza grupę -CH2-;Y oznacza metyl, etyl lub n-propyl; aCO2R oznacza karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
- 5. Pochodne wed ł ug zastrz. 3, w którychX1 oznacza atom fluoru;2X2 oznacza atom chloru lub fluoru;Q oznacza grupę -CH2-; aY oznacza metyl lub etyl.
- 6. Pochodna wed ł ug zastrz. 1, wybrana z grupy obejmują cejN-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę ; iN-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanin ę ;i ich estry C1-C6 alkilowe;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Pochodna wed ł ug zastrz. 1, wybrana z grupy obejmują cejN-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę, jej ester C1-C6 alkilowy i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenyloalaniny zdefiniowaną w zastrz. 1 - 7, w terapeutycznie skutecznej ilości.
- 9. Pochodne zdefiniowane w zastrz. 1 - 7 do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.
- 10. Zastosowanie pochodnych fenyloalaniny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, stany alergiczne, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, otępienie związane z AIDS, chorobę Alzheimera, choroby układu sercowo-naczyniowego, zakrzepicę lub szkodliwą agregację płytek, reokluzję po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu, uszkodzenie reperfuzyjne, łuszczycę, choroby zapalne skóry, cukrzycę, stwardnienie rozsiane, układowy toczeń rumieniowaty, zapalną chorobę jelit, choroby związane z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, choroby związane z naciekaniem leukocytami tkanek wysłanych nabłonkiem, zapalenie trzustki, zapalenie sutka, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie około przewodów żółciowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, choroby zapalne płuc, chorobę kolagenową, sarkoidozę, osteoporozę, zapalenie kości i stawów, miażdżycę tętnic, choroby nowotworowe, rany, choroby oczu, zespół Sjogrena, odrzucenie po transplantacji, reakcję gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi, rozrost błony wewnętrznej naczynia, stwardnienie tętnic,PL 206 656 B1 ponowny zawał lub nawrót zwężenia po zabiegu, zapalenie nerek, nowotworowy rozwój naczyń, nowotwór złośliwy, szpiczaka mnogiego i resorpcję kości wywołaną szpiczakiem oraz urazy ośrodkowego układu nerwowego.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym to zaburzenia stanowią astma, stany alergiczne, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, stwardnienie rozsiane lub odrzucenie po transplantacji.
- 12. Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]:w którym X1 oznacza atom chlorowca; X2 oznacza atom chlorowca; Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-; Y oznacza C1-C6 alkil; a CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że (1) związek o ogólnym wzorze [II]:w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, po czym w razie potrzeby karboksyl w postaci zestryfikowanej w otrzymanym związku [la] przeprowadza się w karboksyl, a następnie jeżeli jest to dodatkowo wymagane otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.PL 206 656 B1
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] utlenia się, a następnie otrzymany związek poddaje się redukcyjnej kondensacji ze związkiem o wzorze [IV]:Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:w którym X1 oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-, Z oznacza grupę odszczepiąjącą się, a CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a następnie otrzymany związek o wzorze [V] poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze [IV]:Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] alkiluje się z użyciem związku o wzorze [VI]:Y-Z [VI] w którym Y oznacza C1-C6 alkil, a Z oznacza grupę odszczepiającą się.
- 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] kondensuje się ze związkiem o wzorze [IV]:Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22912800P | 2000-08-31 | 2000-08-31 | |
PCT/US2001/026594 WO2002018320A2 (en) | 2000-08-31 | 2001-08-27 | INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL365668A1 PL365668A1 (pl) | 2005-01-10 |
PL206656B1 true PL206656B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=22859926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL365668A PL206656B1 (pl) | 2000-08-31 | 2001-08-27 | Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7026501B2 (pl) |
EP (1) | EP1315694B1 (pl) |
JP (1) | JP3899022B2 (pl) |
KR (1) | KR100528049B1 (pl) |
CN (1) | CN1229334C (pl) |
AR (1) | AR034556A1 (pl) |
AT (1) | ATE292615T1 (pl) |
AU (2) | AU8677801A (pl) |
BR (1) | BR0113629A (pl) |
CA (1) | CA2418054C (pl) |
CZ (1) | CZ303460B6 (pl) |
DE (1) | DE60109943T2 (pl) |
DK (1) | DK1315694T3 (pl) |
ES (1) | ES2240509T3 (pl) |
HK (1) | HK1052684B (pl) |
HU (1) | HUP0302693A3 (pl) |
IL (2) | IL154305A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03001837A (pl) |
MY (1) | MY129000A (pl) |
NO (1) | NO327861B1 (pl) |
NZ (1) | NZ524043A (pl) |
PL (1) | PL206656B1 (pl) |
PT (1) | PT1315694E (pl) |
RU (1) | RU2250895C2 (pl) |
SI (1) | SI1315694T1 (pl) |
TW (1) | TWI224587B (pl) |
WO (1) | WO2002018320A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200301039B (pl) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK287781B6 (sk) | 2000-08-18 | 2011-09-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
CZ301491B6 (cs) | 2001-04-27 | 2010-03-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem |
MY140707A (en) * | 2002-02-28 | 2010-01-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof |
AU2003265398A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
WO2004037822A1 (ja) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Eisai Co., Ltd. | 7−フェニルピラゾロピリジン化合物 |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN1832920A (zh) | 2003-08-08 | 2006-09-13 | 特兰斯泰克制药公司 | 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法 |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
CN103784458B (zh) | 2003-12-22 | 2015-10-14 | 味之素株式会社 | 苯基丙氨酸衍生物 |
MY140489A (en) | 2003-12-26 | 2009-12-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds |
US7419666B1 (en) | 2004-02-23 | 2008-09-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of ocular disorders |
WO2006068058A1 (ja) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 1-シクロプロピルメチル-4-[2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]ピペラジンの塩および結晶 |
US7410971B2 (en) | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
ATE496041T1 (de) | 2005-06-09 | 2011-02-15 | Ucb Pharma Sa | 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
US20090137601A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | L-Phenylalanine Derivatives |
US7855291B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
IL172896A0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
DK1984344T3 (da) * | 2005-12-29 | 2013-01-14 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7897763B2 (en) | 2005-12-29 | 2011-03-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
US8808698B2 (en) * | 2006-02-03 | 2014-08-19 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis |
US20090203663A1 (en) * | 2006-02-09 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2007100763A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds |
EP4276469A3 (en) * | 2006-02-28 | 2024-01-17 | Biogen MA Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab |
EA016626B1 (ru) | 2006-03-03 | 2012-06-29 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | Способ лечения натализумабом воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (варианты) |
AU2008293679B2 (en) * | 2007-08-24 | 2013-09-12 | Tersera Therapeutics Llc | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds |
NZ588376A (en) | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor |
AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
WO2011048091A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a phenylalanine derivative |
US11287423B2 (en) | 2010-01-11 | 2022-03-29 | Biogen Ma Inc. | Assay for JC virus antibodies |
MX341991B (es) | 2010-01-11 | 2016-09-09 | Biogen Ma Inc | Ensayo para anticuerpos contra el virus jc. |
PT2715352T (pt) | 2011-05-31 | 2019-06-12 | Biogen Ma Inc | Método de avaliação do risco de lmp |
WO2013126595A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders |
EP3004334A4 (en) | 2013-05-28 | 2016-12-21 | Biogen Ma Inc | METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML |
WO2018085552A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Saint Louis University | Integrin antagonists |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
JP7189368B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4ベータ7インテグリンの阻害のための化合物 |
CA3116769C (en) | 2018-10-30 | 2023-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
EP4013499A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK148576A (da) | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
BR9407933A (pt) | 1993-11-01 | 1996-11-26 | Japat Ltd | Antagonistas de receptores de endotelina |
US5703106A (en) | 1994-03-28 | 1997-12-30 | Japat Ltd. | Antagonists of endothelin receptors |
US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
AU5687396A (en) | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Novarits Ag | N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors |
CA2291778A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
JP2002501537A (ja) | 1997-05-29 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類 |
ATE318841T1 (de) | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
JP2002501518A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 抗炎症性チロシン誘導体 |
EP0991619B1 (en) | 1997-06-23 | 2003-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion |
CA2290746A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512137A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物 |
AR016133A1 (es) | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
WO1999006432A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
CN1133648C (zh) | 1997-07-31 | 2004-01-07 | 伊兰药品公司 | 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物 |
NZ502580A (en) | 1997-07-31 | 2001-06-29 | Elan Pharm Inc | 4-amino-phenylalanine compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
CA2290748A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
JP2001512138A (ja) | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物 |
AU742928C (en) | 1997-08-22 | 2003-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
NZ502813A (en) | 1997-08-22 | 2002-10-25 | F | N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1 |
US6191171B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
WO1999026922A1 (en) | 1997-11-21 | 1999-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6271252B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors |
EP1034164B1 (en) | 1997-11-24 | 2004-05-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6197794B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
ATE273273T1 (de) * | 1998-02-26 | 2004-08-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU8059598A (en) | 1998-06-11 | 1999-12-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
TW591026B (en) | 1998-06-23 | 2004-06-11 | Upjohn Co | Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion |
WO2000037429A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | INHIBITORS OF α4β1 MEDIATED CELL ADHESION |
GB2354440A (en) | 1999-07-20 | 2001-03-28 | Merck & Co Inc | Aryl amides as cell adhesion inhibitors |
WO2001012183A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
AU6909300A (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas as cell adhesion inhibitors |
ATE364592T1 (de) * | 1999-09-24 | 2007-07-15 | Genentech Inc | Tyrosinderivate |
EP1315696A1 (en) | 2000-08-31 | 2003-06-04 | Eli Lilly And Company | Acetylenic sulfonamide derivatives |
-
2001
- 2001-08-21 MY MYPI20013917A patent/MY129000A/en unknown
- 2001-08-27 JP JP2002523438A patent/JP3899022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 ZA ZA200301039A patent/ZA200301039B/xx unknown
- 2001-08-27 PL PL365668A patent/PL206656B1/pl unknown
- 2001-08-27 CZ CZ20030487A patent/CZ303460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 BR BR0113629-1A patent/BR0113629A/pt active Search and Examination
- 2001-08-27 CA CA 2418054 patent/CA2418054C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 WO PCT/US2001/026594 patent/WO2002018320A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-27 MX MXPA03001837A patent/MXPA03001837A/es active IP Right Grant
- 2001-08-27 EP EP01966246A patent/EP1315694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 DE DE60109943T patent/DE60109943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 US US10/333,985 patent/US7026501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 CN CNB018149871A patent/CN1229334C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-27 AU AU8677801A patent/AU8677801A/xx active Pending
- 2001-08-27 AT AT01966246T patent/ATE292615T1/de active
- 2001-08-27 NZ NZ524043A patent/NZ524043A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 RU RU2003105885/04A patent/RU2250895C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 IL IL15430501A patent/IL154305A0/xx unknown
- 2001-08-27 ES ES01966246T patent/ES2240509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-27 SI SI200130351T patent/SI1315694T1/xx unknown
- 2001-08-27 DK DK01966246T patent/DK1315694T3/da active
- 2001-08-27 AU AU2001286778A patent/AU2001286778B2/en not_active Ceased
- 2001-08-27 KR KR10-2003-7001993A patent/KR100528049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-27 HU HU0302693A patent/HUP0302693A3/hu unknown
- 2001-08-27 PT PT01966246T patent/PT1315694E/pt unknown
- 2001-08-31 AR ARP010104172A patent/AR034556A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-31 TW TW090121581A patent/TWI224587B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-05 IL IL154305A patent/IL154305A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 NO NO20030885A patent/NO327861B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-11 HK HK03105043.3A patent/HK1052684B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-13 US US11/179,729 patent/US7456217B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-07 US US12/247,129 patent/US7671090B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-07 US US12/683,648 patent/US7872151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-08 US US12/962,707 patent/US8501809B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-03 US US13/934,405 patent/US20130289109A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL206656B1 (pl) | Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny | |
AU2001286778A1 (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
TW591007B (en) | Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion | |
EP1826197B1 (en) | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof | |
JP3824935B2 (ja) | 4−ピリミジニル−n−アシル−l−フェニルアラニン | |
JP3795305B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP4233353B2 (ja) | 医薬組成物 | |
WO2004002530A1 (ja) | 慢性疾患治療剤 | |
AU2011237421A1 (en) | Inverse agonists and neutral antagonists for the TSH receptor | |
KR20020062312A (ko) | 1,3,4-옥사디아졸린 유도체 및 이들을 유효 성분으로하는 약제 | |
JPS60224662A (ja) | 置換α‐アミノ酸類、それらの製法および医薬用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification |