PL206656B1 - Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny - Google Patents

Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny

Info

Publication number
PL206656B1
PL206656B1 PL365668A PL36566801A PL206656B1 PL 206656 B1 PL206656 B1 PL 206656B1 PL 365668 A PL365668 A PL 365668A PL 36566801 A PL36566801 A PL 36566801A PL 206656 B1 PL206656 B1 PL 206656B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
phenylalanine
dimethoxy
converted
Prior art date
Application number
PL365668A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365668A1 (pl
Inventor
Takayuki Kawaguchi
Sumihiro Nomura
Mikiko Tsukimoto
Toshiyuki Kume
Ila Sircar
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of PL365668A1 publication Critical patent/PL365668A1/pl
Publication of PL206656B1 publication Critical patent/PL206656B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 365668 (22) Data zgłoszenia: 27.08.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
27.08.2001, PCT/US01/026594 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.03.2002, WO02/18320 (11) 206656 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 233/87 (2006.01) C07C 231/12 (2006.01) A61K 31/166 (2006.01)
Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny
(73) Uprawniony z patentu:
MITSUBISHI TANABE PHARMA
(30) Pierwszeństwo: CORPORATION, Osaka, JP
31.08.2000, US, 60/229,128 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.01.2005 BUP 01/05 TAKAYUKI KAWAGUCHI, Tokyo, JP SUMIHIRO NOMURA, Kawaguchi, JP MIKIKO TSUKIMOTO, Toda, JP TOSHIYUKI KUME, Saitama, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: ILA SIRCAR, San Diego, US
30.09.2010 WUP 09/10 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Zofia Sulima
PL 206 656 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny.
Nowe pochodne fenyloalaniny stanowią inhibitory adhezji komórek mediowanej przez α4 (w tym α4β7 i α4β1), które mogą być użyteczne w leczeniu takich stanów jak astma, cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i innych chorób związanych z naciekiem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego lub innych tkanek wyścielonych nabłonkiem, takich jak skóra, drogi moczowe, drogi oddechowe i błona maziowa stawów.
Pochodne według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu stanów związanych z naciekiem leukocytami innych tkanek, w tym płuc, naczyń krwionośnych, serca i układu nerwowego, jak również przeszczepionych narządów, takich jak nerka, wątroba, trzustka, serce i jelito, oraz naczyń krwionośnych.
Adhezja leukocytów do komórek śródbłonka lub białek macierzy pozakomórkowej stanowi fundamentalny proces w odporności i zapaleniu, który obejmuje wiele oddziaływań adhezyjnych. Do najwcześniejszych zjawisk w tym procesie należy toczenie się leukocytów, po którym następują zmiany w zdolności wiązania integryny, co prowadzi następnie do trwałej adhezji (przegląd, patrz Butcher, Cell 67: 1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); oraz Springer, Cell 76:301-314 (1994)). W odpowiedzi na czynniki chemotaktyczne leukocyty muszą migrować przez dwie sąsiadujące komórki śródbłonka i do tkanek zbudowanych, w części, z białka macierzy pozakomórkowej, fibronektyny (FN) (patrz Wayner i in., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) i kolagenu (CN) (patrz Bornstein i in., Ann. Rev. Biochem. 15 49:957-1003 (1980); oraz Miller, Chemistry of the collagens and their distribution, in „Extracellular Matrix Biochemistry”, red. K. A. Piez i A. H. Reddi, Elsevier, Amsterdam, 41-78 (1983)). Ważne rozpoznawane cząsteczki biorące udział w tych reakcjach należą do nadrodziny genów integrynowych (przegląd, patrz Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); oraz Springer, Nature 346: 425434 (1990)).
Integryny są heterodimerami utworzonymi z niekowalencyjnie związanych podjednostek, określanych jako podjednostki α i β (przegląd, patrz Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu i in., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); oraz Springer, Nature 346:425-434 (1990)). Obecnie zidentyfikowano osiem podjednostek β integryn, które wraz z 16 różnymi podjednostkami α mogą tworzyć 23 różne integryny. Integryna α4β1, znana również jako VLA-4 („najpóźniej aktywowany antygen 4”), ulega ekspresji na różnych komórkach, w tym na limfocytach, monocytach i granulocytach eozynochłonnych (patrz Hemler i in., J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987); oraz Bochner i in., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)) i może odgrywać znaczącą rolę w rekrutacji tych komórek w trakcie zapalenia. VLA-4 jest receptorem cząsteczki adhezyjnej 1 komórki naczyniowej (VCAM-1) (Elices i in., Cell 60:577-584 (1990)) i segmentu łączącego 1 (CS-1), alternatywnie rozszczepionego regionu łańcucha FN A (Wayne i in., J. Cell Biol. 109: 1321-1330 (1989)). Podjednostka β7 integryny, sklonowana po raz pierwszy przez Erle'a i innych (Erle i in., J. Biol. Chem.
266: 11009-11016 (1991)), ulega ekspresji tylko na leukocytach i wiadomo, że oddziaływuje z dwoma różnymi α-podjednostkami α4 (Ruegg i in., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) i aE (Cerf-Bensussan i in., Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992); oraz Kilshaw i in., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597 (1991)).
Kompleks α4β7 ma trzy znane ligandy (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Jeden ligand wykazujący unikatową swoistość względem α4β7 stanowi cząsteczka adhezyjna 1 adresyny błon śluzowych (MadCAM-1 skrót od „Mucosal Addressin Cell Adhesion Molekule-1”) (patrz Andrew i in., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin i in., Nature 363:461-464 (1993); oraz Shyjan i in., J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 ulega wysokiej ekspresji na żyłkach z wysokim śródbłonkiem kępek Peyera, w krezkowych węzłach chłonnych i na blaszce właściwej jelita oraz na żyłkach gruczołu sutkowego (Berg i in., Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). Wykazano, że integryna α4β7 i MAdCAM-1 odgrywają ważną rolę w regulacji napływu limfocytów do normalnego jelita (Holzmann i in., Cell 56:37-46 (1989)).
Drugi ligand α4β7 stanowi CS-1 (patrz Guan i in., Cell 60:53-61 (1990); oraz Wayner i in., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). Miejsce wiązania komórki w CS-1 złożone jest z 25 aminokwasów, przy
PL 206 656 B1 czym reszty aminokwasów z terminalnym karboksylem, EILDYPST, tworzą motyw rozpoznania (patrz Komoriya i in., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); oraz Wayner i in., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
Trzeci ligand α4β7 stanowi cząsteczka adhezyjna 1 komórki naczyniowej (VCAM-1), białko indukujące cytokinę, ulegające ekspresji na komórkach śródbłonka (patrz Elices i in., Cell 60:577-584 (1990); oraz Ruegg i in., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)). Pozostawało jednoznacznie wykazać czy MAdCAM-1, VCAM-1 i CS-1 wiążą się z tym samym miejscem α4β7. Stosując panel przeciwciał monoklonalnych Andrew i inni wykazali, że w oddziaływaniu α4β7 z tymi trzema ligandami biorą udział różne, ale nakładające się determinanty antygenowe (Andrew i in., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 i CS-1 (patrz Elices i in., Cell 60:577-584 (1990)) są dwoma ligandami wspólnymi dla α4β7 i α4β1. Ponadto wiadomo, że α4β1 wiąże się z osteopontyną, białkiem regulowanym w górę w płytkach miażdżycowych (patrz Bayless i in., J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).
W wielu próbach in vivo wykazano, że integryny α4 (α4β 1/α4β7) odgrywają istotną rolę w patogenezie różnych chorób. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw α4 zostały przebadane w różnych modelach chorób. Skuteczność przeciwciała przeciw α4 zademonstrowano w szczurzych i mysich modelach doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (patrz Baron i in., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993); oraz Yednock i in., Nature 356:63-66 (1992)). W celu określenia roli α4 w alergicznych drogach oddechowych przeprowadzono wiele badań (patrz Abraham i in., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner i in., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh i in., J. Immunol. 146:3419-3423 (1991); oraz Weg i in., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Przykładowo przeciwciała monoklonalne przeciw α4 były skuteczne w kilku modelach prowokowania płuc antygenem (patrz Abraham i in., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); oraz Weg i in., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). W doświadczeniach z tamaryną białoczubą, u której wystąpiło spontaniczne chroniczne zapalenie okrężnicy, stwierdzono znaczące złagodzenie zapalenia okrężnicy po podaniu przeciwciała przeciw α4 lub przeciwciała przeciw α4β7 (patrz Bell i in., J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky i in., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993); oraz Hesterberg i in., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). W przypadku myszy z ostrym, złoż onym upośledzeniem odporności (SCID), u których rekonstytuowano komórki CD45RBhigh CD4+ T, przeciwciała monoklonalne przeciw β7 lub MAdCAM-1 blokowały rekrutację limfocytów do okrężnicy i zmniejszały nasilenie zapalenia okrężnicy, co stwierdzono histologicznie (patrz Picarella i in., J. Immunol. 158: 2099-2106 (1997)). Przeciwcała monoklonalne przeciw α4 hamują zapalenie wysepek trzustkowych i opóźniają wystąpienie cukrzycy u nieotyłej myszy z cukrzycą (NOD) (patrz Baron i in., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly i in., Diabetes 43:529-534 (1994); oraz Yang i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10494-10498 (1993)). Inne choroby, w których bierze udział α 4 obejmują reumatoidalne zapalanie stawów (patrz Laffon i in., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); oraz Morales-Ducret i in., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), miażdżycę tętnic (patrz Cybulsky i in.. Science 251:788-791 (1991)), odrzucenie aloprzeszczepu (Isobe i in., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)) i zapalenie nerek (Allen i in., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). Reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego (patrz Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), reakcja nadwrażliwości kontaktowej (patrz Chisholm i in., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993); oraz Ferguson i in., J. Immunl. 150:1172-1182 (1993)) i zmiany przerostowe neointimy (Lumsden i in., J. Vasc. Surg. 26: 87-93 (1997)) są również blokowane przez przeciwciała przeciw α4. Obszerny przegląd badań in vivo z udział em α 4 w chorobie podano w publikacji Lobb i in., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).
Sugerowano, że w adhezji leukocytów do objętej zapaleniem błony maziowej dominują oddziaływania a4e1/VCAM-1, jakkolwiek u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono także zwiększoną liczbę pozytywnych komórek T α4β7 w błonie maziowej (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)), a także stwierdzono, że zwiększona ekspresja α4β7 może przyczyniać się do rozwoju i utrzymania tej choroby (patrz Lazarovits i in., J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). W przypadku myszy NOD MAdCAM-1 ulega ekspresji na żyłkach z wysokim śródbłonkiem w objętych zapaleniem wysepkach trzustkowych, co sugeruje, że α4β7 odgrywa rolę w cukrzycy (patrz Yang i in., Diabetes 46:1542-1547 (1997)). Ekspresja α4β1/α4β7 na różnych leukocytach i obecność pozytywnych komórek α4β1/α4β7 w chorych tkankach oznacza, że dwa receptory mogą odgrywać istotną rolę w rekrutacji komórek do wielu miejsc zapalenia. Przykładowo przeciwciała monoklonalne przeciw α4 były skuteczne w kilku modelach prowokowania płuc antygenem, takich jak model astmy wywołanej albuminą jaja kurzego u myszy, szczurów i świnek morskich (patrz Pretolani i in., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer i in., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997); oraz Henderson i in., J. Clin. Invest.
100:3083-3092 (1997)). Ekspresja α4β7 i α4β1 na limfocytach i granulocytach oezynochłonnych razem
PL 206 656 B1 z próbami in vitro wykazującymi, ż e α4β7/α4β1 mediują adhezję ludzkich granulocytów oezynochłonnych do VCAM-1, CS-1 i MAdCAM-1 (Walsh i in., Immiunology 9: 112-119 (1996)), co sugeruje, że α4 stanowi odpowiedni środek terapeutyczny do leczenia astmy. Łącznie dane te sugerują, że integryny α4β7 i α4β1 mogą odgrywać ważną rolę w wielu chorobach zapalnych.
Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciw integrynom in vivo wykazało, przydatność wielu integryn jako ważnych środków terapeutycznych do leczenia zapalenia, chorób mediowanych przez układ odpornościowy, chorób układu sercowo-naczyniowego i do przeszczepu organów.
Opisano także, że biodostępność doustna niepeptydowej małej cząsteczki, będącej antagonistą α4, może być użyteczna w leczeniu lub profilaktyce stanów, takich jak astma, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i inne choroby (patrz WO99/36393).
Celem wynalazku było opracowanie biodostępnej doustnie i silnie działającej małej cząsteczki, będącej antagonistą integryn α4. Ujawniono małe cząsteczki, będące silnymi inhibitorami mediowanej przez α4 adhezji do MAdCAM-1 albo YCAM-1 albo CS-1 oraz które mogą być użyteczne do leczenia lub profilaktyki chorób zapalnych i/lub chorób alergicznych.
Wynalazek dotyczy pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]
w którym
X1 oznacza atom chlorowca;
X2 oznacza atom chlorowca;
Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-;
Y oznacza C1-C6 alkil; a
CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystne są pochodne fenyloalaniny mające strukturę chemiczną o następującym wzorze [I-1]:
w którym symbole mają znaczenie podane powyż ej. Korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru; a
Y oznacza C1-C4 alkil.
Korzystniejsze są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
Q oznacza grupę -CH2-;
PL 206 656 B1
Y oznacza metyl, etyl lub n-propyl; a
CO2R oznacza karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl. Szczególnie korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których X1 oznacza atom fluoru;
X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
Q oznacza grupę -CH2-; a Y oznacza metyl lub etyl.
Najkorzystniejsza jest pochodna fenyloalaniny, wybrana z grupy obejmującej
Szczególnie korzystne są pochodne fenyloalaniny, w których
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę; i
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę;
i ich estry C1-C6 alkilowe;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniejsza jest pochodna według wynalazku, wybrana z grupy obejmującej N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksy-metylofenylo)-L-fenyloalaninę, jej ester C1-C6 alkilowy i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenyloalaniny zdefiniowaną wyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Pochodne fenyloalaniny zdefiniowane powyżej są przeznaczone do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych fenyloalaniny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, stany alergiczne, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, otępienie związane z AIDS, chorobę Alzheimera, choroby układu sercowo-naczyniowego, zakrzepicę lub szkodliwą agregację płytek, reokluzję po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu, uszkodzenie reperfuzyjne; łuszczycę, choroby zapalne skóry, cukrzycę, stwardnienie rozsiane, układowy toczeń rumieniowaty, zapalną chorobę jelit, choroby związane z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, choroby związane z naciekaniem leukocytami tkanek wysłanych nabłonkiem, zapalenie trzustki, zapalenie sutka, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie około przewodów żółciowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, choroby zapalne płuc, chorobę kolagenową, sarkoidozę, osteoporozę, zapalenie kości i stawów, miażdżycę tętnic, choroby nowotworowe, rany, choroby oczu, zespół Sjogrena, odrzucenie po transplantacji, reakcję gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi, rozrost błony wewnętrznej naczynia, stwardnienie tętnic, ponowny zawał lub nawrót zwężenia po zabiegu, zapalenie nerek, nowotworowy rozwój naczyń, nowotwór złośliwy, szpiczaka mnogiego i resorpcję kości wywołaną szpiczakiem oraz urazy ośrodkowego układu nerwowego.
W korzystnym zastosowaniu to zaburzenie stanowi astma, stany alergiczne, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, stwardnienie rozsiane lub odrzucenie po transplantacji.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]:
PL 206 656 B1 w którym X1 oznacza atom chlorowca; X2 oznacza atom chlorowca; Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-; Y oznacza C1-C6 alkil; a CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegającego na tym, że (1) związek o ogólnym wzorze [II]:
w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:
w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie, po czym w razie potrzeby karboksyl w postaci zestryfikowanej w otrzymanym związku [la] przeprowadza się w karboksyl, a następnie jeżeli jest to dodatkowo wymagane otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] utlenia się, a następnie otrzymany związek poddaje się redukcyjnej kondensacji ze związkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:
PL 206 656 B1 w którym X1 oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-, Z oznacza grupę odszczepiającą się, a CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a nastę pnie otrzymany zwią zek o wzorze [V] poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] alkiluje się z użyciem związku o wzorze [VI]:
Y-Z [VI] w którym Y oznacza C1-C6 alkil, a Z oznacza grup ę odszczepiają c ą się .
Korzystny jest sposób, w którym związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] kondensuje się ze związkiem o wzorze [IV]:
Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci izomerów optycznych, ze względu na asymetryczny atom. Tak więc mogą one stanowić pojedyncze izomery optyczne lub ich mieszaniny.
W związkach według wynalazku karboksyl może być w postaci zestryfikowanej i ulegać hydrolizie w organizmie, z utworzeniem karboksylu.
W związkach według wynalazku konfiguracja R/S wiązania nie musi być ustalona. Związek według wynalazku może stanowić związek o jednej konfiguracji lub mieszanina związków o różnych konfiguracjach.
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są związki wymienione poniżej:
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)fenylo]propanowy],
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2-chloro-6-fluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)fenylo]propanowy],
N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2-chloro-6-fluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)fenylo]propanowy]
N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę [czyli kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)fenylo]propanowy];
i ich estry C1-C6-alkilowe;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku można stosować w postaci wolnych kwasów lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole z zasadami nieorganicznymi, z zasadami organicznymi lub z zasadowymi aminokwasami (np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i sól potasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól magnezowa i sól wapniowa; albo sole z aminami, takie jak sole amoniowe, sole trietyloamoniowe, sole z lizyną itp.) oraz sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi (np. chlorowodorki, siarczany, azotany, bromowodorki, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, octany, maleiniany). Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą także sole wewnątrzcząsteczkowe tych związków, oraz ich solwaty i hydraty.
Związki według wynalazku cechują się podstawnikiem, C1-C2-alkilem podstawionym C1-C6-alkoksylem wprowadzonym w pozycję 4' pierścienia bifenylowego i połączeniem grupy benzoilowej podstawionej dwoma atomami chlorowca i pierścienia 2',6'-di(C1-C6-alkoksy)-4'-(C1-C6-alkoksy-podstawiony-C1-C2-alkilo)bifenylowego. Takie cechy nie zostały szczegółowo opisane w publikacjach znanych ze stanu techniki.
Związki według wynalazku mają silne działanie hamujące adhezję komórek mediowaną przez α4 i wykazują doskonałą biodostępność po podaniu doustnym, co odzwierciedla się w ogólnym polepszeniu: a) trwałości metabolicznej, b) wiązaniu białek osoczowych i c) rozpuszczalności w wodzie. W szczególności wprowadzenie C1-C2-alkilu podstawionego C1-C6-alkoksylem w pozycję 4' pierścienia bifenylowego zmniejsza szybką przemianę materii, obserwowaną po podaniu niektórych związków opisanych w publikacjach znanych ze stanu techniki. Związek według wynalazku zmniejsza klirens wątrobowy, polepszając biodostępność.
Zatem związki według wynalazku wykazują doskonałe in vivo polepszenie działania zwalczania niepożądanych stanów wywołanych przez adhezję komórek mediowaną przez α4.
PL 206 656 B1
Związki według wynalazku można stosować w sposobie leczenia i profilaktyki stanów u ssaka, w tym u człowieka, związanych z adhezją mediowaną przez α4 (w tym α4β 1 i α4 β7).
Związki według wynalazku można stosować w sposobie leczenia i profilaktyki indywidualnego pacjenta (np. ssaka, takiego jak człowiek lub inny naczelny ssak) cierpiącego na chorobę związaną z naciekiem leukocytami (np. limfocytami, monocytami) tkanek (w tym rekrutacją i/lub akumulacją leukocytów w tkankach), w których następuje ekspresja cząsteczek MAdCAM-1 i/lub VCAM-1. Przykładowo stosując związki według wynalazku można leczyć choroby zapalne, w tym choroby związane z naciekiem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego (w tym śródbłonka związanego z jelitem), innych tkanek śluzówkowych lub tkanek, w których cząsteczka MAdCAM-1 ulega ekspresji (np. tkanek związanych z jelitem, takich jak żyłki blaszki właściwej jelita cienkiego i jelita grubego, oraz gruczołu sutkowego (np. ssaczego gruczołu mlekowego)). Podobnie, z użyciem tych związków można leczyć indywidualnego pacjenta cierpiącego na chorobę związaną z naciekaniem leukocytów tkanek w wyniku wiązania się leukocytów z komórkami (np. komórkami śródbłonka) eksprymującymi cząsteczkę VCAM-1.
W leczeniu lub profilaktyce stanów zależ nych od adhezji komórek mediowanej przez α 4 (w tym α4β1 i α4β7) lub chorób związanych z naciekaniem leukocytami można podawać ssakowi lub pacjentowi, którym jest człowiek, skuteczną ilość związku według wynalazku w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku można zatem stosować do leczenia i profilaktyki takich stanów zapalnych jak reumatoidalne zapalenie stawów (RA); astmy; takich stanów alergicznych jak zapalenie śluzówki nosa, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych; otępienia związanego z AIDS; choroby Alzheimera; chorób układu sercowo-naczyniowego; zakrzepicy lub szkodliwej agregacji płytek; reokluzji po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu; uszkodzenia reperfuzyjnego; łuszczycy; chorób zapalnych skóry, takich jak egzema, zapalenie skóry kontaktowe i zapalenie skóry atopowe; cukrzycy (np. cukrzycy insulinozależnej, cukrzycy autoagresyjnej); stwardnienia rozsianego; układowego tocznia rumieniowatego (SLE); zapalnej choroby jelit, takiej jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna (odcinkowe zapalenie jelit) i zapalenie uchyłka (np. w wyniku proktokolektomii i anastomozy ileoanalnej); chorób związanych z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak celiakia czyli sprue nietropikalna, enteropatia związana z seronegatywnymi zapaleniami stawów, limfocytowe lub kolagenowe zapaleniem okrężnicy i kwasochłonny alergiczny nieżyt żołądkowo-jelitowy; chorób związanych z naciekaniem leukocytami innych tkanek wysłanych nabłonkiem, takich jak skóra, drogi moczowe, drogi oddechowe i błona maziowa stawów; zapalenia trzustki; zapalenia sutka (gruczołu sutkowego); zapalenia wątroby; zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych lub zapalenia około przewodów żółciowych (przewodu żółciowego lub tkanki otaczającej wątrobę); zapalenia oskrzeli; zapalenia zatok; chorób zapalnych płuc, prowadzących do zwłóknienia śródmiąższowego, tak jak alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, choroby kolagenowej (w SLE i RA); sarkoidozy; osteoporozy; zapalenia kości i stawów; miażdżycy tętnic; chorób nowotworowych, w tym przerzut rozrostu nowotworowego lub rakowego; rany (polepszania gojenia się rany); pewnych chorób oczu, takich jak odwarstwianie siatkówki, alergiczne zapalenie spojówek i autoagresyjne zapalenie błony naczyniowej oka; zespołu Sjogrena; odrzucenia (chronicznego i ostrego) po transplantacji; reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi; zmiany przerostowe neointimy; stwardnienia tętnic (w tym stwardnienie tętnic przeszczepu po transplantacji); ponownego zawału lub nawrotu zwężenia po zabiegu, takim jak przezskórna śródnaczyniowa plastyka tętnic wieńcowych (PTCA) i przezskórna śródnaczyniowa rekanalizacja tętnicy; zapalenia nerek; nowotworowego rozwoju naczyń; nowotworu złośliwego; szpiczaka mnogiego i resorpcji kości wywołanej szpiczakiem; oraz urazów ośrodkowego układu nerwowego, takich jak udar, uszkodzenie mózgu w wyniku urazu i uszkodzenie rdzenia kręgowego.
Związki według wynalazku można korzystnie stosować do leczenia i profilaktyki astmy, stanów alergicznych, takich jak zapalenie śluzówki nosa, choroby zapalnej jelit, takiej jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry, stwardnienia rozsianego i odrzucenia po transplantacji.
Związki odpowiednie do stosowania w terapii można ocenić in vivo, z zastosowaniem odpowiednich modeli zwierzęcych. Odpowiednie modele zwierzęce zapalenia opisano w publikacjach. Przykładowo model mysi NOD stanowi model zwierzęcy cukrzycy insulino-zależnej. Model mysi CD45RBHi stanowi model przypominający zarówno chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Powrie i in., Immunity 1:553-562 (1994)). U tamaryn białoczubych rozwinęło się samorzutne, czaPL 206 656 B1 sami chroniczne zapalenie okrężnicy, które klinicznie i histologicznie odpowiadało wrzodziejącemu zapaleniu okrężnicy u ludzi (Madara i in., Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Mysi model zapalenia okrężnicy wywołany solą sodową siarczanu dekstranu (DSS) wywołuje się przez dodanie DSS do wody pitnej. Zmiany fizjologiczne i histologiczne okrężnicy w modelu DSS zostały dokładnie opisane w literaturze i przypominają wrzodziejące zapalenie okrężnicy u ludzi (Cooper i in., Laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). Opisano również myszy IL-10 z genem knockout, u których rozwinęły się zmiany chorobowe w obrębie jelit podobne do choroby zapalnej jelit u ludzi (Strober i in., Cell 75:203-205 (1993)).
W przypadku podawania związku według wynalazku samego, korzystnie podaje się go w postaci środka farmaceutycznego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze [I] i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik lub rozcień czalnik.
Nośnik musi być dopuszczalny pod tym względem, że nie jest szkodliwy dla osobnika przyjmującego. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik mogą stanowić np. środki wiążące (np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, żywica tragakantowa, poliwinylopirolidon), zaróbki (np. laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana, fosforan potasu, sorbitol, glicyna), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk, poli(glikol etylenowy), ditlenek krzemu), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana), środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu) itp.
Środki farmaceutyczne obejmują środki w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, do płuc, do oczu, doodbytniczego, pozajelitowego (w tym podawania podskórnego, domięśniowego i dożylnego), dostawowego, miejscowego, do inhalacji do nosa (np. z użyciem aerozolu) lub podpoliczkowego. Rozumie się, że środki te obejmują znane w farmacji preparaty o długim działaniu. Korzystną drogę podawania stanowi podawanie doustne i pozajelitowe.
Środek farmaceutyczny może dogodnie stanowić jednostkową postać dawkowaną i można go wytworzyć dowolną metodą dobrze znaną w farmacji. Ogólnie preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem ciekłym lub subtelnie rozdrobnionym nośnikiem stałym, albo z nimi oboma, a potem w razie konieczności, formułowanie produktu w żądaną postać.
Środki według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki do ssania, zawierające określoną ilość związku według wynalazku, w postaci proszku lub granulek, albo w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej cieczy. Ś rodki przeznaczone do innych zastosowań mogą obejmować niewodne ciecze; mogą być w postaci emulsji olej w wodzie lub emulsji woda w oleju; w postaci aerozolu; albo w postaci kremu lub maści albo w postaci preparatu typu plastra transdermalnego przeznaczonego do transdermalnego podawania związku według wynalazku potrzebującemu tego pacjentowi.
Związki według wynalazku można również podawać potrzebującemu tego pacjentowi w postaci bolusa, powidełka lub pasty.
Związki według wynalazku można podawać potrzebującemu tego pacjentowi w ilości wystarczającej do zmniejszania lub zapobiegania adhezji komórek mediowanej przez α4. W innym aspekcie związki według wynalazku można podawać pacjentowi w ilości wystarczającej do osiągnięcia efektu terapeutycznego i/lub profilaktycznego, albo w ilości wystarczającej do zmniejszania lub zapobiegania mediowanego przez MAdCAM 1/VCAM-1 wiązania z ligandem MAdCAM-1/VCAM-1, a zatem hamowania adhezji i naciekania leukocytów i związanych odpowiedzi komórkowych.
Związki i środki według wynalazku można podawać pacjentom cierpiącym na wymienione wyżej stany w ilości, która jest skuteczna do całkowitego lub częściowego łagodzenia niepożądanych objawów stanu. Objawy te mogą być powodowane przez adhezję leukocytów lub aktywację komórek, które zazwyczaj pojawiają się w wyniku zwiększonej ekspresji VCAM-1 i/lub MAdCAM-1 na powierzchni komórek śródbłonka. Zwiększenie ekspresji VCAM-1, MAdCAM-1 i/lub CS-1 może nastąpić na skutek normalnej odpowiedzi zapalnej lub na skutek nieprawidłowych stanów zapalnych. W obu przypadkach skuteczna dawka związku według wynalazku może zmniejszać zwiększoną adhezję komórek na skutek zwiększenia ekspresji VCAM-1 i/lub MAdCAM-1 przez komórki śródbłonka. Zmniejszenie adhezji obserwowane w stanie chorobowym o 50% można uważać za skuteczne zmniejszenie adhezji. Korzystniej osiąga się zmniejszenie adhezji ex vivo o 90%. Najkorzystniej skuteczna dawka zniweczy adhezję mediowaną przez oddziaływania VCAM-1, MAdCAM-1 i/lub CS-1. Klinicznie w pewnych przypadkach działanie związku może być obserwowane jako zmniejszenie naciekania leukocytów tkanek lub miejsc uszkodzenia lub zapalenia. W celu osiągnięcia skuteczności terapeutycznej związki i środki według wynalazku podaje się zapewniając skuteczną dawkę, która zmniejsza lub eliminuje adhezję leukocytów lub aktywację komórek, łagodząc niepożądane objawy.
PL 206 656 B1
Ilość związku [I] wymagana do osiągnięcia efektu terapeutycznego będzie różnić się w zależności od poszczególnego związku, drogi podawania, wieku, płci, wagi i stanu leczonego pacjenta, oraz od danego leczonego zaburzenia lub choroby. Odpowiednia dzienna dawka związku [I] lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dla pacjenta, ssaka cierpiącego na opisany tu stan lub prawdopodobnie cierpiącego na ten stan, wynosi 0,1 - 100 mg/kg masy ciała pacjenta, korzystnie 0,3 - 30 mg/kg masy ciała ssaka. W przypadku podawania pozajelitowego ilość związku może wynosić 0,1 - 10 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,3 - 3 mg/kg masy ciała ssaka. W przypadku podawania doustnego odpowiednia (dzienna) dawka związku może wynosić 1 - 100 mg/kg masy ciała, a korzystnie 2 - 30 mg związku/kg masy ciała, a najkorzystniej 1-10 mg/kg masy ciała ssaka, podawana 2 lub 3 razy dziennie. W przypadku podawania miejscowego, np. na skórę lub do oka, odpowiednia dawka związku o wzorze [I] lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, moż e wynosić 0,1 - 100 μ g zwią zku/kg.
Związki o wzorze [I] oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w etapach, polegających na tym, że:
(1) związek o wzorze [II]:
w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:
w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie, a nastę pnie w razie potrzeby (2) karboksyl w postaci zestryfikowanej związku [la] przeprowadza się w karboksyl, oraz gdy jest to dodatkowo wymagane (3) otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Etap 1: Przemianę związku [II] w związek [la] można prowadzić zgodnie z jednym ze sposobów
A - D, które zostały opisane poniżej.
Etap 2: Przemianę karboksylu w postaci zestryfikowanej CO2R1 w karboksyl można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem, wybranym zgodnie z typem przekształcanego karboksylu w postaci zestryfikowanej, np. drogą hydrolizy z użyciem zasady (np. wodorotlenek metalu alkalicznego, takiego jak LiOH i NaOH) lub kwasu (np. HCl), przez podziałanie kwasem (np. TFA) itp.
Etap 3: Przemianę otrzymanego związku [I] w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem zasady (np. zasady nieorganicznej, takiej jak NaOH, zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub zasadowego aminokwasu, takiego jak lizyna) lub kwasu
PL 206 656 B1 (np. kwasu nieorganicznego, takiego jak HCl, HNO3 i H2SO4, kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy i kwas maleinowy, albo kwasowego aminokwasu, takiego jak kwas asparaginowy i kwas glutaminowy).
Przemianę związku [II] w związek [la] można osiągnąć zgodnie z jednym z następujących sposobów (sposoby A - D):
Sposób A
Związek [la], w którym Q oznacza grupę -CH2-, można wytworzyć przez:
(1) utlenianie związku [II] prowadzące do otrzymania związku o wzorze [III]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, i (2) redukcyjną kondensację związku [III] ze związkiem o wzorze [IV]: Y-OH, w którym Y ma wyżej podane znaczenie.
Etap 1: Reakcję utleniania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka utleniającego w obecności zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek utleniający można wybrać spośród znanych środków utleniających, takich jak MnO2, SO3-pirydyna, KMnO4, PCC, PDC itp.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad organicznych, takich jak trialkiloamina (np. Et3N, DIEA).
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji utleniania, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), DMSO, H2O lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Etap 2: Kondensację związku [III] ze związkiem [IV] można prowadzić w obecności środka redukującego i środka odwadniającego w rozpuszczalniku, lub bez niego.
Środek redukujący można wybrać spośród znanych środków redukujących, takich jak trialkilosilan (np. trietylosilan) itp.
Środek odwadniający stanowi kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. eterów (np. dioksan, THF), węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometanów (np. CH2CI2 i CHCI3) lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Sposób B
Związek [la] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:
PL 206 656 B1
X O
MeO
co2r
Q-Z
[V] w którym Z oznacza grupę odszczepiają c ą się , a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, i (2) związek [V] poddaje się reakcji ze związkiem [IV].
Jako grupę odszczepiającą się Z korzystnie stosuje się atom chlorowca (np. atom chloru, atom bromu i atom jodu), grupę alkanosulfonyloksylową (np. grupę metanosulfonylową) lub grupę arylosulfonyloksylową (np. grupę benzenosulfonylową i grupę p-touenosulfonylową).
Etap 1: Przemianę związku [II] w związek [V] można prowadzić drogą chlorowcowania lub sulfonylowania związku [II].
Reakcję chlorowcowania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka chlorowcującego w obecności zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek chlorowcujący można wybrać spośród znanych środków chlorowcujących, takich jak trihalogenek fosforu (np. tribromek fosforu, trichlorek fosforu) i połączenie tetrachlorowcometan (np. CBr4) i trifenylofosfina.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad nieorganicznych, takich jak węglan metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglan metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Reakcję sulfonylowania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem z użyciem środka sulfonylującego w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek sulfonylujący można wybrać spośród halogenku alkanosulfonylu i halogenku arylosulfonylu, takich jak chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu itp.
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. trialkiloaminy, takiej jak Et3N, DIEA, DBU i 4-metylomorfolina i pirydyna), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH), wodorotlenku metalu ziem alkalicznych (np. Ba(OH)2) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO lub ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -20°C do 0°C.
Etap 2: Reakcję związku [V] ze związkiem [IV] można prowadzić w obecności lub bez użycia zasady i/lub środka do dehalogenacji, takiego jak związek srebra (np. tlenek srebra (I) (Ag2O) i tlenek srebra (AgO)) (patrz Ortiz i in., Synth. Commun. 23: 749-756 (1993)) w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego.
Korzystnie reakcję tę prowadzi się w obecności związku srebra z zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku.
Zasadę można wybrać spośród znanych zasad nieorganicznych i organicznych, takich jak węglan metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglan metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), trialkiloamina (np. Et3N), pirydyna itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometaPL 206 656 B1 nów (np. CH1Cl2 i CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO, MeCN, oraz ich mieszaniny.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Sposób C
Związek [la] można wytworzyć drogą alkilowania związku [II] z użyciem związku o wzorze [VI]: Y-Z [VI] w którym symbole mają wyż ej podane znaczenie.
Alkilowanie można prowadzić w obecności lub bez użycia zasady i/lub środka do dehalogenacji, takiego jak związek srebra (np. tlenek srebra (I) (Ag2O) i tlenek srebra (AgO) (patrz Choi i in., J. Med. Chem. 39: 1907-1916 (1996)) w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Reakcję tę można prowadzić w podobny sposób do tego opisanego w etapie 2 sposobu B.
Sposób D
Związek [la] można wytwarzać drogą kondensacji związku [II] ze związkiem [IV].
Reakcję kondensacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez niego. Środek odwadniający jest wybrany spośród znanych środków odwadniających, takich jak kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np. węglowodorów aromatycznych (np. benzen, toluen), chlorowcometanów (np. CH2CI2, CHCI3), eterów (np. dioksan, eter dietylowy, THF), DMF, DMSO, MeCN oraz ich mieszanin.
Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Związek wyjściowy [II] można wytworzyć zgodnie z jednym z poniżej podanych sposobów (sposoby E - G).
Sposób E
(Na powyższym schemacie symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek [II] można wytworzyć drogą kondensacji związku o wzorze [VII], jego soli lub jego reaktywnej pochodnej, ze związkiem o wzorze [VIII] lub jego solą.
Sól związku [VII] i [VIII] stanowi np. sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym (np. trifluorooctan, chlorowodorek, siarczan), sól z zasadą nieorganiczną (np. sól metalu alkalicznego, taka jak sól sodowa lub potasowa, sól metalu ziem alkalicznych, taka jak sól barowa lub wapniowa).
Reakcję kondensacji można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem wykorzystywanym do syntezy peptydów.
Reakcję kondensacji związku [VII] lub jego soli ze związkiem [VIII] lub jego solą można prowadzić w obecności środka kondensującego, z użyciem zasady lub bez niej, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środek kondensujący można wybrać spośród dowolnych środków, które można stosować w znanej syntezie peptydów, np. BOP-Cl, odczynnik BOP, DCC, EDC lub CDI. Środek kondensujący można stosować z aktywatorem (np. HOBt).
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-metylomorfolina), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorowęglanu metalu alkalicznego (np. NaHCO3, KHCO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji kondensacji, np. AcOEt, CHCI3, CH2CI2, THF, DMF, H2O lub ich mieszanin. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
PL 206 656 B1
Reakcję kondensacji związku [VIII] lub jego soli z reaktywną pochodną związku [VII] prowadzi się w obecności lub bez użycia zasady w rozpuszczalniku.
Do przykładowych reaktywnych pochodnych związku [VII] należą halogenek kwasowy (np. chlorek kwasowy), reaktywny ester (np. ester z p-nitrofenolem), jego bezwodnik, mieszany bezwodnik z innym kwasem karboksylowym (np. mieszany bezwodnik z kwasem octowym) itp.
Zasadę można wybrać spośród zasady organicznej (np. DIEA, DMAP, DBU, Et3N), węglanu metalu alkalicznego (np. Na2CO3, K2CO3), wodorotlenku metalu alkalicznego (np. NaOH, KOH) itp.
Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji, np AcOEt, H2O, CHCI3, CH2CI2, C2H4CI2, Et2O, THF, DMF, CH3CN, DMSO, benzen, toluen oraz ich mieszaniny. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od -30°C do temperatury pokojowej.
Sposób F
(Na powyższym schemacie L oznacza grupę odszczepiającą się, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek [II] można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze [IX] ze związkiem o wzorze [X].
Przykładowymi grupami odszczepiającymi się L mogą być atom chlorowca i trifluorometanosulfonyloksyl.
Reakcję sprzęgania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, np. sposobem sprzęgania Suzuki (patrz: Suzuki i in., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki i in., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh i in., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); oraz Martin i in., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)).
Reakcję sprzęgania można prowadzić np. w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 150°C, w obecności katalizatora palladowego (np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad, octan palladu (II), chlorek palladu (II)), ligandu fosfinowego (np. trifenylofosfina, fosforyn trietylu, fosforyn trimetylu, fosforyn triizopropylu) i zasady (np. K2CO3, Et3N, DIEA, Dabco, diizopropyloamina, morfolina) w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. toluenu, THF, DME, DMF, DMA, NMP, H2O oraz ich mieszaniny.
Sposób G
PL 206 656 B1
(Na powyższym schemacie symbole mają wyżej podane znaczenia)
Związek o wzorze [II] można również wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek [IX] przeprowadza się w odpowiedni związek cynoorganiczny (np. związek o wzorze [XI]), i (2) otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze [XII]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie.
Etap 1: Przemianę związku [IX] w odpowiedni związek cynoorganiczny można prowadzić np. drogą reakcji związku [IX] z heksaalkilodicyną (np. heksametylodicyną) w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 110°C, w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu i dodatku (np. LiCl) w odpowiednim rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. dioksan, toluen, DME, DMF, H2O oraz ich mieszaniny.
Etap 2: Reakcję sprzęgania można prowadzić zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, np. zgodnie ze sposobem sprzęgania Stille'go (patrz: Stille i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).
Reakcję sprzęgania można prowadzić np. w temperaturze od temperatury pokojowej do 150°C, korzystnie w temperaturze 80 - 120°C, w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik można wybrać spośród dowolnych rozpuszczalników, które nie zakłócają przebiegu reakcji sprzęgania, np. toluen, DME, DMF, H2O oraz ich mieszaniny.
Związek [IX] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek o wzorze [XIII]:
w którym Z1 oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, kondensuje się ze związkiem o wzorze [XIV]:
PL 206 656 B1
w którym CO2R1 ma wyżej podane znaczenie, lub z jego solą, zgodnie ze znanym sposobem podobnym do opisanego sposobu E; i (2) grupę hydroksylową w otrzymanym związku przeprowadza się w grupę odszczepiającą się w znany sposób. Przykładowo przemianę grupy hydroksylowej w grupę trifluorometanosulfonyloksylową można prowadzić z użyciem bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze od -30°C do 0°C w obecności zasady (np. pirydyny, NEt3, DIEA) w odpowiednim rozpuszczalniku (np.
CH2CI2, CHCI3, THF lub ich mieszaninie).
Związek [VIII] można wytworzyć w następujący sposób:
(1) związek o wzorze [XV]:
w którym P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, kondensuje się ze związkiem [X] zgodnie ze znanym sposobem sprzęgania związków arylowych, i (2) usuwa się grupę zabezpieczającą grupę aminową w otrzymanym związku.
Grupę zabezpieczającą grupę aminową można wybrać spośród typowych grup zabezpieczających grupę aminową, jak np. ewentualnie podstawiona grupa arylo-C2-C7-alkoksykarbonylowa (np. grupa benzyloksykarbonylowa, grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa), grupa C2-C7-alkoksykarbonylowa (np. grupa tert-butoksykarbonylowa) itp.
Reakcję sprzęgania można prowadzić w sposób podobny do opisanego dla reakcji związku [IX] ze związkiem [X] w sposobie F.
Usuwanie grupy zabezpieczającej grupę aminową można prowadzić w znany sposób, wybrany zgodnie z typem usuwanej grupy zabezpieczającej, np. drogą redukcji katalitycznej z użyciem katalizatora (np. palladu na węglu aktywnym), podziałania kwasem (np. TFA, HCl) itp.
Związek [XV], w którym L oznacza grupę trifluorometanosulfonyloksylową, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze [XVI]:
w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, z bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, w sposób podobny do opisanego w etapie (2) wytwarzania związku o wzorze [IX].
Związek [X] można wytworzyć zgodnie ze znanym sposobem (patrz: Kuivila i in., J. Am. Chem. Soc. 83 : 2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron, Academic Press, New York (1961); Muetterties, The Chemistry of Boroń and its Compounds, Wiley, New York (1967); i Alamansa i in., J. Am. Chem. Soc. 116: 11723-11736 (1994)). Przykładowo związek [X] można wytworzyć w następujący sposób:
PL 206 656 B1 (1) związek o wzorze (XVII):
w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkilolitem (np. n-BuLi) w temperaturze od -100°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. eterze dietylowym, THF lub ich mieszaninie), (2) otrzymany związek poddaje się reakcji z boranem trimetylu w temperaturze od -100°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. eterze dietylowym, THF lub ich mieszaninie), i (3) otrzymany związek poddaje się hydrolizie zgodnie ze znanym sposobem.
Hydrolizę można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w eterze dietylowym, THF, dioksanie, H2O lub ich mieszaninie) w obecności kwasu (np. AcOH lub kwasu cytrynowego) i wody.
W niniejszym opisie i zastrzeż eniach patentowych atom chlorowca oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jodu. Określenie C1-C6-alkil oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie o 1- 4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izopropyl, cyklopropyl, tert-butyl itp. Określenie C2-C7-alkoksykarbonyl oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny alkoksykarbonyl o 2 - 7 atomach węgla, korzystnie o 2- 5 atomach węgla, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, cyklopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, itp. C2-C7-alkoksykarbonyl może być ewentualnie podstawiony i stanowić np. benzyloksykabonyl, p-aminobenzyloksykarbonyl.
Skróty:
BOP-Cl: chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfonowy odczynnik BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfonowy
DCC: 1,3-dicykloheksylokarbodiimid
EDC: 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid
THF: tetrahydrofuran
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
DMA: N,N-dimetyloacetamid
NMP: 1-metylo-2-pirolidon
DIEA: diizopropyloetyloamina
DMAP: 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna
DBU: 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Dabco: 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan
CDI: karbonylodiimidazol
HOBT: 1-hydroksybenzotriazol
TFA: kwas trifluorooctowy
DME: 1,2-dimetoksyetan
PCC: chlorochromian pirydyniowy
PDC: dichromian pirydyniowy
Ac: acetyl
Me: metyl
Et: etyl
Pr: propyl
PL 206 656 B1
Bu: butyl
Ph: fenyl
EtOAc: octan etylu (AcOEt)
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do mieszaniny chlorowodorku estru etylowego L-tyrozyny (55,08 g) i NaHCO3 (22,52 g) w mieszaninie CH2CI2/H2O (280 ml/280 ml) dodano w porcjach wodorowęglanu di-tertbutylu (56,82 g). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu i otrzymano ester etylowy N-(t-butoksykarbonylo)-L-tyrozyny (62,71 g). T.t. 87 - 88°C; MS (APCI) m/z 327 (M+NH4), 310 (M+H).
(2) W atmosferze argonu do roztworu produktu otrzymanego powyżej (61,63 g) w CH2CI2 (1800 ml) dodano pirydyny (48 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury od -35 do -30°C i w trakcie mieszania wkroplono bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (35 ml). Po dodaniu mieszaninę mieszano w temperaturze od -30 do -20°C przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano mieszaniny lodu i wody i warstwę organiczną oddzielono, przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, H2O solanką. Otrzymany roztwór CH2CI2 wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 4:1) i otrzymano ester etylowy N-(tert-butoksykarbonylo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (87,94 g). T.t. 47-49°C; IR (nujol) 3390, 1737, 1691 cm-1; MS (APCI) m/z (M+NH4).
(3) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (76,51 g) i kwasu 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowego (62,27 g) w DMF (350 ml) dodano Et3N (41 g) i całość odgazowano z użyciem argonu. Do mieszaniny dodano Pd(PPh3)4 (19,5 g) i całość mieszano w temperaturze 80 - 90°C w atmosferze argonu przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono AcOEt i H2O, przesączono przez celit i przemyto AcOEt. Przesącz rozcieńczono H2O i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, wysuszono (Na2SO4), podziałano węglem drzewnym i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 3:2 do 2:3) i poddano rekrystalizacji z izo-PrOH, w wyniku czego otrzymano ester etylowy N-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (69,4 g). T.t. 142-143°C; IR (nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 cm-1; MS (APCI) m/z 477 (M+NH4).
(4) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (10,0 g) w dioksanie (50 ml) dodano 4N roztworu HCl-dioksan (50 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym. Powstały osad odsączono i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek estru etylowego 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (8,26 g). IR (nujol) 3321, 1735 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 360 (M+H).
(5) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (1,5 g) w 30 mieszaninie AcOEt/H2O (60 ml/60 ml) zawierającej NaHCO3 (955 mg) dodano chlorku 2,6-dichlorobenzoilu (0,6 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez pół godziny. Mieszaninę rozcieńczono AcOEt, H2O i niewielką ilością CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,93 g). T.t. 121°C; IR (nujol) 3249, 1725, 1641 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 532 (M+H).
(6) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (508 mg) w CH2CI2 (10 ml) dodano MnO2 (976 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 14 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono przez Celit i przemyto CH2CI2 Przesącz odparowano i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (352 mg). IR (nujol) 1734, 1691, 1655 cm-1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
(7) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (345 mg) w EtOH (4 ml) zawierającej Et3SiH (226 mg) dodano stężonego roztworu H2SO4 (0,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin na mieszaninę reakcyjną podziałano mieszaniną AcOEt i H2O. Warstwę organiczną przemyto kolejno H2O i solanką, wysuszono (H2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 2:1) i poddano
PL 206 656 B1 krystalizacji z mieszaniny eteru diizopropylowego i izopropanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (254 mg). T.t. 91-94°C; IR (nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 560 (M+H).
P r z y k ł a d 2
Ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-L-tyrozyny (3,34 g) otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 (1), z chlorowodorku estru metylowego L-tyrozyny (2,69 g). T.t. 105-106°C;
IR (nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NH4), 296 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (3,3 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (4,62 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek) 3366, 1747, 1715 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 445 (M+NH4).
(3) Produkt otrzymany powyżej (4,56 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(t-butoksykarbonylo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,21 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3). T.t. 100°C; IR (nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 cm-1; MS (APCI) m/z 463 (M+NH4).
(4) Produkt otrzymany powyżej (3,19 g) przeprowadzono w chlorowodorek estru metylowego 4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,45 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (4). T.t. 211-213°C (rozkład); IR (nujol) 3301, 1739 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 346 (M+H).
(5) Produkt otrzymany powyżej (1,08 g) przeprowadzono w ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (874 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5). T.t. 116-120°C; IR (nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 cm-1; MS (APCI +Q1MS) m/z 518 (M+H).
(6) Do mieszaniny produktu otrzymanego powyżej (93 7 mg) w dioksanie (10 ml) zawierającej NaHCO3 (304 mg) dodano w porcjach roztworu PBr3 (680 mg) w dioksanie (2 ml) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 20 minut reakcję przerwano przez dodanie lodu i mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto kolejno H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/CHCl3 w stosunku 1:10) i otrzymano ester metylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(4-bromometylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalaniny (598 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 584, 582, 580 (M+H).
(7) Mieszaninę produktu otrzymanego powyżej (571 mg) w EtOH (20 ml) zawierającą AgO (659 mg) poddawano sonifikacji w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto EtOH. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/CHCl3 w stosunku 1:20) i otrzymano związek tytułowy (318 mg). MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
P r z y k ł a d 3
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Do roztworu związku z przykładu 1 (207 mg) w mieszaninie THF/H2O (8 ml/2 ml) dodano LiOH (30 mg) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 20 godzin, reakcję zakończono przez dodanie 6 N roztworu HCl (1 ml) i mieszaninę wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny MeOH, eteru dietylowego i heksanu i otrzymano związek tytułowy (147 mg). Związek z przykładu 2 (301 mg) również poddano hydrolizie w podobny sposób i otrzymano związek tytułowy (238 mg). T.t. 196-198°C; IR (nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 530 (M-H).
P r z y k ł a d 4
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Do mieszaniny związku z przykładu 1 - (5) lub przykładu porównawczego 3 - (3) (304 mg) w CH3CN (30 ml) zawierającej Ag2O (868 mg) dodano Mel (871 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18,5 godzin, po czym poddawano sonifikacji w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 1:2) i otrzymano związek tytułowy (222 mg). IR (związek+CHCl3) 3285, 1736, 1663 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 546 (M+H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 5
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 4 (210 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (139 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3. T.t. 232-235°C; IR (nujol) 3336, 1717, 1685 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).
P r z y k ł a d 6
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (5) lub przykładzie porównawczym 3 - (3) (3,0 g) w CH2CI2 (80 ml) zawierającego PPh3 (1,77 g) dodano CBr4 (2,8 g) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,15 g). IR (nujol) 1731, 1654 cm-1; MS (APCI) m/z 596 (M+H).
(2) Mieszaninę produktu otrzymanego powyżej (304 mg) w n-PrOH (12 ml) zawierającą AgO (515 mg) poddawano sonifikacji w temperaturze 45°C w atmosferze argonu przez 28 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 3:1) i otrzymano związek tytułowy (258 mg). IR (nujol) 1733, 1655 cm-1; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
P r z y k ł a d 7
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 6 (150 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (142 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3. T.t. 183-186°C; IR (nujol) 1719, 1684 cm-1; MS (APCI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 8
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 6 - (1) (231 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (179 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem izo-PrOH zamiast n-PrOH. IR (nujol)
3270, 1731, 1658 cm-1; MS (APCI) m/z 574 (M+H).
P r z y k ł a d 9
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 8 (122 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (117 mg). IR (nujol) 3341, 3070, 1718, 1681 cm-1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 10
Ester etylowy N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 1 - (4) (2,1 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,75 g). T.t. 70-72°C; IR (nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 500 (M+H).
(2) Do roztworu produktu otrzymanego powyżej (1,72 g) w DMSO (20 ml) dodano kolejno Et3N (4,8 ml) i SO3.pirydyny (5,6 g) w temperaturze pokojowej. Całą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lód/woda, a następnie mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem HCl, H2O i solanką, wysuszono (NA2SO4), a następnie odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/EtOAc w stosunku 5:1 - 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,54 g). T.t. 114-116°C; IR (nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (716 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (428 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7). T.t. 87-89°C; IR (związek+CHCl3) 3300, 1739, 1668 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
P r z y k ł a d 11
Ester metylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 2 - (4) (1,00 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu i otrzymano ester metylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (873 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5). IR (nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (M+H).
PL 206 656 B1 (2) Produkt otrzymany powyżej (860 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (220 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (6) i (7).
P r z y k ł a d 12
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 10 (200 mg) podano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (160 mg). Produkt otrzymany w przykładzie 11 (220 mg) również poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (167 mg). T.t. 156-158°C; IR (nujol) 1735, 1655 cm-1; MS (ESI) m/z 498 (M-H).
P r z y k ł a d 13
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt (1,41 g) otrzymany w przykładzie 10 - (1) lub w przykładzie porównawczym 4 - (3) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (1,22 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (1). IR (nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 cm-1; MS (APCI) m/z 564 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (231 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (96 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem MeOH zamiast n-PrOH. IR (nujol) 3347,
1754, 1655, 1626 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
P r z y k ł a d 14
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 13 (96 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (62 mg). IR (nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655,
1626 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 484 (M-H).
P r z y k ł a d 15
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 13 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2). IR (związek) 3302, 1739, 1674, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z
542 (M+H).
P r z y k ł a d 16
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 13 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (2), z użyciem izo-PrOH zamiast n-PrOH. IR (nujol) 3332, 1756,
1653, 1625 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).
P r z y k ł a d 17
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 15 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1735, 1660, 1624 cm-1; MS (ESI) m/z 512 (MH).
P r z y k ł a d 18
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 16 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1735, 1655, 1624 cm-1; MS (ESI-Q1MS) m/z 512 (M-H).
P r z y k ł a d 19
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (4) (863 mg) i kwasu 2-chloro-6-fluorobenzoesowego (456 mg) w DMF (15 ml) dodano kolejno EDC^HCl (549 mg), HOBt (383 mg) i 4-metylomorfoliny (0,48 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin i rozcieńczono H2O. Mieszaninę wyekstrahowano AcOEt i warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 1:1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (950 mg). T.t. 101-104°C; IR (nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 516 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (630 mg) utleniono w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (6) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (466 mg). IR (nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).
PL 206 656 B1 (3) Produkt otrzymany powyżej (466 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (454 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7). IR (związek+CHCl3) 3289, 1737, 1663, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 544 (M+H).
P r z y k ł a d 20
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 19 (210 mg) w THF (5 ml) dodano 0,5 N roztworu LiOH (1,54 ml) i 3% roztworu H2O2 (65 μΐ) w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 14 godzin i całość zakwaszono 1 N roztworem HCl. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono H2O i powstały osad odsączono i przemyto H2O, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (171 mg). T.t. 182-184°C; IR (nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 cm-1; MS (ESI) m/z 514 (M-H).
P r z y k ł a d 21
Ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 2 - (4) (49 g) poddano acylowaniu kwasem 2-chloro-6-fluorobenzoesowym i otrzymano ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (58 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 19 - (1). IR (nujol) 1735, 1651 cm-1; MS (APCI) m/z 519 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (58 g) utleniono w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (6) i otrzymano ester metylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-formylofenylo)-L-fenyloalaniny (45,8 g). IR (nujol) 3275, 1743, 1691 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 500 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (2,0 g) przeprowadzono w związek tytułowy (1,4 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (7), z użyciem MeOH zamiast EtOH. IR (związek+CHCl3) 3285, 1745, 1665, 1605 cm-1; MS (APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (M+H).
P r z y k ł a d 22
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 19 - (1) lub w przykładzie porównawczym 5 - (3) (3,29 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-bromometylofenylo)-L-fenyloalaniny (2,91 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 6 - (1). IR (związek+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 cm-1; MS (APCI) m/z 582, 580, 578 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (250 mg) przeprowadzono w związek tytułowy (190 mg) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem MeOH zamiast EtOH. IR (nujol) 1736, 1659 cm-1; MS (APCI) m/z 530 (M+H).
P r z y k ł a d 23
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 22 (130 mg) hydrolizowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (100 mg). T.t. 170-175°C; IR (nujol) 1720, 1680 cm-1; MS (ESI) m/z 500 (M-H).
Produkt otrzymany w przykładzie 21 (27,9 g) również przeprowadzono w związek tytułowy (25,3 g) w podobny sposób.
P r z y k ł a d 24
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 22 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem n-PrOH zamiast EtOH. IR {związek+CHCl3) 1737, 1667 cm-1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
P r z y k ł a d 25
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Produkt otrzymany w przykładzie 22 - (1) przeprowadzono w związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w przykładzie 2 - (7), z użyciem izo-PrOH zamiast EtOH. IR (związek+CHCl3) 3305, 1737, 1665, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 558 (M+H).
P r z y k ł a d 26
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-n-propoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 24 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (nujol) 1713, 1654 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M-H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 27
N-(2-Chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-izopropoksymetylofenylo)-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 25 poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy. IR (związek+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 cm-1; MS (ESI) m/z 528 (M-H).
P r z y k ł a d 28
Ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Ester tert-butylowy L-tyrozyny (2,5 g) poddano acylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-L-tyrozyny (4,3 g). T.t. 177-178°C; IR (nujol) 1721, 1652 cm-1; MS (APCI) m/z 427 (M+NH4), 410 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (4,3 g) przeprowadzono ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (5,6 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). T.t. 92-93°C; IR (nujol) 1716, 1643 cm-1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4).
(3) Do odgazowanej zawiesiny produktu otrzymanego powyżej (4,07 g), kwasu 2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)benzenoboronowego (2,71 g, surowy) i Et3N (2,27 g) w DMF (100 ml) dodano Pd(PPh3)4 (866 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80-90°C przez 2 godziny w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono AcOEt, przemyto H2O i przesączono przez Celit. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (zasadowy żel krzemionkowy (Chromatorex-NH, Fuji Silysia Chem. LTD); eluent: AcOEt; a następnie żel krzemionkowy; eluent: AcOEt/n-heksan w stosunku 3:2 - 2:1) i poddano rekrystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,5 g). T.t. 96-98°C; IR (nujol) 1727, 1645 cm-1; MS (APCI) m/z 591 (M+NH4).
(4) Produkt otrzymany powyżej (254 mg) zalkalizowano z użyciem EtI w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4 i otrzymano związek tytułowy (116 mg). IR (związek+CHCl3) 3301, 1730, 1669 cm-1; MS (APCI) m/z 619 (M+NH4).
P r z y k ł a d 29
N-(2,6-Dichlorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 28 (109 mg) w CH2CI2 (2 ml) dodano 4N roztworu HCl-dioksanu (3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 1:1) i otrzymano związek tytułowy (88 mg). IR (nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 cm-1; MS (ESI) m/z 544 (M-H).
P r z y k ł a d 30
Ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Ester tert-butylowy L-tyrozyny (10,0 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-L-tyrozyny (15,9 g). T.t. 145-148°C; IR (nujol) 1728, 1638 cm-1; MS (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (15,9 g) przeprowadzono w ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (21,04 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek+CHCl3) 1732, 1658 cm-1; MS (APCI) m/z 527 (M+NH4).
(3) Powyższy produkt (5,61 g) przeprowadzono w ester tert-butylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (3,54 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 28 - (3). IR (związek+CHCl3) 3307, 1731, 1660 cm-1; MS (APCI) m/z 559 (M+NH4), 542 (M+H).
(4) Produkt otrzymany powyżej (250 mg) zalkalizowano z użyciem EtI w sposób podobny do opisanego w przykładzie 4 i otrzymano związek tytułowy (230 mg). IR (związek+CHCl3) 1731, 1675 cm-1; MS (APCI) m/z 588 (M+NH4), 570 (M+H).
P r z y k ł a d 31
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-etoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 30 (200 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 29 i otrzymano związek tytułowy (161 mg). T.t. 63-70°C; IR (nujol) 1737, 1660, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 512 (M-H).
PL 206 656 B1
P r z y k ł a d 32
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (1) Produkt otrzymany w przykładzie 1 - (2) (43,83 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(t-butoksykarbonylo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (38,03 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 28 - (3). T.t. 112-114°C. IR (nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 cm-1; MS (APCI) m/z 491 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (3,04 g) przeprowadzono w chlorowodorek estru etylowego 4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,57 g) sposób podobny do opisanego w przykł adzie 1 - (4). IR (nujol) 3400, 1730 cm-1; MS (APCI) m/z 374 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (2,57 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykł adzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)fenylo]-L-fenyloalaniny (2,35 g). T.t. 115-117°C; IR (nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 cm-1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(4) Produkt otrzymany powyżej (329 mg) poddano alkilowaniu w sposób podobny do opisanego w przykł adzie 4 i otrzymano związek tytuł owy (294 mg). IR (nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 cm-1; MS (APCI) m/z 528 (M+H).
P r z y k ł a d 33
N-(2,6-Difluorobenzoilo)-4-[2,6-dimetoksy-4-(2-metoksyetylo)fenylo]-L-fenyloalanina
Produkt otrzymany w przykładzie 32 (187 mg) poddano hydrolizie w sposób podobny do opisanego w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (143 mg). IR (związek+CHCl3) 1739, 1667 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M-H).
P r z y k ł a d 34
Eter etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 1 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Do roztworu produktu otrzymanego w przykładzie 1 - (5) przykładzie porównawczym 3 - (3) (3,00 g) w CH2CI2 (50 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,523 ml) i Et3N (1,02 ml) w temperaturze -5°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze od -10°C do 0°C, rozcieńczono H2O i dwukrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostał o ść roztarto z mieszaniną AcOEt-heksan i odsą czono, w wyniku czego otrzymano ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (3,34 g). T. t. 109°C; IR (nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 cm-1; MS (APCI) m/z 610 (M+H).
(2) Zawiesinę produktu otrzymanego (101 mg) w EtOH (2 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono H2O i dwukrotnie wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan:AcOEt w stosunku 2:1) i otrzymano związek tytułowy (89 mg).
P r z y k ł a d 35
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 1 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
Do zawiesiny produktu otrzymanego w przykładzie 1- (5) lub przykładzie porównawczym 3 - (3) (532 mg) w EtOH (10 ml) dodano kwasu siarkowego (1 ml). Mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto H2O, solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; eluent: n-heksan/AcOEt w stosunku 2:1) i otrzymano związek tytułowy (476 mg).
P r z y k ł a d 36
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 10 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Produkt otrzymany w przykładzie 10 - (1) lub przykładzie porównawczym 4 - (3) (73,4 g) sulfonylowano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2,6PL 206 656 B1
-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (77,7 g). T.t. 125-126°C; IR (nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 cm-1; MS (APCI) m/z
595 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (77,7 g) przeprowadzono w związek tytułowy (70,5 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (2).
P r z y k ł a d 37
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 19 otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Produkt otrzymany w przykładzie 19 - (1) lub przykładzie porównawczym 5 - (3) (12,4 g) poddano sulfonylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metanosulfonyloksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny (14,0 g). T.t. 104-107°C; IR (nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 cm-1; MS (APCI) m/z 611 (M+NH4).
(2) Produkt otrzymany powyżej (14,0 g) przeprowadzono w związek tytułowy (13,0 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 34 - (2).
P r z y k ł a d porównawczy 1
Kwas 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowy
Do roztworu alkoholu 3,5-dimetoksybenzylowego (80 g) w THF (1900 ml) dodano w porcjach n-BuLi (1,6 M roztwór w n-heksanie, 750 ml) w temperaturze -50°C przez pół godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 2 godziny i ochłodzono do temperatury 60°C. Do tej mieszaniny dodano (MeO)3B (200 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w porcjach roztworu kwasu cytrynowego (300 g) w H2O (1200 ml) w temperaturze 0°C. Warstwę wodną oddzielono, nasycono NaCl i wyekstrahowano AcOEt. Połączone ekstrakty w AcOEt wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Krystaliczną pozostałość roztarto z AcOEt i odsączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (75,1 g). T.t. 92-98°C; IR (nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 cm-1; MS (APCI) m/z 230 (M+NH4).
P r z y k ł a d porównawczy 2
Kwas 2,6-dimetoksy-4-(2-hydroksyetylo)benzenoboronowy (1) Do mieszaniny LiAlH4 (1,05 g) w dioksanie (100 ml) dodano w temperaturze 0°C roztworu kwasu 3,5-dimetoksyfenylooctowego (5,32 g) w dioksanie (20 ml) w porcjach. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez pół godziny i w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę zadano stężonym roztworem NH4OH i przesączono przez celit. Przesącz odparowano i otrzymano alkohol 3,5-dimetoksyfenetylowy (5,1 g). IR (związek) 3400, 1600 cm-1; MS (GC-EI) 182 (M+), 151 (M-MeO).
(2) Produkt otrzymany powyżej (27,16 g) przeprowadzono w związek tytułowy (39,1 g) w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie porównawczym 1.
P r z y k ł a d porównawczy 3
Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek z przykładu 1 - (5) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-L-tyrozyny (171,4 g) otrzymano w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5), z chlorowodorku estru etylowego L-tyrozyny (110,0 g). T.t. 141-142°C; IR (nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 cm-1; MS (APCI) m/z 382 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (130 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-dichlorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (174,9 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). IR (związek) 1737, 1651 cm-1; MS (APCI) m/z 514 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (174,9 g) przeprowadzono w związek tytułowy (119,7 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3).
P r z y k ł a d porównawczy 4
Ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek z przykładu 10 - (1) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Chlorowodorek estru etylowego L-tyrozyny (10,0 g) poddano acylowaniu chlorkiem 2,6-difluorobenzoilu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (5) i otrzymano ester etylowy N-(2,626
PL 206 656 B1
-difluorobenzoilo)-L-tyrozyny (13,2 g). T.t. 149-150°C; IR (nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 cm-1; MS (APCI) m/z 350 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (12,18 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2,6-difluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (16,0 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2). T.t. 76-78°C; IR (nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 cm-1; MS (APCI) m/z 482 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (7,7 g) poddano reakcji z kwasem 2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylobenzenoboronowym w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3) i otrzymano związek tytułowy (7,6 g).
P r z y k ł a d porównawczy 5
Ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-hydroksymetylofenylo)-L-fenyloalaniny
Związek tytułowy z przykładu 19 - (1) otrzymano także zgodnie z następującym alternatywnym sposobem.
(1) Chlorowodorek estru etylowego L-tyrozyny (102 g) poddano acylowaniu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 19 - (1) i otrzymano ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-L-tyrozyny (137,2 g). T.t. 144-145°C; IR (nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 cm-1; MS (APCI) m/z 366 (M+H).
(2) Produkt otrzymany powyżej (136,2 g) przeprowadzono w ester etylowy N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-O-(trifluorometanosulfonylo)-L-tyrozyny (189,8 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (2) . IR (związek) 3283, 1738, 1657, 1605 cm-1; MS (APCI) m/z 498 (M+H).
(3) Produkt otrzymany powyżej (189,8 g) przeprowadzono w związek tytułowy (142,3 g) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 - (3).

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I] w którym x1 oznacza atom chlorowca;
    2 x2 oznacza atom chlorowca;
    Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-;
    Y oznacza C1-C6 alkil; a
    CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 206 656 B1
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, mające strukturę chemiczną o następującym wzorze [I-1]:
    O
    MeO
    CO2R
    Q-O-Y [I-i] w którym symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Pochodne wed ł ug zastrz. 2, w których
    X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
    2
    X2 oznacza atom chloru lub fluoru; a
    Y oznacza C1-C4 alkil.
  4. 4. Pochodne wed ł ug zastrz. 3, w których
    X1 oznacza atom chloru lub fluoru;
    2
    X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
    Q oznacza grupę -CH2-;
    Y oznacza metyl, etyl lub n-propyl; a
    CO2R oznacza karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl.
  5. 5. Pochodne wed ł ug zastrz. 3, w których
    X1 oznacza atom fluoru;
    2
    X2 oznacza atom chloru lub fluoru;
    Q oznacza grupę -CH2-; a
    Y oznacza metyl lub etyl.
  6. 6. Pochodna wed ł ug zastrz. 1, wybrana z grupy obejmują cej
    N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
    N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę,
    N-(2-chloro-6-fluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę ; i
    N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-metoksymetylofenylo)-L-fenyloalanin ę ;
    i ich estry C1-C6 alkilowe;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Pochodna wed ł ug zastrz. 1, wybrana z grupy obejmują cej
    N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(2,6-dimetoksy-4-etoksymetylofenylo)-L-fenyloalaninę, jej ester C1-C6 alkilowy i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną fenyloalaniny zdefiniowaną w zastrz. 1 - 7, w terapeutycznie skutecznej ilości.
  9. 9. Pochodne zdefiniowane w zastrz. 1 - 7 do stosowania jako terapeutyczne substancje czynne.
  10. 10. Zastosowanie pochodnych fenyloalaniny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, stany alergiczne, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, otępienie związane z AIDS, chorobę Alzheimera, choroby układu sercowo-naczyniowego, zakrzepicę lub szkodliwą agregację płytek, reokluzję po rozpuszczeniu skrzepliny lub skrzepu, uszkodzenie reperfuzyjne, łuszczycę, choroby zapalne skóry, cukrzycę, stwardnienie rozsiane, układowy toczeń rumieniowaty, zapalną chorobę jelit, choroby związane z naciekaniem leukocytami przewodu żołądkowo-jelitowego, choroby związane z naciekaniem leukocytami tkanek wysłanych nabłonkiem, zapalenie trzustki, zapalenie sutka, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie około przewodów żółciowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, choroby zapalne płuc, chorobę kolagenową, sarkoidozę, osteoporozę, zapalenie kości i stawów, miażdżycę tętnic, choroby nowotworowe, rany, choroby oczu, zespół Sjogrena, odrzucenie po transplantacji, reakcję gospodarza przeciw przeszczepowi i przeszczepu przeciw gospodarzowi, rozrost błony wewnętrznej naczynia, stwardnienie tętnic,
    PL 206 656 B1 ponowny zawał lub nawrót zwężenia po zabiegu, zapalenie nerek, nowotworowy rozwój naczyń, nowotwór złośliwy, szpiczaka mnogiego i resorpcję kości wywołaną szpiczakiem oraz urazy ośrodkowego układu nerwowego.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym to zaburzenia stanowią astma, stany alergiczne, zapalna choroba jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, stwardnienie rozsiane lub odrzucenie po transplantacji.
  12. 12. Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o ogólnym wzorze [I]:
    w którym X1 oznacza atom chlorowca; X2 oznacza atom chlorowca; Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-; Y oznacza C1-C6 alkil; a CO2R oznacza karboksyl lub C2-C7 alkoksykarbonyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że (1) związek o ogólnym wzorze [II]:
    w którym CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a inne symbole mają wyż ej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze [la]:
    w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, po czym w razie potrzeby karboksyl w postaci zestryfikowanej w otrzymanym związku [la] przeprowadza się w karboksyl, a następnie jeżeli jest to dodatkowo wymagane otrzymany związek przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    PL 206 656 B1
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] utlenia się, a następnie otrzymany związek poddaje się redukcyjnej kondensacji ze związkiem o wzorze [IV]:
    Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
  14. 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [V]:
    w którym X1 oznacza atom chlorowca, X2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę -CH2- lub -(CH2)2-, Z oznacza grupę odszczepiąjącą się, a CO2R1 oznacza karboksyl w postaci zestryfikowanej, a następnie otrzymany związek o wzorze [V] poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze [IV]:
    Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
  15. 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] alkiluje się z użyciem związku o wzorze [VI]:
    Y-Z [VI] w którym Y oznacza C1-C6 alkil, a Z oznacza grupę odszczepiającą się.
  16. 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że związek o wzorze [II] przeprowadza się w związek o wzorze [la] tak, że związek o wzorze [II] kondensuje się ze związkiem o wzorze [IV]:
    Y-OH [IV] w którym Y oznacza C1-C6 alkil.
PL365668A 2000-08-31 2001-08-27 Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny PL206656B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22912800P 2000-08-31 2000-08-31
PCT/US2001/026594 WO2002018320A2 (en) 2000-08-31 2001-08-27 INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365668A1 PL365668A1 (pl) 2005-01-10
PL206656B1 true PL206656B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=22859926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365668A PL206656B1 (pl) 2000-08-31 2001-08-27 Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7026501B2 (pl)
EP (1) EP1315694B1 (pl)
JP (1) JP3899022B2 (pl)
KR (1) KR100528049B1 (pl)
CN (1) CN1229334C (pl)
AR (1) AR034556A1 (pl)
AT (1) ATE292615T1 (pl)
AU (2) AU8677801A (pl)
BR (1) BR0113629A (pl)
CA (1) CA2418054C (pl)
CZ (1) CZ303460B6 (pl)
DE (1) DE60109943T2 (pl)
DK (1) DK1315694T3 (pl)
ES (1) ES2240509T3 (pl)
HK (1) HK1052684B (pl)
HU (1) HUP0302693A3 (pl)
IL (2) IL154305A0 (pl)
MX (1) MXPA03001837A (pl)
MY (1) MY129000A (pl)
NO (1) NO327861B1 (pl)
NZ (1) NZ524043A (pl)
PL (1) PL206656B1 (pl)
PT (1) PT1315694E (pl)
RU (1) RU2250895C2 (pl)
SI (1) SI1315694T1 (pl)
TW (1) TWI224587B (pl)
WO (1) WO2002018320A2 (pl)
ZA (1) ZA200301039B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287781B6 (sk) 2000-08-18 2011-09-05 Ajinomoto Co., Inc. Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CZ301491B6 (cs) 2001-04-27 2010-03-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
WO2004037822A1 (ja) 2002-10-22 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. ７−フェニルピラゾロピリジン化合物
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
WO2005014534A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN103784458B (zh) 2003-12-22 2015-10-14 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
WO2006068058A1 (ja) 2004-12-20 2006-06-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶
US7410971B2 (en) 2004-12-24 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
ATE496041T1 (de) 2005-06-09 2011-02-15 Ucb Pharma Sa 2,6-chinolinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US20090137601A1 (en) * 2005-11-23 2009-05-28 Astrazeneca Ab L-Phenylalanine Derivatives
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
IL172896A0 (en) * 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
DK1984344T3 (da) * 2005-12-29 2013-01-14 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US7897763B2 (en) 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US8808698B2 (en) * 2006-02-03 2014-08-19 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
US20090203663A1 (en) * 2006-02-09 2009-08-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007100763A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
EP4276469A3 (en) * 2006-02-28 2024-01-17 Biogen MA Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
EA016626B1 (ru) 2006-03-03 2012-06-29 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. Способ лечения натализумабом воспалительного и/или аутоиммунного заболевания (варианты)
AU2008293679B2 (en) * 2007-08-24 2013-09-12 Tersera Therapeutics Llc Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
NZ588376A (en) 2008-04-15 2011-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2011048091A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Glaxo Group Limited Process for preparing a phenylalanine derivative
US11287423B2 (en) 2010-01-11 2022-03-29 Biogen Ma Inc. Assay for JC virus antibodies
MX341991B (es) 2010-01-11 2016-09-09 Biogen Ma Inc Ensayo para anticuerpos contra el virus jc.
PT2715352T (pt) 2011-05-31 2019-06-12 Biogen Ma Inc Método de avaliação do risco de lmp
WO2013126595A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for treating corneal and conjunctival inflammation and inflammatory disorders
EP3004334A4 (en) 2013-05-28 2016-12-21 Biogen Ma Inc METHODS OF EVALUATION RISK OF DEVELOPMENT OF PML
WO2018085552A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
CA3116769C (en) 2018-10-30 2023-08-22 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
BR9407933A (pt) 1993-11-01 1996-11-26 Japat Ltd Antagonistas de receptores de endotelina
US5703106A (en) 1994-03-28 1997-12-30 Japat Ltd. Antagonists of endothelin receptors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU5687396A (en) 1995-04-21 1996-11-07 Novarits Ag N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
ATE318841T1 (de) 1997-05-29 2006-03-15 Merck & Co Inc Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
JP2002501518A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
EP0991619B1 (en) 1997-06-23 2003-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion
CA2290746A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2001512137A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
WO1999006432A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
NZ502580A (en) 1997-07-31 2001-06-29 Elan Pharm Inc 4-amino-phenylalanine compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2290748A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2001512138A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
AU742928C (en) 1997-08-22 2003-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
NZ502813A (en) 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6191171B1 (en) * 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6271252B1 (en) 1997-11-24 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) * 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
WO2000037429A2 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4β1 MEDIATED CELL ADHESION
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
WO2001012183A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
ATE364592T1 (de) * 1999-09-24 2007-07-15 Genentech Inc Tyrosinderivate
EP1315696A1 (en) 2000-08-31 2003-06-04 Eli Lilly And Company Acetylenic sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003487A3 (cs) 2003-06-18
US20050282900A1 (en) 2005-12-22
MY129000A (en) 2007-03-30
AU8677801A (en) 2002-03-13
KR100528049B1 (ko) 2005-11-15
DE60109943T2 (de) 2006-02-09
TWI224587B (en) 2004-12-01
NO20030885D0 (no) 2003-02-25
ES2240509T3 (es) 2005-10-16
CN1229334C (zh) 2005-11-30
CN1449377A (zh) 2003-10-15
WO2002018320A2 (en) 2002-03-07
MXPA03001837A (es) 2003-10-15
KR20030059099A (ko) 2003-07-07
ATE292615T1 (de) 2005-04-15
US20090111879A1 (en) 2009-04-30
PL365668A1 (pl) 2005-01-10
IL154305A0 (en) 2003-09-17
ZA200301039B (en) 2004-02-09
US7456217B2 (en) 2008-11-25
PT1315694E (pt) 2005-07-29
US20100113820A1 (en) 2010-05-06
NO327861B1 (no) 2009-10-05
HUP0302693A2 (hu) 2003-12-29
US8501809B2 (en) 2013-08-06
BR0113629A (pt) 2003-07-22
HK1052684B (zh) 2005-07-22
SI1315694T1 (en) 2005-10-31
US7671090B2 (en) 2010-03-02
DE60109943D1 (de) 2005-05-12
IL154305A (en) 2010-11-30
CA2418054C (en) 2008-08-05
NZ524043A (en) 2004-08-27
EP1315694A2 (en) 2003-06-04
US7872151B2 (en) 2011-01-18
JP2004507519A (ja) 2004-03-11
AR034556A1 (es) 2004-03-03
CZ303460B6 (cs) 2012-09-26
US20130289109A1 (en) 2013-10-31
US20110077299A1 (en) 2011-03-31
US20030176498A1 (en) 2003-09-18
EP1315694B1 (en) 2005-04-06
NO20030885L (no) 2003-02-25
HK1052684A1 (en) 2003-09-26
CA2418054A1 (en) 2002-03-07
US7026501B2 (en) 2006-04-11
WO2002018320A3 (en) 2002-06-06
DK1315694T3 (da) 2005-08-08
AU2001286778B2 (en) 2005-02-10
RU2250895C2 (ru) 2005-04-27
JP3899022B2 (ja) 2007-03-28
HUP0302693A3 (en) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206656B1 (pl) Pochodne fenyloalaniny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych fenyloalaniny i sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny
AU2001286778A1 (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
TW591007B (en) Inhibitors of alpha4 mediated cell adhesion
EP1826197B1 (en) Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
JP3824935B2 (ja) ４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン
JP3795305B2 (ja) 医薬組成物
JP4233353B2 (ja) 医薬組成物
WO2004002530A1 (ja) 慢性疾患治療剤
AU2011237421A1 (en) Inverse agonists and neutral antagonists for the TSH receptor
KR20020062312A (ko) １,３,４-옥사디아졸린 유도체 및 이들을 유효 성분으로하는 약제
JPS60224662A (ja) 置換α‐アミノ酸類、それらの製法および医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification