SK287781B6 - Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287781B6
SK287781B6 SK191-2003A SK1912003A SK287781B6 SK 287781 B6 SK287781 B6 SK 287781B6 SK 1912003 A SK1912003 A SK 1912003A SK 287781 B6 SK287781 B6 SK 287781B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
substituted
ring
lower alkyl
Prior art date
Application number
SK191-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1912003A3 (en
Inventor
Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
Hiroyuki Izawa
Kazuyuki Sagi
Akira Chiba
Eiji Nakanishi
Masahiro Murata
Takashi Tsuji
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of SK1912003A3 publication Critical patent/SK1912003A3/sk
Publication of SK287781B6 publication Critical patent/SK287781B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich analógy, ktoré majú antagonistickú aktivitu k alfa4 integrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ako terapeutických látok pre rôzne choroby týkajúce sa alfa4 integrínu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových fenylalanínových derivátov a použitia fenylalanínových derivátov ako liekov. Tento vynález sa tiež týka zlúčenín použiteľných ako terapeutické látky alebo látky na prevenciu zápalových chorôb, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje proces adhézie závislý od o4 integrínov. Uvádza sa, že «4 integríny sa zúčastňujú pri reumatoidnej artritíde, zápalovej chorobe vnútorností, systémovom lupus erythematosus, roztrúsenej skleróze, Sjôgrenovom syndróme, astme, psoriáze, alergii, cukrovke, kardiovaskulárnych chorobách, arteriálnej skleróze, restenóze, proliferácii tumorov, metastáze tumorov a odvrhnutí transplantátov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú antagonistický účinok na o4 integríny, sú použiteľné ako terapeutické látky alebo látky na prevenciu opísaných chorôb.
Doterajší stav techniky
Pri zápalových reakciách sa všeobecne predpokladá, že keď nejaký mikroorganizmus napadne tkanivo alebo keď je tkanivo poranené, dôležitú úlohu pri vylučovaní mikroorganizmov alebo pri obnove poraneného tkaniva majú leukocyty. V takýchto prípadoch leukocyty obvykle cirkulujúce v krvi, musia prechádzať cez steny ciev a byť nanovo dodávané do poraneného tkaniva. Zistilo sa, že infiltrácia leukocytov z krvných ciev do tkaniva sa uskutočňuje pomocou integrínových molekúl, ktoré sú skupinou heterodimémych proteínov exprimovaných na leukocytoch. Integrínové molekuly sa triedia do najmenej 8 subrodín (/31 až /38 subrodiny) v závislosti od ich /3 reťazcov. Známe typické subrodiny sú /31 a /33 subrodiny, ktoré sú zahrnuté pri adhézii bunkových zložiek na extracelulámu matricu, ako napríklad kolagén a fibronektín; /32 subrodina zahrnutá pri adhézii bunka-bunka v imunitnom systéme; a /37 subrodina, ktorá sa hlavne zúčastňuje na infiltrácii leukocytov do tkanív slizníc (Shimizu a spol., Adv. Immunol. 72: 325 - 380, 1999). Čo sa týka opísaných o4 integrínov, sú známe dva druhy ich molekúl. Existujú molekuly VLA-4 (veľmi neskorý antigén-4) patriace do /31 subrodiny a zahrnujúce o4/31 reťazec a molekuly LPAM-1 (lymfocytová Peyerová škrvna HEV adhézna molekula-1) patriace do /37 subrodiny a obsahujúce o4/37 reťazec. Obvykle väčšina leukocytov cirkulujúcich v krvi má len nízku adhéznu afinitu pre vaskuláme endotelové bunky a nemôžu sa pohybovať mimo krvných ciev. Ale lymfocyty hlavne zahrnujúce T bunky a B bunky sú schopné pohybu mimo krvných ciev pomocou takzvaného javu lymfocytového navádzania, keď sa pohybujú z krvi do lymfoidného tkaniva cez steny krvných ciev a potom sa môžu vrátiť do krvi cez lymfatické cievy za fyziologických podmienok. Je známe, že molekuly LPAM-1 sa zúčastňujú pri lymfocytovom navádzaní do lymfoidného tkaniva intestinálneho traktu, ako napríklad Peyerové škvrny (Butcher a spol., Adv. Immunol. 72: 209 - 253,1999). Z druhej strany, keď sa vyskytne zápal, vaskuláme endotelové bunky sú aktivované pomocou cytokínov a chemokínov uvoľnených zo zapáleného tkaniva, tým sa vyvolá expresia skupiny antigénov bunkového povrchu (adhézne molekuly), ktorá sa zúčastňuje pri adhézii leukocytov na vaskuláme endotelové bunky, a veľa leukocytov sa infiltruje mimo krvných ciev smerom k zapálenému tkanivu cez adhézne molekuly.
Ako antigény bunkového povrchu na vaskulámych endotelových bunkách, ktoré sa zúčastňujú pri adhézii leukocytov, boli známe E-selektín (adhézne molekuly, ktoré sa zúčastňujú hlavne pri adhézii neutrofilov), ICAM-1 a VCAM-1, ktoré sa hlavne zúčastňujú pri adhézii lymfocytov, a MAdCAM-1, ktoré sa hlavne zúčastňujú pri adhézii lymfocytov v lymfoidnom tkanive intestinálneho traktu, ako napríklad Peyerové škvrny (Shimizu a spol., Adv Immunol. 72: 325 - 380, 1999). Uvádza sa, že v týchto adhéznych molekulách VCAM1 pôsobí ako ligand aj VLA-4, aj LPAM-1 a že MAdCAM-1 pôsobí ako ligand LPAM-1. Ako ligand aj VLA-4 aj LPAM-1 je tiež známy fibronektín, ktorý je druhom extracelulámej matrice (Shimizu a spol., Adv. Immunol. 72: 325 - 380, 1999). /31 integrínová subrodina, ku ktorej VLA-4 patrí, zahrnuje najmenej 6 integrínov (VLA-1 až VLA-6) používajúcich extra-celuláme matrice, ako napríklad fibronektín, kolagén a laminín ako ligandy. Mnohé integríny používajúce extraceluláme matrice ako ligandy, ako napríklad VLA-5, /33 subrodina a /35 subrodina, rozpoznávajú sekvenciu arginín-glycín-kyselina asparágová (RGD) vo fibronektíne, vitronektíne, tenaskíne a osteopontíne. Z drahej strany, na interakcii VLA-4 a fibronektínu sa nezúčastňuje RGD sekvencia, ale sa na nej zúčastňuje CS-1 peptidový segment obsahujúci sekvenciu leucín-kyselina asparágová-valín (LDV) ako jadrovú sekvenciu (Pulido a spol., J. Biol. Chem. 266:10241 - 10245, 1991). Clements a spol. zistili sekvenciu podobnú na LDV v aminokyselinových sekvenciách VCAM-1 a MAdCAM-1. Zistilo sa, že variant získaný čiastočnou modifikáciou sekvencie podobnej na CS-1 pri molekulách VCAM-1 a MAdCAM-1, nemôže interagovať s VLA-4 alebo LPAM-1 (Clements a spol., J. Celí Sci. 107: 2127 - 2135, 1994, Vonderheide a spol., J. Celí. Biol. 125: 215 - 222, 1994, Renz a spol., J. Celí. Biol. 125: 1395 - 1406, 1994, a Kilger a spol., Int. Immunol. 9: 219 - 226, 1997). Zistilo sa teda, že sekvencia podobná na CS-1, je dôležitá pri interakcii VLA-4/LPAM-1 a VCAM 1/MAdCAM-1.
Tiež sa uvádza, že cyklický peptid, ktorý má štruktúru podobnú na CS-1, je antagonistický aj pri interakcii VLA-4 alebo LPAM-1 s VCAM-1, MAdCAM-1 aj CS-1 peptidu (Vandersuce a spol., J. Immunol. 158: 1710 - 1718, 1997). Opísaný fakt ukazuje, že všetky interakcie «4 integrínu a VCAM-1, MAdCAM-1 alebo fibronektínu môžu byť blokované použitím vhodných antagonistických látok pre o4 integríny (pojem „antagonistická látka pre o4 integríny“ v tejto prihláške vynálezu označuje antagonistickú látku pre o4(31 a/alebo o4/37 integríny).
Je tiež známe, že expresia VCAM-1 pri vaskulámych endotelových bunkách je spôsobená zápalovými faktormi, ako napríklad LPS, TNFa alebo IL-1, a že pri výskyte zápalu sa infiltrácia leukocytov z krvných ciev do tkaniva uskutočňuje pomocou VLA-4/VCAM-1 adhézneho mechanizmu (Elices, Celí 60: 577 - 584, 1990, Osbom a spol., Celí 59:1203 - 1211, 1989 a Issekutz a spol., J. Eex. Med. 183: 2175 - 2184, 1996). Pretože VLA-4 je exprimovaný na povrchu aktivovaných lymfocytov, monocytov, eozinofilov, žírnych buniek a neutrofilov, adhézny mechanizmus VLA-4/VCAM-1 má dôležitú úlohu pri infiltrácii týchto buniek do zapáleného tkaniva. Uvádza sa, že VLA-4 je exprimovaný na rôznych sarkómových bunkách, ako napríklad melanómových bunkách, a tiež sa zistilo, že adhézny mechanizmus VLA-4/VCAM-1 sa zúčastňuje pri metastáze týchto tumorov. Skúmaním expresie VCAM-1 v rôznych patologických tkanivách sa stalo zrejmým, že adhézny mechanizmus týchto VLA-4/VCAM-1 sa zúčastňuje v rôznych patologických štádiách. Menovite sa uvádza, že pri adícii na aktivované vaskuláme endotelové bunky sa expresia VCAM-1 zvýši v zapálených tkanivách u pacientov s autoimunitnými chorobami, ako napríklad reumatoidná mazotvomá blana (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207 - 4210, 1991 a Morales-Ducret a spol., J. Immunol. 149: 1424 - 1431, 1992), epitel pľúc a dýchacích ciest pri astme (ten Hacken a spol., Clin. Exp. Allergy 12: 1518 - 1525, 1998) a alergických chorobách (Randolph a spol., J. Clin. Invest. 104: 1021 - 1029, 1999), pri systémovom lupus erythematosus (Takeuchi a spol., J. Clin. Invest. 92: 3008 - 3016, 1993), pri Sjôgrenovom syndróme (Edwards a spol., Ann. Rheum. Dis. 52: 806 - 811, 1993), pri roztrúsenej skleróze (Steffen a spol., Am. J. Patol. 145: 189 - 201; 1994) a pri psoriáze (Groves a spol., J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67 - 72,1993); aterosklerotické plaky (O'Brien a spol., J. Clin. Invest. 92: 945 - 951, 1993), intestinálne tkanivá pacientov so zápalovými chorobami vnútorností, ako napríklad Crohnova choroba a ulceratívna kolitída (Koizumi a spol., Gastroenterol. 103: 840 - 847, 1992 a Nakamura a spol., Lab. Invest. 69: 77 - 85, 1993), zapálené tkanivá Langerhansových ostrovčekov pacientov s cukrovkou (Martin a spol., J. Autoimmun. 9: 637 - 643, 1996) a implantáty počas odvrhnutia transplantátov srdca alebo obličiek (Herskowitz a spol. Am. J. Pathol. 145: 1082 - 1094, 1994 a Hill a spol., Kidney Int. 47: 1383 - 1391, 1995). Pri týchto rôznych chorobách sa zúčastňuje adhézny mechanizmus VLA4/VCAM-1.
Existujú mnohé práce, ktoré ukazujú, že in vivo podávanie VLA-4 alebo VCAM-1 protilátok bolo účinné pri zlepšení týchto chorôb pri modeloch na zvieratách s týmito zápalovými chorobami. Konkrétne Yednock a spol. a Barón a spol. uviedli, že in vivo podávanie protilátok proti o4 integrínom bolo účinné pri kontrolovaní rozsahu výskytu alebo pri kontrolovaní encefalomyelitídy v experimentálnych modeloch autoimunitnej encefalomyelitídy, t. j. modeloch roztrúsenej sklerózy (Yednock a spol., Náture 356: 63 - 66, 1992 a Barón a spol., J. Exp. Med. 177: 57 - 68, 1993). Zeidler a spol. uviedol, že in vivo podávanie protilátok proti o4-integrínom bolo účinné pri kontrolovaní rozsahu výskytu myšej kolagénovej artritídy (reumatoidné modely) (Zeidler a spol., Autoimmunity 21: 245 - 252, 1995). Terapeutický účinok protilátok proti o4-integrínu pri modeloch astmy opísal Abraham a spol. a Sagara a spol. (Abraham a spol., J. Clin. Invest. 93: 776 - 787, 1994 a Sagara a spol., Int. Árch. Allergy Immunol. 112: 287 - 294, 1997). Účinok protilátok proti o4-integrínom pri modeloch zápalových chorôb vnútorností opísal Podolsky a spol. (Podolsky a spol., J. Clin. Invest. 92: 372 - 380, 1993). Účinok protilátok proti o4-integrínom a účinok proti VCAM protilátkam v modeloch od inzulínu závislej cukrovky opísal Barón a spol. (Barón a spol., J. Clin. Invest. 93: 1700 - 1708, 1994). Pomocou modelov na paviánoch sa stalo zrejmým, že restenóza krvných ciev po angioplastike vykonanej v dôsledku artériosklerózy môže byť inhibovaná pomocou podávania o4 integrínových protilátok (Lumsden a spol., J. Vasc. Surg. 26: 87 - 93, 1997). Tiež sa uvádza, že o4 integrínové alebo VCAM protilátky sú účinné pri inhibovaní odvrhnutia implantátov alebo inhibovania metastáz rakoviny (Isobe a spol., J. Immunol. 153: 5810 5818, 1994 a Okahara a spol., Cancer Res. 54: 3233 - 3236, 1994).
Ako je opísané, na rozdiel od VCAM-1, MAdCAM-1, ktorý je ligandom LPAM-1, sa konštitučné exprimuje na vysoko endotelových žilkách (HEV) v črevnej sliznici, okružových lymfatických uzlinách, Peyerovej škvrne a slezine a zúčastňuje sa pri navádzaní sliznicových lymfocytov. Je tiež známe, že LPAM-1/MAdCAM-1 adhézny mechanizmus má nielen fyziologické úlohy pri navádzaní lymfocytov, ale tiež sa zúčastňuje pri niektorých patologických procesoch. Briskin a spol. opísali vzrast expresie MAdCAM-1 v zapálených oblastiach intestinálneho traktu pacientov so zápalovými chorobami vnútorností, ako napríklad Crohnova choroba a ulcerózna kolitída (Briskin a spol., Am. J. Pathol. 151: 97 - 110, 1997). Hanninen a spol. uviedli, že sa pozorovalo vyvolanie expresie v zapálenom tkanive Langerhansových ostrovčekov NOD myši, čo je model inzulínovo závislej cukrovky (Hanninen a spol., J. Immunol. 160: 6018 - 6025, 1998). Skutočnosť, že LPAM-1/MAdCAM-1 adhézny mechanizmus sa zúčastňuje pri vývoji chorôb, je zrejmé z faktu, že stav modelov na myšiach so zápalovými chorobami vnútorností (Picarella a spol., J. Immunol. 158: 2099 - 2106, 1997) a opísaných NOD modelov na myšiach, sa zlepšil pomocou in vivo podávania protilátok pre MAdCAM alebo protilátok pre (37 integrin (Hanninen a spol., J. Immunol. 160: 6018 - 6025, 1998 a Yang a spol., Diabetes 46: 1542 - 1547, 1997).
Opísané fakty ukazujú možnosť, že použitím blokovania VLA-4/VCAM-1, LPAM-l/VCAM-1 alebo LPAM-l/MAdCAM-1 adhézneho mechanizmu pomocou vhodnej antagonistickej látky je možné účinné liečenie opísaných chronických zápalových chorôb. Použitie protilátok proti VLA-4 ako VLA-4 antagonistických látok je opísané v dokumentoch WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 a WO 95/19790. Peptidové zlúčeniny ako VLA-4 antagonistické látky sú opísané v dokumentoch WO 94/15958, WO 95/15973, WO 96/00581 a WO 96/06108. Aminokyselinové deriváty použiteľné ako VLA-4 antagonistické látky sú opísané v dokumentoch WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 a WO 99/43642. Ale, žiadne z nich nie sú v súčasnosti prakticky použité na terapeutické pôsobenie pre nedostatočnú orálnu biologickú dostupnosť a imunogenické vlastnosti pri ich použití počas dlhej doby.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín, ktoré majú o4 integrínový antagonistický účinok.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie zlúčenín, ktoré majú o4 integrínový antagonistický účinok, ktoré sa môžu podávať orálne.
Ešte ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnutie o4 integrínových antagonistických látok.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje takéto nové zlúčeniny.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť terapeutické látky alebo látky na prevenciu chorôb, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje adhézny proces závislý od a4 integrínu, ako napríklad zápalové choroby, reumatoidná artritída, zápalové choroby vnútorností, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, Sjôgrenov syndróm, astma, psoriáza, alergia, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, arteriálna skleróza, restenóza, proliferácia tumorov, metastázy tumorov a odvrhnutie transplantátov.
Na účely riešenia opísaných problémov autori tohto vynálezu syntetizovali rôzne fenylalaninové deriváty a preverili ich o4 integrínovú antagonistickú aktivitu a zistili, že špecifikované nové fenylalaninové deriváty majú vynikajúcu o4 integrínovú antagonistickú aktivitu. Tento vynález bol zostavený na základe týchto zistení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú fenylalaninové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli
kde A znamená jeden z nasledujúcich všeobecných vzorcov (2), (3) alebo (3-1):
kde Arm znamená cyklickú alkylovú skupinu alebo aromatický kruh obsahujúci 0, 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka,
U, V a X znamenajú C(=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) alebo P(-H) (=O),
W znamená C(-R7) alebo atóm dusíka,
Rl, R2, R3, R4 R5, R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, substituovanú niž4 šiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxylalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu alebo amóniovú skupinu, R5 a R6 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,
B znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo hydroxylaminoskupinu,
C znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami) alebo nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami),
D znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu,
C a D môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,
T znamená medziatómovú väzbu, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)-C(=O) alebo N(H)-C(=S),
J a J' môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo nitro-skupinu, kde nižšia alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alkenylová skupina má 2 až 6 atómov uhlíka, nižšia alkinylová skupina má 2 až 8 atómov uhlíka, nižšia alkoxylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina má 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatómy znamená piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a uracilovú skupinu, arylová skupina znamená fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, heteroarylová skupina znamená pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a benzimidazolylovú skupinu, aroyl skupina znamená substituovanú alebo nesubstituovanú benzoylovú alebo pyridylkarbonylovú skupinu. Tento vynález poskytuje o4 integrínovú antagonistickú látku obsahujúcu ako aktívnu zložku opísaný fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci opísaný fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Tento vynález ďalej poskytuje terapeutický prostriedok alebo prostriedok na prevenciu, obsahujúci ako aktívnu zložku fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, pre choroby, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje o4 integrínovo závislý proces adhézie, ako napríklad zápalové choroby, reumatoidná artritída, zápalové choroby vnútorností, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, Sjôgrenov syndróm, astma, psoriáza, alergia, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, arteriálna skleróza, restenóza, proliferácia tumorov, metastázy tumorov a odvrhnutie transplantátov.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Pojem „nižšia“, napríklad nižšia alkylová skupina, v tomto dokumente označuje skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka a výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny v alkylových skupinách, alkenylových skupinách, alkinylových skupinách, alkoxylových skupinách, alkyltioskupinách, alkanoylových skupinách, alkylaminoskupinách a podobne, môžu byť buď lineárne, alebo rozvetvené. Príklady týchto alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, sekundárna butylová skupina, terciáma butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina. Je výhodné, ak alkylové skupiny majú 1 až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie, ak tieto skupiny majú 1 až 4 atómy uhlíka. Alkenylové skupiny sú napríklad vinylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina a pentenylová skupina. Je výhodné, ak tieto alkenylové skupiny majú 2 až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie, ak tieto skupiny majú 2 až 4 atómy uhlíka. Alkinylové skupiny zahrnujú etinylovú skupinu, propinylovú skupinu a butinylovú skupinu. Je výhodné, ak tieto alkinylové skupiny majú 2 až 8 atómov uhlíka a výhodnejšie, ak tieto skupiny majú 2 až 4 atómy uhlíka. Cykloalkylové skupiny označujú substituované alebo nesubstituované cykloalkylové skupiny, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, norbomylová skupina, adamantylová skupina a cyklohexenylová skupina. Je výhodné, ak tieto cykloalkylové skupiny majú 3 až 8 atómov uhlíka a výhodnejšie, ak tieto skupiny majú 3 až 5 atómov uhlíka. Alkoxylové skupiny zahrnujú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, propyloxyskupinu, izopropyloxyskupinu atď. Je výhodné, ak tieto alkoxylové skupiny majú 1 až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie, ak tieto skupiny majú 1 až 4 atómy uhlíka. Heteroatómy zahrnujú dusík, kyslík, síru atď. Halogénové atómy sú fluór, chlór, bróm a jód. Halogén-alkylové skupiny zahrnujú chlórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluóretylovú skupinu, pentafluórmetylovú skupinu atď. Halogénalkoxylové skupiny zahrnujú trichlórmetoxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu atď. Hydroxyalkylové skupiny zahrnujú hydroxymetylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu atď. Cykloalkylové skupiny, ktoré môžu obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y) môžu byť buď substituované, alebo nesubstituované. Ich príklady zahrnujú cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, tetrahydro-furanylovú skupinu a uracilovú skupinu, čo sú 4- až 8-členné cyklické skupiny, výhodne 5- až 7-členné cyklické skupiny.
V tomto dokumente sú arylové skupiny aj substituované aj nesubstituované arylové skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina. Výhodne to je fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, a substituentmi sú zvlášť výhodne halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogénalkylové skupiny a halogén-alkoxylové skupiny. Heteroarylovými skupinami sú aj substituované aj nesubstituované heteroarylové skupiny, ako napríklad pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina a benzimidazolylová skupina. Výhodné heteroarylové skupiny sú pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina a substituovaná pyridylová, furylová a tienylová skupina. Zvlášť výhodné substituenty sú halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Nižšie alkylové skupiny substituované arylovou skupinou(ami) zahrnujú napríklad substituovanú alebo nesubstituovanú benzylovú skupinu a substituovanú alebo nesubstituovanú fenetylovú skupinu. Zvlášť výhodné substituenty sú halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Nižšie alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou(ami) zahrnujú napríklad pyridylmetylovú skupinu, a ich zvlášť výhodné substituenty sú halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Alkanoylové skupiny zahrnujú napríklad formylové skupiny, acetylové skupiny, propanoylovú skupinu, butanoylovú skupinu a pivaloylovú skupinu. Aroylové skupiny zahrnujú napríklad substituovanú alebo nesubstituovanú benzoylovú skupinu a pyridylkarbonylovú skupinu, a ich substituentmi sú zvlášť výhodne halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Halogénalkanoylové skupiny zahrnujú napríklad trichlóracetylovú skupinu a trifluóracetylovú skupinu. Alkylsulfonylové skupiny zahrnujú napríklad metán-sulfonylovú skupinu, etánsulfonylovú skupinu atď. Arylsulfonylové skupiny zahrnujú napríklad benzénsulfonylovú skupinu a p-toluénsulfonylovú skupinu. Heteroaryl-sulfonylové skupiny zahrnujú napríklad pyridylsulfonylovú skupinu. Halogénalkyl-sulfonylové skupiny zahrnujú napríklad trifluórmetánsulfonylovú skupinu. Al6 kyloxykarbonylové skupiny zahrnujú napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu a Zerc-butoxykarbonylovú skupinu. Aryl-substituované alkoxykarbonylové skupiny zahrnujú napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu a 9-fluorenylmetoxykarbonylovú skupinu. Substituované karbamoylové skupiny zahrnujú napríklad metylkarbamoylovú skupinu, fenylkarbamoylovú skupinu substituovanú fenylkarbamoylovú skupinu, a ich substituentmi sú zvlášť výhodne halogénové atómy, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Substituované tio-karbamoylové skupiny zahrnujú napríklad metyltiokarbamoylovú skupinu, fenyl-tiokarbamoylovú skupinu a substituované fenyltiokarbamoylové skupiny, a ich substituentmi sú zvlášť výhodne halogény, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylová skupina, halogénalkylové skupiny a halogénalkoxylové skupiny. Substituované aminoskupiny v tomto dokumente označujú mono-substituované alebo di-substituované aminoskupiny a ich substituenty zahrnujú nižšie alkylové skupiny, nižšie alkylové skupiny substituované arylovou skupinou, nižšie alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou, nižšie alkanoylové skupiny, aroylové skupiny, nižšie halogénalkanoylové skupiny, nižšie alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, halogénalkyl-sulfonylové skupiny, nižšie alkyloxykarbonylové skupiny, arylsubstituované nižšie alkyloxykarbonylové skupiny, substituované alebo nesubstituované karbamoylové skupiny substituované alebo nesubstituované tiokarbamoylové skupiny. Amóniové skupiny zahrnujú napríklad trialkylamóniové skupiny.
Pretože fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu zahrnujú asymetrické uhlíky, môže sa uvažovať, že fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú optické izoméry a zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú tieto optické izoméry. Výhodná je však L-forma.
Ak uvažujeme zlúčeniny, pri ktorých existuje diastereomér, diastereomér a diastereomérová zmes sú zahrnuté medzi tieto fenylalanínové deriváty. Pretože fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu zahrnujú pohyblivý atóm vodíka, môže sa uvažovať, že fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu zahrnujú rôzne tautoméme formy a zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú tieto tautoméme formy. Ďalej karboxylové skupiny zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť substituované vhodnými substituentmi, ktoré sa konvertujú na karboxylovú skupinu in vivo. Príkladom takýchto substituentov je nižšia alkoxykarbonylová skupina.
V opísanom všeobecnom vzorci (I) je výhodné, ak skupiny označené ako A sú obe skupiny všeobecných vzorcov (2) a (3), Arm vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) je výhodne aromatický kruh, a zvlášť benzénový kruh a substituovaný benzénový kruh sú výhodné. Rl vo všeobecnom vzorci (2) je výhodne atóm vodíka, nižšia alkylová skupina a substituovaná nižšia alkylová skupina. Ich substituenty sú výhodne fenylová skupina, kyanoskupina a karboxylová skupina. Je výhodné, ak R2 až R4 vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) sú atómy vodíka, halogén, hydroxylová skupina, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, halogénovaná nižšia alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina a amóniová skupina.
Skupinou označenou B je výhodne hydroxylová skupina. Nižšia alkoxy-skupina je tiež výhodná.
Skupinou označenou C je výhodne nižšia alkylová skupina alebo atóm vodíka a atóm vodíka je výhodnejší.
Ako skupiny označené D sú výhodné cykloalkylové skupiny, ktoré môžu obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylové skupiny a heteroarylová skupiny sú výhodné. Cykloalkylové skupiny, ktoré môžu obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylové skupiny a heteroarylové skupiny sú buď nesubstituované, alebo substituované, a substituenty sú tie, čo sú opísané vzhľadom na Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7. Medzi nimi skupiny označené D sú zvlášť výhodne substituovaná alebo nesubstituovaná cyklohexylová skupina alebo fenylová skupina. Ich substituenty sú výhodne 1 až 3, výhodnejšie, 1 alebo 2 nižšie alkylové skupiny alebo nižšie alkoxylové skupiny, alebo halogénové atómy.
Skupina označená J a J'je výhodne atóm vodíka.
Skupina označená T je výhodne C(=O).
Je výhodné, ak U, V a X sú C(=O) a C(=S), a C(=O) je zvlášť výhodné. W je výhodne C(-R7) a -R7 je výhodne nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina a nižšia alkyltioskupina.
Vo všeobecnom vzorci (I) podľa tohto vynálezu je výhodné, ak A znamená jednu zo skupín označených ako všeobecný vzorec (2) alebo 3 a Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená uvedené skupiny:
atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylová skupina, nižšia alkylová skupina, substituovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, substituovaná nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, substituovaná nižšia alkinylová skupina, cykloalkylové skupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylová skupina, heteroarylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšia alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou(ami), nižšia alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou(ami), nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkoxylová skupina a nižšia alkyltioskupina substituovaná cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšia alkoxylová skupina nižšia alkyltioskupina substituovaná arylovou skupinou(ami), nižšia alkoxylová skupina nižšia alkyltio7 skupina substituovaná heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupina, heteroaryloxy-skupina, nižšia hydroxyalkylová skupina, nižšia hydroxyalkenylová skupina, nižšia hydroxyalkoxylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia halogén-alkoxylová skupina, nižšia halogénalkyltioskupina, nižšia halogénalkenylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amino-skupina, karboxylová skupina, nižšia alkyloxykarbonylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, aroylová skupina, nižšia alkylsulfonylová skupina alebo substituovaná, alebo nesubstituovaná sulfamoylová skupina, R5 a R6 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry.
Je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) podľa tohto vynálezu B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
J a J' znamenajú vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) V a X znamenajú akúkoľvek zo skupín C=(O), S(=O)2 alebo C(-R5) (-R6),
U znamená akúkoľvek zo skupín C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) alebo P(-H)(=O).
Ďalej je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
J a J' znamenajú vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) Arm znamená benzénový kruh alebo aromatický kruh obsahujúci 1,2,3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka.
Ďalej je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
J a J' znamenajú vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) Arm znamená benzénový kruh alebo aromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka,
V a X znamenajú ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(=O)2 alebo C(-R5)(-R6),
U znamená ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) aP(-H)(=O).
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) C znamená atóm vodíka a T znamená C(=O).
Ešte je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) A znamená nasledujúci vzorec (3-3):
(3-3)’ kde Arm, U a R1 až R4 sú rovnaké, ako je opísané.
Vo všeobecnom vzorci (3-3) Arm je výhodne aromatický kruh, a zvlášť výhodne benzénový kruh alebo substituovaný benzénový kruh. R1 vo všeobecnom vzorci (3-3) je výhodne atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkylová skupina substituovaná fenylovou skupinou, kyanoskupinou alebo karboxylovou skupinou. R1 až R4 vo všeobecnom vzorci (3-3) sú výhodne atómy vodíka, halogénový atóm, hydroxylová skupina, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, nesubstituovaná aminoskupina alebo amino-skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou(ami).
Vo všeobecnom vzorci (I) A výhodne znamená nasledujúci vzorec (3-4):
(3-4), kde Arm a R1 až R4 sú rovnaké, ako je opísané.
Vo všeobecnom vzorci (I) D výhodne znamená nasledujúce vzorce(4-l), (4-2), (4-3) alebo (4-4):
(4-4), kde R13 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm vodíka, R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami), trialkylamóniovú skupinu, metánsulfonylovú aminoskupinu a tetrazolylovú skupinu.
V uvedených vzorcoch je výhodný vzorec (4-1). Zvlášť je výhodné, ak vo vzorci (4-1), R13 a R8 znamenajú atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogén-alkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-4), Arm je benzénový kruh, pyridínový kruh, pyrazolový kruh alebo cyklohexánový kruh, R1 je nižšia alkylová skupina, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu.
Ďalej je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-4), D znamená 4-1, 4-2, 4-3 alebo 4-4, B je hydroxylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina, C je atóm vodíka, J a J' je atóm vodíka a T je C(=O).
V tomto vynáleze je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-4), kde Arm je benzénový kruh, pyridínový kruh, pyrazolový kruh alebo cyklo-hexánový kruh, R1 je nižšia alkylová skupina, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, D znamená vzorec (4-1), kde R13 a R8 znamenajú atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, amino-skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, B je hydroxylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina, C je atóm vodíka, J a J' je atóm vodíka a T je C(=O).
V tomto vynáleze je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-3) a vo vzorci (3-3) U znamená C(=O) alebo C(=S), R1 znamená nižšiu alkylovú skupinu, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu hetero-atóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšia alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, C znamená atóm vodíka, D znamená vzorec (4-1), (4-2), (4-3) alebo (4-4), T znamená C(=O).
Ďalej je v tomto vynáleze výhodné, ak A znamená vzorec (3-3) a vo vzorci (3-3) U znamená C(=O) alebo R1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cyklo-alkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu, C znamená atóm vodíka, D znamená vzorec (4-1), kde R13 a R8 znamenajú atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, amino-skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, T je C(=O) a J a J' sú atómy vodíka.
V tomto vynáleze sú výhodné fenylalanínové deriváty nasledujúceho všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľné soli:
kde R1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, RIO znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, Rll a R12 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, R11 a R12 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, a v tomto prípade, R11 až R12 znamenajú trimetylén, tetrametylén alebo pentametylén. Je zvlášť výhodné, ak RIO znamená nižšiu alkylovú skupinu.
Konkrétnejšie, zlúčeniny opísané v príkladoch sú výhodné, hoci nie sú zvlášť obmedzené.
Zvlášť sú výhodné zlúčeniny nasledujúcich vzorcov a ich farmaceutický prijateľné soli:
Fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu môžu byť syntetizované napríklad pomocou opísaných spôsobov, keď B je hydroxylová skupina.
tuhá fáza nosiča
Vhodne chránená karboxylová kyselina 4 sa naviazala do živice obvyklým spôsobom. Substituent P karboxylovej kyseliny 4 má štruktúru C, ako je opísané vzhľadom na všeobecný vzorec (I), je to substituent, ktorý môže byť konvertovaný na C v ktoromkoľvek stupni syntézy alebo je vhodne chránenou formou týchto substituentov. Substituent Q karboxylovej kyseliny 4 má štruktúru D-T, ako je opísané vzhľadom na všeobecný vzorec (I), je to substituent, ktorý môže byť konvertovaný na D-T v ktoromkoľvek stupni syntézy alebo je to vhodne chránená forma týchto substituentov. Ďalej, substituent R karboxylovej kyseliny 4 má štruktúru substituenta, ktorý môže byť konvertovaný na NH2 alebo vhodne chránenú formu skupiny NH2.
Pokiaľ ide o podmienky reakcie viazania na nosič, reakcia sa môže robiť, ak je to potrebné, použitím vhodného aditíva ako napríklad HOAt (l-hydroxy-7-azabenzotriazol), HOBt (1-hydroxybenzotriazol) alebo DMAP (dimetylaminopyridín) a kondenzujúceho činidla, ako napríklad DIC (diizopropylkarbodiimid), DCC (dicyklohexylkarbodiimid) alebo EDC (l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid) v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, DMF (Λ',Α-dimetylform-amid) alebo NMP (jV-metyl-2-pyrolidón). Napríklad, keď sa používa Wangova živica, reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti pyridínu a 2,6-dichlórbenzoylchloridu v DMF, čím sa získa ester 5. Tento ester 5 môže byť zmenený na amín 6 za vhodných podmienok v závislosti od substituenta R. Keď sa napríklad použije ako R nitro-skupina, ester 5 môže byť zmenený na amín 6 v prítomnosti redukujúceho činidla, ako je napríklad SnCI2 alebo jeho hydráty v rozpúšťadle, ako je napríklad NMP, DMF alebo etanol. V prípade amínu chráneného s Fmoc skupinou (9-fluorenyl-metoxykarbonylová skupina), (FmocNH) ochranná skupina môže byť odstránená so zásadou, ako je napríklad piperidín v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, čím sa získa amín 6.
Chinazolíndión 9, kde A znamená všeobecný vzorec (2) a U a V sú oba C(=O) vo všeobecnom vzorci (I), môže byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa získa močovina 7 pomocou reakcie amínu 6 s izokyanátom, ktorý má karboxylát-esterovú skupinu v orto polohe. Potom sa môže získať chinazolíndión 8 pomocou reakcie uzavretia kruhu so zásadou, ako je napríklad piperidín v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF alebo TMG (tetrametylguanidín). Ďalej reagujú činidlá, ako je napríklad alkylhalogenid a arylhalogenid, čím sa získa chinazolíndión 9, alebo táto zlúčenina môže tiež byť získaná pomocou Mitsunobuovej reakcie použitím alkoholu.
Chinazolíndión 9, kde A znamená všeobecný vzorec (2) a U a V sú oba C(=O) vo všeobecnom vzorci (I), môže tiež byť syntetizovaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa amid 10 môže získať pomocou reakcie amínu 6 s acyl-chloridom, ktorý má nitroskupinu v orto polohe za prítomnosti 2,6-lutidínovej zásade v rozpúšťadle, ako je napríklad NMP, alebo pomocou jeho reakcie s karboxylovou kyselinou, ktorá má nitroskupinu v orto polohe, aktivovanou použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC a ak je to potrebné vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom sa amin 11 získa pomocou redukovania nitroskupiny so SnCl2 alebo jeho hydrátmi a cyklizuje sa pomocou činidla, ako je napríklad CDI (karbonyldiimidazol), trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan, čím sa získa chinazolíndión 8.
Pokiaľ ide o iné spôsoby syntézy, chinazolíndión 8 môže tiež byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa môže získať amid 11 pomocou reakcie amínu 6 s karboxylovou kyselinou, ktorá má aminoskupinu v orto polohe aktivovanú použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC a ak je to potrebné vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom sa amid 11 cyklizuje pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan, čím sa získa chinazolíndión 8. Táto metóda sa aplikuje na jednu z metód syntézy v prípade, že A znamená všeobecný vzorec (3-1) a U a V sú oba C(=O) vo všeobecnom vzorci (I), keď sa použijú rôzne salicylové kyseliny namiesto uvedenej karboxylovej kyseliny a výsledný amid 11 sa cyklizuje pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan po pridaní zásady, ako je napríklad etanolamín.
(«5
|11>
(8)
Chinazolíndión 9, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U a V sú oba C(=O) a R2, R3 alebo R4 je substituent odťahujúci elektróny, ako je napríklad nitro-skupina, vo všeobecnom vzorci (I), môže tiež byť syntetizovaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa amid 42 môže získať pomocou reakcie amínu 6 s karboxylovou kyselinou, ktorá má fluórovú skupinu v orto polohe, aktivovanou použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC a ak je to potrebné, vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom, po získaní amínu 43 pomocou substitúcie fluórovej skupiny aminom, sa amín 43 cyklizuje pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan, čím sa získa chinazolíndión 9.
(42) (43)
-» (D
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 12, kde A znamená všeobecný vzorec (2), Uje C(=S) a V je C(=O) vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný pomocou reakcie amínu 6 s izotiokyanátom, ktorý má karboxylátovú skupinu v orto polohe.
<e>
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 44, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U je C(=S) a V je C(=O) 15 vo všeobecnom vzorci (I), sa tento ester môže získať pomocou reakcie amínu (43) s tiokarbonyldiimidazolom v rozpúšťadle, ako je napríklad dekahydro-naftalén a toluén.
Ten ester 13, kde A znamená všeobecný vzorec (3) a W je C(-R7) vo všeobecnom vzorci (I), zvlášť ten, kde R7 je nižšia alkyltioskupina, nižšia alkyltio-skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšia alkyltioskupina substituovaná arylovou skupinou alebo nižšia alkyltioskupina substituovaná heteroarylovou skupinou, môže byť získaný pomocou reakcie esteru 12 s činidlom, ako je napríklad alkylhalogenid a arylhalogenid.
(12)
(13)
Ďalej, ten ester 14, kde A znamená všeobecný vzorec (3) a W je C(-R7) vo všeobecnom vzorci (I), zvlášť ten, kde R7 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylová skupina, heteroarylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšia alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou(ami), nižšia alkylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou(ami), nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou/ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšia alkoxylová skupina substituovaná arylovou skupinou(ami), nižšia alkoxylová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, nižšia hydroxyalkylová skupina, nižšia hydroxyalkenylová skupina, nižšia hydroxyalkoxylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia halogénalkoxylová skupina, nižšia halogén-alkenylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkyloxykarbonylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná karbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, aroylová skupina, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkyl-sulfonylová skupina alebo substituovaná, alebo nesubstituovaná sulfamoylová skupina, môže byť získaný pomocou reakcie amínu lis rôznymi ortomravčanmi alebo ich ekvivalentmi. Tento ester môže tiež byť získaný pomocou oxidácie po reakcii s aldehydom alebo acetálom.
(M)
Ten ester 14, kde A znamená všeobecný vzorec (3) a W je C(-R7) vo všeobecnom vzorci (I), zvlášť ten, kde R7 je substituovaná aminoskupina, môže byť syntetizovaný nasledujúcim spôsobom. Najprv, Y v esteri 15 je skupina, ako napríklad azidová skupina a aminoskupina, a každá môže byť zmenená na imino-fosfm 16 pomocou reakcie s trifenylfosfmom alebo trifenylfosfmom za prítomnosti diizopropylazodikarboxylovej kyseliny. Potom sa získa karbodiimid 17 (n je 0 až 4) pomocou Aza-Wittigovej reakcie iminofosfínu 16 s izo16 kyanátom, ktorý má karboxylátovú skupinu v orto polohe. Po nukleofilnom ataku na karbodiimid amínu a potom uzavretím kruhu sa syntetizuje ester 18.
(1S)
(W (ti)
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 45, kde A znamená všeobecný vzorec (3), W je N a X je C(=O) vo 5 všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný pomocou reakcie amínu 11 s dusitanom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová.
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 46, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U je S(=O) a V je C(=O) vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný pomocou reakcie amínu 43 napríklad s tionylchloridom v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.
všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa získa sulfónamid pomocou reakcie amínu 6 so sulfonylchloridom, ktorý má nitroskupinu v orto polohe za prítomnosti zásady, ako je napríklad 2,6-lutidín, v rozpúšťadle, ako je napríklad NMP a dichlórmetán. Potom sa získa amín pomocou redukovania nitroskupiny so SnCl2 alebo jeho hydrátmi a cyklizovaním pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan, čím sa získa zlúčenina 49. Ďalej reaguje s alkyl10 halogenidom, čím sa získa tento ester.
(·)
Jí/k
J tí fAibÄ-R3
F 0
ÍSfl)
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 54, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U a V sú oba C(=O) a R2, R3 alebo R4 je aminoskupina vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa získa amid 51 pomocou reakcie amínu 6 s karboxylovou kyselinou, ktorá má nitroskupinu ako substituent(y) a aminoskupinu v orto polohe, aktivované použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC a ak je to potrebné vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom sa získa zlúčenina 52 cyklizovaním pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén alebo p-nitrofenylchlórmravčan po reakcii s alkyl-halogenidom, amín 54 môže byť získaný pomocou redukovania nitroskupiny so SnCl2, jeho hydrátmi a podobne.
nitroskupina nitroskupina
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 55, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U a V sú oba C(=O) a R2, R3 alebo R4 je acylaminoskupina vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný pomocou reakcie zlúčeniny 54 s acylhalogenidom za prítomnosti zásady, ako je napríklad pyridín v organickom rozpúšťadle, a dichlórmetán.
ako je napríklad DMF, NMP (54)
(65)
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 61, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U a V sú oba C(=O) a R2, R3 alebo R4 je substituovaná aminoskupina vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa získa amid 56 pomocou reakcie amínu 6 s karboxylovou kyselinou, ktorá má flu10 órovú skupinu ako substituent(y) a nitroskupinu v orto polohe, aktivovanou použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC a ak je to potrebné, vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom sa amín 57 môže získať pomocou reakcie amidu 56 so substituovaným aminom v rozpúšťadle, ako je napríklad NMP a DMSO, a zlúčenina 58 sa získa pomocou redukovania nitroskupiny so SnCl2, jeho hydrátmi alebo podobne. Po získaní zlúčeniny 60 pomocou cyklizovania zlúčeniny 58 pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén a p-nitrofenylchlórmravčan, zlúčenina 61 môže byť získaná pomocou Mitsunobuovej reakcie použitím alkoholu, diizopropylazodikarboxylovej kyseliny a podobne.
(6)
(61)
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 62, kde A znamená všeobecný vzorec (2), U a V sú oba C(=O) a R2, R3 alebo R4 je amóniová skupina vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný pomocou reakcie zlúčeniny 61 s alkyl-halogenidom za prítomnosti zásady, ako je napríklad diizopropyletylamín v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF a NMP.
(61)
(62)
Ako príklad spôsobov syntézy esteru 68, kde A znamená všeobecný vzorec (3-2) vo všeobecnom vzorci (I): tento ester môže byť získaný nasledujúcim spôsobom. Najprv sa získa amid 63 pomocou reakcie amínu 6 s karboxylovou kyselinou, ktorá má aminoskupinu chránenú s Fmoc v 0-polohe, aktivovanou použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC, a ak je to potrebné, vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP alebo dichlórmetán. Potom sa amín 64 môže získať pomocou odstránenia Fmoc a potom sa sulfónamid 65 môže získať pomocou reakcie 64 so sulfonylchloridom, ktorý má nitroskupinu ako substituent(y) za prítomnosti zásady, ako je napríklad 2,6-lutidín, v rozpúšťadle, ako je napríklad NMP a dichlórmetán. Ďalej sa zlúčenina 66 môže získať pomocou reakcie 65 s alkylhalogenidom za prítomnosti zásady, ako je napríklad diizopropyletylamín, a potom sa amín 67 môže získať pomocou reakcie zlúčeniny 66 s merkaptoetanolom, diazabicykloundecénom a tak ďalej. Táto zlúčenina sa cyklizuje pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén a p-nitrofenylchlórmravčan, čím sa získa ester 68.
Keď A vo fenylalanínovom deriváte I podľa tohto vynálezu znamená všeobecný vzorec (3-3) a Arm je benzénový kruh, tento ester môže byť syntetizovaný podľa nasledujúceho spôsobu. Rovnaký spôsob sa môže aplikovať, aj keď Arm je iný ako benzénový kruh.
(71) (72)
Najprv amín 6 reaguje s halogénovaným metylbenzénom, ktorý má nitroskupinu v orto polohe, čím sa získa benzylamín 69. Po tom, ako sa tento benzylamín redukuje pomocou chloridu cínatého a podobne, čím sa získa amín 70, amín 71 môže byť získaný pomocou konvertovania amínu na benzénovom kruhu zavedenej benzylovej časti na mono Rl substituovanú skupinu pomocou viacerých spôsobov. Ester 72 sa môže získať tým, že sa nakoniec cyklizuje pomocou činidla, ako je napríklad CDI, trifosgén a p-nitrofenylchlórmravčan.
D-T časť vo všeobecnom vzorci (I) môže byť zostavená nasledujúcim spôsobom. Napríklad, keď T je C(=O) a B je hydroxylová skupina vo vzorci (I), ak v esteri 19 substituent G má C štruktúru, substituent(y), ktorý môže byť konvertovaný na C v určitom bode procesu syntézy alebo substituent(y), ktorý má vhodne chránenú štruktúru, potom substituent Z má štruktúru 2, 3, 3-1, alebo substituent(y), ktorý môže byť konvertovaný na A v určitom bode procesu syntézy alebo substituent(y) má vhodne chránenú štruktúru, ester 19 môže byť konvertovaný na amín 20 pomocou odstránenia ochrannej skupiny(ín) za vhodných podmienok v závislosti od ochrannej skupiny E. Napríklad, keď sa Fmoc skupina (9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina) používa ako E, ochranná skupina môže byť odstránená so zásadou, ako je napríklad piperidín v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF. Amín 20 môže byť konvertovaný na amid 21 pomocou kondenzujúcej karboxylovej kyseliny použitím kondenzujúceho činidla, ako je napríklad DIC, a ak je to potrebné, vhodného aditíva, ako je napríklad HOAt alebo HOBt v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP a dichlórmetán.
ÍZti
Ďalej, amín 20 reaguje s acylhalogenidom, anhydridom karboxylovej kyseliny, sulfonylhalogenidom a sulfonylanhydridom, za prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a ΛζΑ-dimetyl-aminopyridín alebo anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan draselný a uhličitan sodný v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, NMP a dichlórmetán a potom môže tvoriť zodpovedajúcu amidovú štruktúru a sulfónamidovú štruktúru.
Ďalej amín 20 reaguje s rôznymi izokyanátmi a izotiokyanátmi za prítomnosti organickej zásady, ak je to potrebné, ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín a A, A-dimetylaminopyridín v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, toluén a dichlórmetán, a potom môže tvoriť zodpovedajúcu močovinovú štruktúru a tiomočovinovú štruktúru.
Estery syntetizované pomocou opísaných spôsobov ako zlúčeniny 9, 12, 13, 14, 18, 21, 44, 45, 46, 50, 54, 55, 61, 62, 68 a 72 sa odštiepia zo živice za vhodných podmienok, čím sa získa karboxylová kyselina 87. Napríklad, keď sa používa Wangova živica, ak v esteri 22 každý zAl,Cl aDljeA, CaD alebo skupina, ktorá sa konvertuje na A, C, a D za podmienok štiepenia, ester 22 sa opracuje kyslým roztokom, vrátane napríklad TFA (kyselina trifluóroctová), čím sa získa roztok karboxylovej kyseliny 87. Ďalej sa môže získať čistá karboxylová kyselina 87 pomocou použitia známych izolačných a čistiacich metód, ako je napríklad skoncentrovanie, extrakcia, kryštalizácia, kolónová chromatografia, HPLC a rekryštalizácia, z takto získanej karboxylovej kyseliny 87.
Zlúčenina, kde B znamená nižšiu alkoxylovú skupinu vo všeobecnom vzorci (I), môže byť získaná pomocou kondenzovania karboxylovej kyseliny 87 s vhodným nižším alkoholom za prítomnosti vhodného kondenzujúceho činidla alebo kyslého katalyzátora.
Zlúčenina, kde B znamená hydroxylaminoskupinu vo všeobecnom vzorci (I), môže byť získaná pomocou kondenzovania karboxylovej kyseliny 87 s hydroxyl-amínom za prítomnosti vhodného kondenzujúceho činidla.
Fenylalanínový derivát I môže byť syntetizovaný pomocou aplikovania spôsobov s tuhou fázou uvedených pri spôsoboch v roztokovej fáze, pomocou zvolenia vhodnej ochrannej skupiny a použitím známych izolačných a čistiacich metód.
Keď zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tvoriť soli, je pre tieto soli postačujúce, aby to boli farmaceutický prijateľné soli. Keď má zlúčenina kyslú skupinu, ako napríklad karboxylovú skupinu, soľami môžu byť amóniové soli, alebo ich soli s alkalickými kovmi, napríklad sodík a draslík, ich soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápnik a horčík, ich soli s hliníkom a zinkom, ich soli s organickými amínmi, napríklad trietylamín, etanolamín, morfolín, piperidín a dicyklohexylamín, a ich soli so zásaditými aminokyselinami, napríklad argínín a lyzín. Keď zlúčenina má zásaditú skupinu, soli môžu byť tvorené s anorganickými kyselinami, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; soli s organickými kyselinami, napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna a kyselina jantárová; a soli s organosulfónovými kyselinami, napríklad kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová. Tieto soli môžu byť tvorené pomocou zmiešania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s požadovanou kyselinou alebo zásadou vo vhodnom pomere v rozpúšťadle alebo disperznom prostredí alebo pomocou katiónovej výmennej alebo aniónovej výmennej reakcie s ďalšou soľou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu zahrnujú tiež ich solváty, ako napríklad hydráty a alkoholové adukty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa podávajú pacientom také, aké sú, alebo vo forme rôznych farmaceutických prípravkov. Dávkovými formami farmaceutických prípravkov sú napríklad tablety, prášky, pilulky, granuly, kapsuly, čapíky, roztoky, cukrom potiahnuté tablety, tablety s predĺženým účinkom a sirupy. Môžu byť pripravené obvyklými zariadeniami na prípravu a pomocou obvyklých spôsobov.
Tablety sa napríklad pripravujú pomocou zmiešania fenylalanínového derivátu, aktívnej zložky podľa tohto vynálezu, so známymi zložkami, ako sú napríklad inertné zrieďovadlá, napríklad laktóza, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý; spojivá, napríklad arabská guma, obilný škrob a želatína; činidlá na zväčšenie objemu, napríklad kyselina algínová, obilný škrob a predželatinizovaný škrob; osladzujúce činidlá, napríklad sacharóza, laktóza a sacharín; príchute napríklad pepermint, olej Akamono (Gaultheria aderothrix) a višňová príchuť; lubrikanty, napríklad stearan horečnatý, mastenec a karboxymetylcelulóza; excipienty pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky, napríklad tuky, vosky, polotuhé alebo kvapalné polyoly, prírodné oleje a stužené oleje; a excipienty pre roztoky, napríklad voda, alkoholy, glyceroly, polyoly, sacharóza, inverzné cukry, glukóza a rastlinné oleje.
Antagonistické činidlo obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu(y) uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ(soli) je použiteľné ako terapeutické činidlo alebo preventívne činidlo pre choroby, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje proces adhézie závislý od o4 integrínu, ako napríklad zápalové choroby, reumatoídná artritída, zápalové choroby vnútorností, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, Sjôgrenov syndróm, astma, psoriáza, alergia, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, arteriálna skleróza, restenóza, proliferácia tumorov, metastázy tumorov, odvrhnutie transplantátov atď.
Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli použitá na opísané účely sa mení v závislosti od zamýšľaného terapeutického účinku, spôsobu podávania, doby liečenia a veku a telesnej hmotnosti pacienta. Dávka je obvykle 1 /ig až 5 /ig za deň pre dospelých pri orálnom podávaní a 0,01 /ig až 1 g na deň pre dospelých pri parenterálnom podávaní.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú tento vynález, sú to len výhodné uskutočnenia vynálezu a neznamenajú obmedzenie tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (23), ktorá má substituent(y) z príkladu 1 z tabuľky 1 Postup 1 - Príprava živice
Fmoc-Phe(4-nitro)-OH (2,5 g), 2,6-dichlórbenzoylchlorid (0,745 ml) a pyridín (1,5 ml) v roztoku NMP (25 ml) sa pridali do Wangovej živice (0,76 mmol/g, 2,3 g) a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Po odstránení prebytku rozpúšťadla sa živica premyla trikrát s DMF, trikrát s dichlórmetánom a dvakrát NMP. Aby sa uskutočnilo zablokovanie nezreagovaných hydroxylových skupín živice, živica sa opracovala anhydridom kyseliny octovej (20 ml), pyridínom (20 ml) a NMP (20 ml) počas 2 hodín. Po odstránení prebytku rozpúšťadla sa živica premyla trikrát s DMF a trikrát dichlórmetánom a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Odstránenie Fmoc skupiny
DMF roztok 20 %-ného piperidínu (25 ml) sa pridal k živici získanej v postupe 1 a reagoval počas 15 minút, po odstránení rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Acylačná reakcia
2,6-Dichlórbenzoylchlorid (1,1 ml), 2,6-lutidín (1,6 ml) a NMP (26 ml) sa pridali k 2,0 g živice získanej v postupe 2 a reagovali počas 6 hodín. Po odstránení prebytku rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 4 - Redukcia nitroskupiny
NMP (30 ml).EtOH (1,5 ml) roztok SnCI2.2H2O (15,0 g) sa pridal k 1,5 g živice získanej v postupe 3 a reagoval počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát.
Postup 5 - Vytvorenie chinazolŕn-2,4-diónového kruhu g živice získanej v postupe 4 reagovali v NMP roztoku (32 ml) metyl-2-izokyanátbenzoátu (1,92 g) počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát. K živici sa pridal DMF roztok 20 %-ného piperidínu počas 1 hodiny. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 6 - Alkylácia
Metyljodid (0,75 mmol), 18-crown-6 (30 mg), NMP (1 ml) a K2CO3 (35 mg) sa pridali k 20 mg živice získanej v postupe 5 a zmes reagovala počas 3 dní. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF, vodou, DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 7 - Štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 6 sa opracovala s kyselinou trifluóroctovou obsahujúcou 5 % vody počas 1 hodiny. Po filtrácii sa filtrát skoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografíe (voda/acetonitril), čím sa získalo 8 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 512, CHNO: C25H19C2N3O5
Príklady 2 až 7
Zlúčeniny opísané neskôr boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 1 s výnimkou, že sa použili zodpovedajúce alkylačné činidlá v postupe 6 z príkladu 1. R v tabuľke 1 je substituent(y) v nasledujúcom všeobecnom vzorci (23) a rovnaký postup, ako je postup z príkladu 1, sa opakoval v príklade 2 s výnimkou, že postup 6 z príkladu 1 sa nevykonal.
Tabuľka 1
Príklad R- MS zistené (MH+)
1 Me- 512
2 H- 498
3 Et- 526
4 2,6-difluórbenzyl 624
5 4-( 1 -pyrolidín)benzénkarbonylmetyl 685
6 NCCH2- 537
7 HOC(=O)CH2- 556
Príklad 8
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca(24), ktorá má substituent(y) z príkladu 8 z tabuľky 2
Postup 1 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu a odstránenie Fmoc skupiny
Nitroskupina živice (1 g) získanej v postupe 1 z príkladu 1 sa redukovala podľa postupu 4 z príkladu 1, 10 vytvoril sa chinazolín-2,4-diónový kruh a Fmoc skupina sa odstránila podľa postupu 5 z príkladu 1.
Postup 2 - Acylácia, alkylácia a štiepenie zo živice
Acylácía sa urobila použitím živice získanej v postupe 1 z príkladu 8 (25 mg), kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 ml). Potom sa alkylácia urobila podľa po15 stupu 6 z príkladu 1 a štiepeme zo živice a čistenie sa vykonalo pomocou rovnakých postupov, ako je postup 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (9 mg).
MS(ESI MH+): 472
CHNO: C27H25N3O5
Príklady 9 až 13
Zlúčeniny opísané neskôr boli syntetizované pomocou rovnakého postupu ako postup z príkladu 8 s výnimkou, že sa použila zodpovedajúca karboxylová kyselina v postupe 2 z príkladu 8. R v tabuľke 2 je substituent(y) v nasledujúcom všeobecnom vzorci (24). Ďalej, v príklade 13 sa použilo dvakrát toľko DIC a HOAt, ako bolo použité v postupe 2 z príkladu 8, čím sa získala požadovaná zlúčenina (7 mg).
lb
Tabuľka 2
Príklad R- MS zistené (MH+)
8 2,6-dimetylbenzoyl 472
9 2,6-dimetoxybenzoyl 504
10 2 -etoxybenzoyl 488
11 3,4-dimetoxycinnamoyl 530
12 cyklohexylkarbonyl 450
13 ŕra«5-4-karboxycyklohexánkarbonyl 494
Príklad 14
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (25), ktorá má substituent(y) z príkladu 14 z tabuľky 3
Postup 1 - Vytvorenie chinazolín-2-tioxo-4-ónového kruhu
Živica získaná v postupe 4 z príkladu 1 (2,00 g) reagovala v NMP roztoku (25 ml) metyl-2-izotiokyanátbenoátu (1,40 g) počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 (25 mg) sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (10 mg).
MS(ESI MH+): 513 CHNO: C24H17C12N3O4S
Príklad 15
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (25), ktorá má substituent(y) z príkladu 15 z tabuľky 3 Postup 1 - Acylácia
Acylácia sa urobila použitím živice získanej v postupe 2 z príkladu 1 (25 mg), kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 ml).
Postup 2 - Vytvorenie chinazolín-2-tioxo-4-ónového kruhu
Živica získaná v postupe 1 (2,00 g) reagovala v NMP roztoku (25 ml) metyl-2-izotiokyanátbenzoátu (1,40 g) počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 (25 mg) sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (8 mg).
MS(ESI MH+): 474 CHNO: C26H23N3O4S
Tabuľka 3
Príklad R- MS zistené (MH+)
14 2,6-dichlórbenzoyl 513
15 2,6-dimetylbenzoyl 474
Príklad 16
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (26), ktorá má substituent(y) z príkladu 16 tabuľky 4 5 Postup 1 - Alkylácia
Alylbromid (0,5 mmol), diizopropyletylamín (10 mmol) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 z príkladu 14 (25 mg) a reagoval počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlór-metánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (6 mg).
MS(ESI MH+): 554 CHNO: C27H21C12N3O4S
Príklady 17 až 30
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 4 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 16 s výnimkou, že sa použila živica získaná v postupe 1 z príkladu 14 alebo postupe 2 z príkladu 15 a zodpovedajúci halogenid sa použil v postupe 1 z príkladu 16. R1 a R2 v tabuľke 4 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (26).
Tabuľka 4
Príklad Rl- R2 MS zistené (MH+)
16 2,6-dichlórbenzoyl alyl 554
17 2,6-dichlórbenzoyl etyl 542
18 2,6-dichlórbenzoyl metyl 528
19 2,6-dichlórbenzoyl izoamyl 584
20 2,6-dichlórbenzoyl 2,6-difluórbenzyl 640
21 2,6-dichlórbenzoyl 2-metylbenzyl 618
22 2,6-dichlórbenzoyl 1-fenyletyl 618
23 2,6-dichlórbenzoyl 4-metoxyfenacyl 662
24 2,6-dimetylbenzoyl metyl 488
25 2,6-dimetylbenzoyl etyl 502
26 2,6-dimetylbenzoyl alyl 514
27 2,6-dimetylbenzoyl izoamyl 544
28 2,6-dimetylbenzoyl 2,6-difluórbenzyl 600
29 2,6-dimetylbenzoyl 2-metylbenzyl 578
30 2,6-dimetylbenzoyl 1-fenyletyl 578
NMR údaje zlúčeniny príkladu 18; ‘H-NMR (CDC13) δ = 2,53 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 5,3 Hz), 5,20 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,21 - 7,35 (6H, m), 7,41 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, t, J = 6,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,5 Hz)
Príklad 31
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (27), ktorá má substituent(y) z príkladu 31 z tabuľky 5 Postup 1 - Acylácia
2-Nitrobenzoylchlorid (4 mmol), 2,6-lutidín (8 mmol) a NMP sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (1,00 g) a premiešavali sa počas 16 hodín. Potom sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Redukcia nitroskupiny
Živica získaná v postupe 1 (25 mg) sa opracovala podľa postupu 4 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná živica.
Postup 3 - Cyklizácia ortoesterom a štiepenie zo živice
Trimetyl-ortoacetát (1 ml), AcOH (50 μΐ) a NMP (1 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 2 (25 mg) a 15 premiešavali sa pri 50 °C počas 16 hodín. Po jej premytí s DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (8 mg).
MS(ESI MH+): 496 CHNO: C25H19C12N3O
Príklady 32 až 44
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 5 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 31 s výnimkou, že živica získaná v postupe 4 príkladu 1 alebo postupe 1 z príkladu 15 sa použila v postupe 1 z príkladu 31 a zodpovedajúci ortoester sa použil v postupe 3 z príkladu 31. R1 a R2 v tabuľke 5 sú substitu25 ent(y) v nasledujúcom všeobecnom vzorci (27).
Tabuľka 5
Príklad Rl- R2- MS zistené (MH+)
31 2,6-dichlórbenzoyl metyl 496
32 2,6-dichlórbenzoyl etyl 510
33 2,6-dichlórbenzoyl «-propyl 524
34 2,6-dichlórbenzoyl «-butyl 538
35 2,6-dichlórbenzoyl fenyl 558
36 2,6-dichlórbenzoyl metoxy 512
37 2,6-dichlórbenzoyl etoxy 526
38 2,6-dichlórbenzoyl chlórmetyl 530
39 2,6-dimetylbenzoyl metyl 456
40 2,6-dimetylbenzoyl «-propyl 484
41 2,6-dimetylbenzoyl «-butyl 498
42 2,6-dimetylbenzoyl fenyl 518
43 2,6-dimetylbenzoyl etoxy 486
44 2,6-dimetylbenzoyl chlórmetyl 490
NMR údaje zlúčeniny príkladu 32: ’H-NMR (CDC13) δ - 1,21 (3H, t, J — 7,4 Hz), 2,47 (2H, q, J - 7,4 Hz), 3,32 - 3,42 (2H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,35 (4H, m), 7,43 - 7,54 (3H, m), 7,70 - 7,83 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz)
Príklad 45
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (28), ktorá má substituent(y) z príkladu 45 z tabuľky 6 Postup 1 - Acylácia
Kyselina 3-chlór-2-nitrobenzoová (210 mg, 1,04 mmol), HOAt (141 mg, 1,04 mmol), DIC (161 μΐ, 1,04 mmol) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (200 mg) a premiešavali sa počas 64 hodín. Potom sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Redukcia nitroskupiny
Živica získaná v postupe 1 sa opracovala podľa postupu 4 z príkladu 1.
Postup 3 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Karbonyldiimidazol (844 mg, 5,21 mmol) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 2 a premiešavali sa pri 80 °C počas 16 hodín. Po jej premytí s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 532
CHNO: C24H16C13N3O5
Príklady 46 až 54
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 6 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 45 s výnimkou, že sa príslušná zodpovedajúca substituovaná kyselina 2-nitrobenzoová použila v postupe 1 z príkladu 45. Rl, R2, R3 a R4 v tabuľke 6 sú substituent(y) v nasledujúcom všeobecnom vzorci (28).
Tabuľka 6
Príklad Rl- R2- R3 R4 MS zistené (MH+)
45 chlór H- H- H- 532
46 metoxy H- H- H- 528
47 H- H- chlór H- 532
48 H- H- metoxy H- 528
49 H- trifluórmetyl H- H- 566
50 metyl H- H- H- 512
51 H- metoxy metoxy H- 558
52 H- H- fluór H- 516
53 H- H- H- metyl 512
54 H- H- H- chlór 532
Príklad 57
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (29), ktorá má substituent(y) z príkladu 57 z tabuľky 8
Postup 1 - Acylácia
Kyselina 2-fluór-5-nitrobenzoová (1,63 g, 8,81 mmol), HOAt (1,2 g, 8,81 mmol), DIC (675 μΐ, 4,36 mmol) a NMP (25 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (1 g) a premiešavali sa počas 14 hodín. Potom sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Substitúcia fluórovej skupiny aminom
Izopropylamín (400 μΐ) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (200 mg) a premiešavali sa počas 21 hodín. Potom sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Karbonyldiimidazol (200 mg) a íra«s-dekahydronaftalén (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 2 a premiešavali sa pri 95 °C počas 15 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 585
CHNO : C27H22C12N4O7
Príklady 58 až 65
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 8 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 57 s výnimkou, že príslušný zodpovedajúci amín sa použil v postupe 2 z príkladu 57. R v tabuľke 8 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (29).
Tabuľka 8
Príklad R- MS zistené (MH+)
57 izopropyl 585
58 seZ;-butyl 599
59 cyklobutyl 597
60 cyklopentyl 611
61 izobutyl 599
62 cyklohexylmetyl 639
63 metyl 557
64 cyklopropyl 583
65 benzyl 633
Príklad 66
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (30), ktorá má substituent z príkladu 66 z tabuľky 9 Postup 1 - Substitúcia fluórovej skupiny aminom
THF roztok 2,0 mol/1 metylamínu (3 ml) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 z príkladu 57 (150 mg) a premiešavali sa počas 14 hodín. Po om sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Vytvorenie chinazolín-2-tioxo-4-ónu
Tiokarbonyldiimidazol (200 mg) a /ra«.v-dekahydronaftalén (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 a premiešavala sa pri 95 °C počas 15 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 573 CHNO: C25H18C12N4O6S
Príklady 67 až 69
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 9 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu s výnimkou, že príslušný zodpovedajúci amín sa použil v postupe 1 z príkladu 66. R v tabuľke 9 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (30).
Tabuľka 9
Príklad R- MS zistené (MH+)
66 metyl 573
67 etyl 587
68 cyklopropyl 599
69 benzyl 649
Príklad 70
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (31), ktorá má substituenty z príkladu 70 z tabuľky 10
Postup 1 - Acylácia
Kyselina 2-amino-3,6-dichlórbenzoová (845 mg, 4,10 mmol), HOAt (558 g, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (500 mg) a premiešavali sa počas 24 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Karbonyldiimidazol (2 00 mg) a ŕra«.v-dekahydronaftalén (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (200 mg) a premiešavali sa pri 95 °C počas 15 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Alkylácia
Živica získaná v postupe 2 sa alkylovala podľa postupu 6 z príkladu 1.
Postup 4 - Štiepenie zo živice
Požadovaná zlúčenina sa získala pomocou opracovania podľa postupu 7 z príkladu 1.
MS(ESI MH+) : 580 CHNO: C25H17C14N3O5
Príklady 71 až 80
Zlúčeniny z príkladov 71 až 75 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 70 s výnimkou, že sa príslušné zodpovedajúce deriváty kyseliny benzoovej použili v postupe 1 z príkladu 70. Rovnaký postup, ako je postup z príkladu 70, sa opakoval v príkladoch 76 až 80 s výnimkou, že alkylácia v postupe 3 z príkladu 70 sa nerobila. R v tabuľke 10 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (31).
Tabuľka 10
Príklad Rl- R2- R3- R4- R5- Xl X2 MS zistené (MH+)
70 metyl chlór H H chlór C C 580
71 metyl chlór H chlór H C C 580
72 metyl H fluór H H C C 530
73 metyl H H Br H C C 591
74 metyl H H H N C 513
75 metyl H H N N 514
76 H chlór H H chlór C C 566
77 H chlór H chlór H C C 566
78 H H fluór H H C C 516
79 H H H H N c 499
80 H H H N N 500
Príklad 81
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (32), ktorá má substituenty z príkladu 81 z tabuľky 11 Postup 1 - Acylácia
Živica získaná v postupe 4 príkladu 1 sa acylovala podľa postupu 1 z príkladu 70.
Postup 2 - Vytvorenie triazénového kruhu
Dusitan sodný (150 mg) a kyselina octová (4,5 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (90 mg) a premiešavali sa počas 24 hodín. Po premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa požadovaná zlúčenina získala pomocou opracovania podľa postupu 7 z príkladu 1.
MS(ESI MH+): 551
CHNO: C23H14C14N4O4
Príklady 82 a 83
Zlúčeniny z príkladov 82 a 83 uvedené v tabuľke 11 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 81 s výnimkou, že sa použila príslušná zodpovedajúca kyselina 2-aminobenzoová v postupe 1 z príkladu 81. Rl, R2, R3 a R4 v tabuľke 11 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (32).
Príklad 84
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (32), ktorá má substituenty z príkladu 84 z tabuľky 11
Postup 1 - Acylácia, redukcia nitroskupiny
Acylácia sa urobila použitím živice získanej v postupe 4 z príkladu 1 (1 g), kyseliny 5-metoxy-2-nitrobenzoovej (1,62 g, 8,21 mmol), DIC (635 μΐ, 4,11 mmol), HOAt (l,12g, 8,21 mmol) aNMP (23 ml). Potom sa nitroskupina redukovala podľa postupu 2 z príkladu 31.
Postup 2 - Vytvorenie triazénového kruhu, štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 sa opracovala podľa postupu 2 z príkladu 81a potom sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 513
CHNO: C24H18C12N4O5
Príklady 85 až 89
Zlúčeniny z príkladov 85 až 89 uvedené v tabuľke 11 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 84 s výnimkou, že sa použila príslušná zodpovedajúca kyselina 2-nitrobenzoová v postupe 1 z príkladu 84. Rl, R2, R3 a R4 v tabuľke 11 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (32).
Príklad 90
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (32), ktorá má substituenty z príkladu 90 z tabuľky 11
Postup 1 - Vytvorenie triazénového kruhu, štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 2 z príkladu 31 sa opracovala podľa postupu 2 príkladu 81a potom sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 483
CHNO: C23H16C12N4O4
Tabuľka 11
Príklad Rl- R2- R3 R4 MS zistené (MH+)
81 chlór H- H- chlór 551
82 chlór H- chlór H- 551
83 H- fluór H- H- 501
84 H- H- metoxy H- 513
85 H- H- fluór H- 501
86 metyl H- H- H- 497
87 H- H- chlór H- 517
88 chlór H- H- H- 517
89 H- H- H- metyl 497
90 H- H- H- H- 483
Príklad 91
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (33), ktorá má substituenty z príkladu 91 z tabuľky 12 Postup 1 - Acylácia, redukcia nitroskupiny
Acylácia a redukcia nitroskupiny sa urobila podľa postupu 1 z príkladu 84 použitím živice získanej v postupe 4 z príkladu 1.
Postup 2 - Cyklizácia pomocou ortoesteru a štiepenie zo živice
Tetraetoxymetán (800 μΐ), kyselina octová (200 /zl) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (150 mg) a premiešavali sa pri 55 °C počas 15 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 556
CHNO: C27H23C12N3O6
Príklady 92 až 94
Zlúčeniny z príkladov 92 až 94 uvedené v tabuľke 12 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 91 s výnimkou, že sa použila príslušná zodpovedajúca kyselina 2-nitrobenzoová v postupe 1 z príkladu 91. Rl, R2, R3 a R4 v tabuľke 12 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (33).
Príklad 95
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (33), ktorá má substituenty príkladu 95 z tabuľky 12 Postup 1 - Acylácia
Kyselina 2-amino-4-fluórbenzoová (636 mg, 4,10 mmol), HOAt (558 g, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (500 mg) a premiešavali sa počas 24 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Cyklizácia s ortoesterom a štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 sa cyklizovala podľa postupu 2 z príkladu 91a potom sa požadovaná zlúčenina získala pomocou opracovania podľa postupu 7 z príkladu 1.
MS(ESI MH+): 544
CHNO: C26H20C12FN3O5
Tabuľka 12
Príklad Rl- R2- R3 R4 MS zistené (MH+)
91 H- H- metoxy H- 556
92 H- H- fluór H- 544
93 H- H- chlór H- 560
94 H- H- H- metyl 540
95 H- fluór H- H- 544
Príklad 96
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (34), ktorá má substituent z príkladu 96 z tabuľky 13 Postup 1 - Acylácia, redukcia nitroskupiny
Acylácia sa urobila pomocou reakcie živice získanej v postupe 4 z príkladu 1 (1 g) s kyselinou 6-metyl-2-nitrobenzoovou (1,49 g, 8,21 mmol), DIC (635 μΐ, 4,11 mmol), HOAt (1,12 g, 8,21 mmol) a NMP (23 ml) počas 18 hodín. Potom sa nitroskupina redukovala podľa postupu 2 z príkladu 31.
Postup 2 - Cyklizácia
Karbonyldiimidazol (400 mg) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (200 mg) a premiešavali sa pri 95 °C počas 15 hodín. Potom sa živica premyla DMF, metanolom a dichlórmetánom trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Alkylácia
Etyljodid (200 μΐ) a tetrametylguanidín (200 μΐ) sa pridali k živici získanej v postupe 2 (200 mg) a premiešavali sa počas 24 hodín. Po premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina. MS(ESI MH+): 540
CHNO: C27H23C12N3O5
Príklad 97
Zlúčeniny z príkladov 97 uvedené v tabuľke 13 sa syntetizovali pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 96 s výnimkou, že sa použil zodpovedajúci halogenid v postupe 3 z príkladu 96. R v tabuľke 13 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (34).
Tabuľka 13
Príklad R MS zistené (MH+)
96 etyl 540
97 benzyl 602
Príklad 98
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (35), ktorá má substituenty príkladu 98 z tabuľky 14 Postup 1 - Sulfónamidácia, redukcia nitroskupiny
2-Nitrobenzénsulfonylchlorid (450 mg), 2,6-lutidín (450 μΐ) a dichlórmetán (10 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (400 mg) a premiešavali sa 14 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa nitroskupina redukovala podľa postupu 2 z príkladu 31.
Postup 2 - Cyklizácia
Karbonyldiimidazol (400 mg) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (200 mg) a premiešavali sa pri 95 °C počas 15 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Alkylácia, štiepenie zo živice
Metyljodid (400 μΐ), diizopropyletylamín (400 μΐ) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 2 (200 mg) a premiešavali sa počas 17 hodín. Po jej premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala poža10 dovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 548 CHNO: C24H19C12N3O6S
Príklady 99 až 103
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 14 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu s výnimkou, že sa použili príslušné zodpovedajúce sulfonylchloridy v postupe 1 z príkladu 98. Rl, R2, R3, R4 a R5 v tabuľke 14 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (35) a rovnaký postup, ako je postup z príkladu 98, sa opakoval v príkladoch 101 až 103 s výnimkou, že alkylácia v postupe 3 z príkladu 98 sa nerobila.
Tabuľka 14
Príklad Rl- R2- R3- R4- R5- MS zistené (MH+)
98 H- H- H- H- metyl 548
99 H- metoxy H- H- metyl 578
100 H- trifluórmetyl H- H- metyl 616
101 H- H- H- H- H- 534
102 H- metoxy H- H- H- 564
103 H- trifluórmetyl H- H- H- 602
Príklad 104
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (36), ktorá má substituent z príkladu 104 z tabuľky 15
Postup 1 - Acylácia, vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu, alkylácia a redukcia nitroskupiny
Acylácia sa urobila použitím živice získanej v postupe 4 z príkladu 1 (500 mg), kyselina 2-amino-5-nitrobenzoová (746 mg, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol), HOAt (558 mg, 4,10 mmol) a NMP (11,5 ml). 30 Vytvoril sa chinazolín-2,4-diónový kruh podľa postupu 2 z príkladu 96 a alkylácia sa urobila postupom 6 z príkladu 1. Ďalej sa nitroskupina redukovala rovnako ako v postupe 4 z príkladu 1.
Postup 2 - Acylácia
Anhydrid kyseliny octovej (600 μΐ), pyridín (600 μΐ) a NMP (3 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 a premiešavali sa počas 19 hodín. Po jej premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 569
CHNO: C27H22C12N4O6
Príklady 105 až 107
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 15 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 104 s výnimkou, že sa použil zodpovedajúci chlorid kyseliny v postupe 2 z príkladu 104. R v tabuľke 15 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (36) a rovnaký postup, ako je postup z príkladu 104, sa opakoval v príklade 107 s výnimkou, že acylácia v postupe 2 z príkladu 104 sa nerobila.
Tabuľka 15
Príklad R- MS zistené (MH+)
104 acetyl 569
105 metoxyacetyl 599
106 pivaloyl 611
107 H 527
Príklad 108
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (37), ktorá má substituent z príkladu 108 z tabuľky 16 Postup 1 - Acylácia
Živica získaná v postupe 4 z príkladu 1 (1 g) sa acylovala použitím kyseliny 5-fluór-2-nitrobenzoovej (1,63 g, 8,81 mmol), DIC (675 μΐ, 4,36 mmol), HOAt (1,2 g, 8,81 mmol) a NMP (25 ml).
Postup 2 - Substitúcia fluórovej skupiny amínom, redukcia nitroskupiny
THF roztok 2,0 mol/1 dimetylamínu (3 ml) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (200 mg) a premiešavali sa počas 14 hodín. Po jej premytí vodou, DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa nitroskupina redukovala podľa postupu 2 z príkladu 31.
Postup 3 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Živica získaná v postupe 2 sa opracovala podľa postupu 2 z príkladu 96, čím sa vytvoril chinazolín-2,4-diónový kruh.
Postup 4 - Alkylácia
Trifenylfosfm (520 mg), metanol (80 μΐ), 40 %-ný toluénový roztok kyseliny diizopropylazodikarboxylovej (1 ml) a dichlórmetán (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 3 a premiešavali sa počas 7 hodín. Po jej premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 555
CHNO: C27H24C12N4O5
Príklady 109 až 111
Zlúčeniny z príkladov 109 až 111 uvedené v tabuľke 16 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 108 s výnimkou, že sa použil zodpovedajúci amín v postupe 2 z príkladu 108. R v tabuľke 16 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (37).
Príklad 112
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (37), ktorá má substituent z príkladu 112 z tabuľky 16
Postup 1 - Substitúcia fluórovej skupiny amínom, redukcia nitroskupiny
THF roztok 2,0 mol/1 dimetylamínu (3 ml) a NMP (2 ml) sa pridali k živici (200 mg) získanej v postupe 1 z príkladu 108 a premiešavali sa počas 14 hodín. Po jej premytí vodou, DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa nitroskupina redukovala podľa postupu 2 z príkladu 31.
Postup 3 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Živica získaná v postupe 2 sa opracovala podľa postupu 2 z príkladu 96, čím sa vytvoril chinazolín-2,4-diónový kruh.
Postup 4 - Alkylácia
Metyljodid (400 /íl), diizopropyletylamín (400 /xl) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 3 (200 mg) a premiešavali sa počas 17 hodín. Po jej premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 569
CHNO: C28H27C12N4O5
Príklad 113
Zlúčenina príkladu 113 uvedená v tabuľke 16 sa syntetizovala pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 112 s výnimkou, že sa použil zodpovedajúci amín v postupe 1 z príkladu 112. R v tabuľke 16 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (37).
Tabuľka 16
Príklad R MS zistené (MH+)
108 dimetylaminoskupina 555
109 etylmetylaminoskupina 569
110 pyrolidyl 581
111 dietylaminoskupina 583
112 vzorec (XI) 569
113 vzorec (X2) 595
Vzorce (XI) a (X2) sú opísané neskôr.
NMR údaje zlúčeniny príkladu 108: Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 2,94 (3H, m), 3,02 (1H, dd, J = 10,2, 14,1 Hz), 3,22 (1H, m, J = 4,4, 14,1 Hz), 3,49 (3H, s), 4,82 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,36 - 7,45 (5H, m), 9,15 (1H, d).
,3C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116,00, 116,22, 121,37, 128,26,
Vzorec (X2)
Príklad 114
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (38), ktorá má substituenty z príkladu 114 z tabuľky 17
Postup 1 - Alkylácia
2,6-Dichlórbenzylalkohol (531 mg), trifenylfosfín (786 mg), dichlórmetán (3 ml) a 40 %-ný toluénový roztok kyseliny diizopropylazodikarboxylovej (1,5 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 5 z príkladu 1 (150 mg) a premiešavali sa počas 14 hodín. Po premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 656 CHNO: C31H21C14N3O5
Príklady 115 až 123
Zlúčeniny z príkladov 115 až 123 uvedené v tabuľke 17 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 114 s výnimkou, že sa použil príslušný zodpovedajúci alkohol v postupe 1 z príkladu 114. Rl, R2, R3, R4, R5 a n v tabuľke 17 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (38).
Príklad 124
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (38), ktorá má substituenty príkladu 124 z tabuľky 17 Postup 1 - Acylácia
Živica získaná v postupe 4 z príkladu 1 (150 mg) sa acylovala použitím kyseliny A'-fenylantranilovej (437 mg, 2,05 mmol), HOAt (279 mg, 2,05 mmol), DIC (106 μΐ, 1,03 mmol) a NMP(6 ml).
Postup 2 - Vytvorenie chinazolín-2,4-diónového kruhu
Živica získaná v postupe 1 sa opracovala podľa postupu 2 z príkladu 96. Po tom, ako sa vytvoril chinazolín-2,4-diónový kruh, sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 574 CHNO: C30H21C12N3O5
Cl
Tabuľka 17
Príklad Rl- R2- R3- R4- R5- n = MS zistené (MH+)
114 chlór H H H chlór 1 656
115 H chlór chlór H H 1 656
116 chlór H chlór H H 1 656
117 H H chlór H H 1 622
118 H H metyl H H 1 602
119 chlór H H H H 1 622
120 metyl H H H H 1 602
121 chlór H H H fluór 1 640
122 H H H H H 1 588
123 H H H H H 2 602
124 H H H H H 0 574
Príklad 125
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (39), ktorá má substituent z príkladu 125 z tabuľky 18
Postup 1 - Syntéza iminofosfmu
Trifenylfosfín (7,86 g), 40 %-ný toluénový roztok kyseliny diizopropylazo-dikarboxylovej (30 ml) a toluén (30 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 (1 g) a premiešavali sa počas 16 hodín. Potom sa živica premyla dichlórmetánom desaťkrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Syntéza karbodiimidu, nukleofilná adícia amínu a uzavretie kruhu
Metyl-2-izokyanobenzoát (200 mg) a dichlórmetán (1 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (100 mg), premiešavali sa počas 1 hodiny a premyli sa s DMF a dichlórmetánom po trikrát. Cyklobutylamín (600 μΐ) a NMP (3 ml) sa pridali do získanej živice a premiešavali sa počas 13 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESIMH+): 551 CHNO: C28H24C12N4O4
Príklady 126 až 130
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 18 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 125 s výnimkou, že sa použil príslušný zodpovedajúci amín v postupe 2 z príkladu 125. R v tabuľke 18 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (39).
Tabuľka 18
Príklad R- MS zistené (MH+)
125 cyklobutylaminoskupina 551
126 izobutylaminoskupina 553
127 izopropylamino s kupina 539
128 dimetylaminoskupina 525
129 etylmetylaminoskupina 539
130 azetidinoskupina 537
Príklad 131
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (40), ktorá má substituent z príkladu 131 z tabuľky 18 Postup 1 - Substitúcia fluórovej skupiny amínom
THF roztok 2,0 mol/1 metylamínu (3 ml) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 z príkladu 57 (150 mg) a premiešavali sa počas 14 hodín. Potom sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Uzavretie kruhu s tionylchloridom
Triazol (250 mg), tionylchlorid (80 μΐ), dichlórmetán (1 ml) a diizopropyl-etylamín (400 μΐ) sa pridali k živici získanej v postupe 1 a premiešavali sa počas 15 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 576
CHNO: C24H18C12N4O7S
Príklady 132 a 133
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 18 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 131 s výnimkou, že sa použil príslušný zodpovedajúci amín v postupe 1 z príkladu 131. R v tabuľke 18 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (40).
o
Tabuľka 18
Príklad R- MS zistené (MH+)
131 metyl 577
132 etyl 591
133 benzyl 653
Príklad 134
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (41), ktorá má substituent z príkladu 134 z tabuľky 19 Postup 1 - Acylácia, odstránenie Fmoc skupiny
Acylácia sa urobila pomocou reakcie živice získanej v postupe 4 z príkladu 1 (500 mg) s Fmoc-/3-alanínom (810 mg, 2,60 mmol), DIC (200 μΐ, 1,30 mmol), HOAt (351 mg, 2,60 mmol) a NMP (10 ml) počas 18 hodín a potom sa Fmoc skupina odstránila podľa postupu 2 z príkladu 1.
Postup 2 - Uzavretie kruhu s karbonyldiimidazolom
Karbonyldiimidazol (400 mg) a NMP (2 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 a premiešavali sa počas 3 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku. Ďalej sa pridal NMP (2 ml), čím sa získala živica a premiešavala sa pri 95 °C počas 15 hodín. Po jej premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 450
CHNO: C20H17C12N3O5
Príklad 135
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (41), ktorá má substituent z príkladu 135 z tabuľky 19 Postup 1 - 2-Nitrosulfonylácia, alkylácia
2-Nitrosulfonylchlorid (176 mg), 2,6-lutidín (184 gl) a dichlórmetán (4 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 z príkladu 134 (250 mg) a premiešavali sa pri 4 °C počas 16 hodín. Po premytí s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa získaná živica alkylovala podľa postupu 4 z príkladu 108.
Postup 2 - Odstránenie 2-nitrosulfonylovej skupiny
2-Merkaptoetanol (600 gl), diazabicykloundecén (300 gl) a NMP (3 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 a premiešavali sa počas 1 hodiny. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 3 - Uzavretie kruhu s karbonyldiimidazolom
Karbonyldiimidazol (500 mg) a dichlórmetán (2,5 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 2 a premiešavali sa počas 10 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku. Ďalej sa pridal uhličitan draselný (200 mg) a NMP (1 ml), čím sa získala živica a premiešavala sa pri 95 °C počas 17 hodín. Po jej premytí vodou, DMF, metanolom a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 464
CHNO: C21H19C12N3O5
Tabuľka 19
Príklad MS zistené (MH+)
134 H 450
135 metyl 464
Príklad 136
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (73), ktorá má substituenty z príkladu 136 z tabuľky 20
Postup 1 - Acylácia, odstránenie O-acylovej skupiny
Kyselina salicylová (74 mg, 0,535 mmol), PyBOP (278 mg, 0,535 mmol), HOBt (120 mg, 0,89 mmol), DIEA (0,186 ml, 1,068 mmol) a DMF (3,6 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 4 z príkladu 1 a premiešavali sa počas 19 hodín. Potom sa živica premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po osemkrát a pridal sa 30 %-ný etanolamín/DMF (5ml), čím sa získala živica a premiešavala sa počas 4 hodín. Živica sa znova premyla s DMF, metanolom a dichlórmetánom po osemkrát.
Postup 2 - Uzavretie kruhu s karhonyldiimidazolom, štiepenie zo živice
Karbonyldiimidazol (98 mg) a DCM (6 ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 (50 mg), premiešavali sa počas 1 hodiny a premyli sa dichlórmetánom päťkrát. Ďalej sa pridal dichlórmetán (4 ml), čím sa získala živica, premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a premyla sa dichlórmetánom päťkrát. Potom sa požadovaná zlúčenina získala pomocou štiepenia zo živice a HPLC čistením rovnakým spôsobom ako v postupe 7 z príkladu 1 (3 mg).
MS(ESI MH+): 499 CHNO: C24H16C12N2O6
Príklady 137 až 144
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 20 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 136 s výnimkou, že sa zodpovedajúca kyselina salicylová použila v postupe 1 z príkladu 136. Rl, R2 a R3 v tabuľke 20 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (73).
Tabuľka 21
Príklad Rl R2 R3 MS zistené (MH+)
136 H H H 499
137 -CH=CH- -CH=CH- H 549
138 H H CHO 527
139 H OMe H 529
140 OH H H 515
141 H OH H 515
142 H NH2 H 514
143 H H Cl 533
144 H H F 517
Príklad 145
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (74)
Postup 1 - Uzavretie kruhu s tiokarbonyldiimidazolom
Tiokarbonyldiimidazol (500 mg) a dichlórmetán (2,5ml) sa pridali k živici získanej v postupe 1 z príkladu 98 a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa živica premyla metanolom, DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku.
Postup 2 - Štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 1 (100 mg) sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získalo 1,2 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 550
CHNO: C23H17C12N3O5S2
Príklad 146
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (75)
Metylácia a štiepenie zo živice
Diizopropyletylamín (200 μΐ), metyljodid (100 μΐ) a NMP (3 ml) sa pridali do 100 mg živice získanej v postupe 1 príkladu 145 a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Po jej premytí metanolom, DMF a dichlórmetánom po trikrát a vysušení za zníženého tlaku sa živica opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získalo 13 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 564
CHNO: C24H19C12N3O5S2
Príklad 147
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (76), ktorá má substituenty z príkladu 147 z tabuľky 21
Živica získaná v postupe 4 z príkladu 1 sa pripravila ako východiskový materiál. 500 mg 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΐ diizopropyletylamínu a 5 ml NMP sa pridalo do 100 mg tejto živice a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát. Pridal sa NMP (0,5 ml).EtOH (3 ml) roztok SnCl2.2H2O (1,5 g), čím sa získala živica a reagovala počas 16 hodín. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo a živica sa premyla NMP a dichlórmetánom po trikrát. Ďalej sa pridalo 200 mg 2-nitrobenzénsulfonylchloridu, 400 μΐ 2,6-lutidínu a 2 ml dichlórmetánu, čím sa získala živica a reagovala pri 0 °C počas 24 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát. Pridalo sa 200 μΐ metylj odídu,
0,5 g uhličitanu draselného a 7,5 ml NMP do sulfónamidovej živice a zmes sa trepala pri 45 °C počas 24 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát. Pridalo sa 200 μΐ diazabicykloundecénu, 400 μΐ 2-merkaptoetanolu a 500 μΐ NMP, čím sa získala živica a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Potom sa reakčné rozpúšťadlo odstránilo a živica sa premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát. Ďalej sa pridalo 500 mg karbonyldiimidazolu a 4 ml dichlórmetánu, čím sa získala živica a pretrepávala sa pri 50 °C počas 24 hodín. Potom sa reakčné rozpúšťadlo odstránilo a živica sa premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku. Získaná živica sa opracovala so 100 %-nou kyselinou trifluór-octovou počas 1 hodiny a živica sa prefiltrovala. Získaný filtrát sa skoncentroval a čistil pomocou HPLC na obrátených fázach (SYMMETRY 19*50 mm mobilná fáza voda : acetonitril, ktoré obe obsahovali 0,1 % TFA), čím sa získalo 0,9 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 498, 500
CHNO: C25H21C12N3O4
Príklad 148
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (76), ktorá má substituenty z príkladu 148 z tabuľky 21
Živica sa ako východiskový materiál pripravila rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 147. Tiokarbonyldiimidazol sa použil namiesto karbonyldiimidazolu použitého v príklade 147, čím sa získalo 0,8 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+) 514,516
CHNO: C25H21C12N3O3S
Príklad 149
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (76), ktorá má substituenty z príkladu 149 z tabuľky 21
Živica získaná v postupe 4 v príklade 1 sa pripravila ako východiskový materiál. Pridalo sa 500 mg 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΐ diizopropyletylamínu a 5 ml NMP do 100 mg živice a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát. Pridali sa NMP (0,5 ml), EtOH (3 ml) roztok SnCl2.2H2O (1,5 g), čím sa získala živica a reagovala počas 16 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla s DMF a dichlórmetánom po trikrát. Ďalej sa pridalo 500 mg karbonyldiimidazolu a 4 ml dichlórmetánu k živici a pretrepávala sa pri 50 °C počas 24 hodín. Po odstránení reakčného rozpúšťadla sa živica premyla dichlórmetánom, NMP a dichlórmetánom po trikrát a vysušila sa za zníženého tlaku. Získaná živica sa opracovala so 100 %-ným roztokom kyseliny trifluóroctovej počas 1 hodiny a živica sa prefiltrovala. Získaný filtrát sa skoncentroval a čistil pomocou HPLC na obrátených fázach (SYMMETRY 19*50 mm mobilná fáza voda : acetonitril, ktoré obe obsahovali 0,1 % TFA), čím sa získalo 0,9 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 484, 486
CHNO: C24H19C12N3O4
Príklad 150
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (76), ktorá má substituenty z príkladu 150 z tabuľky 21
1,6 mg požadovanej zlúčeniny sa syntetizovalo rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 149 použitím 2-fluór-6-nitrobenzylbromidu.
MS(ESI MH+): 502, 504 CHNO: C24H18C12FN3O4
Príklady 151 až 159
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 21 boli syntetizované pomocou rovnakého postupu, ako je postup z príkladu 147 s výnimkou, že sa použil príslušný zodpovedajúci alkylačný reagent namiesto metyljodidu použitého v postupe syntézy z príkladu 147. Rl, RA1, RA2, RA3 a RA4 v tabuľke 21 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (76).
H H ŔA
RA
RA (76)
Tabuľka 21
Príklad U Rl RA1 RA2 RA3 RA4 MS zistené (MH+)
147 CO Me H H H H 498,500
148 cs Me H H H H 514,516
149 CO H H H H H 484,486
150 CO H H H H F 502,504
151 CO Et H H H H 512,514
152 CO «-Pr H H H H 526,528
153 CO «-Bu H H H H 540,542
154 CO izo-Pr H H H H 526,528
155 CO izo-Bu H H H H 540,542
156 CO seUButyl H H H 11 540,542
157 CO 2-Fenyletyl H H H H 588,590
158 CO Benzyl H H H H 574,576
159 CO 2,6-Difluórbenzyl H H H H 610,612
Príklad 160
Syntéza hydrochloridu metylesteru kyseliny (25)-2-amino-3-[4-(l-metyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]propiónovej
Postup 1 - Syntéza hydrochloridu metylesteru 4-nitrofenylalanínu 10 Zmiešalo sa 1,49 ml tionylchloridu a 25 ml metanolu, ochladili sa pomocou kúpeľa suchý ľad-acetonitril a pridali sa 2 g Boc-Phe(4-NO2)-OH. Po premiešavaní počas 1 hodiny a odstránení kúpeľa sa roztok zahrial na laboratórnu teplotu a ďalej sa premiešaval počas 2,5-hodiny. Reakčné rozpúšťadlo sa skoncentrovalo za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,83 g požadovanej zlúčeniny ako biely prášok.
MS(ESI MH+): 225 15 CHNO: C10H12N2O4.HC1
Postup 2 - Syntéza metylesteru jV-/erc-butyloxykarbonyl-4-nitrofenylalanínu
521 mg hydrochloridu metylesteru 4-nitrofenylalanínu získaného v postupe 1 sa rozpustilo v roztoku 554 μΐ trietylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu a do zmesi sa pridalo 480 mg (Boc)2O za chladenia ľadom. Ľadový 20 kúpeľ sa odstránil o 5 minút neskôr a roztok sa premiešaval počas 4,5-hodiny. Do reakčného rozpúšťadla sa pridal etylacetát (15 ml) a premyl sa s 10 %-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným
NaCl vodným roztokom. Po vysušení etylacetátovej vrstvy sa roztok skoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 735 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 325
CHNO: C15H20N2O6
Postup 3 - Syntéza metylesteru kyseliny (25)-2-íerc-butyloxykarbonylamino-3-(4- aminofenyl)propiónovej
648 mg metylesteru //-íerc-butyloxykarbonyl-4-nitrofenylalanínu získaného v postupe 2 sa rozpustilo v 20 ml etanolu a pridalo sa 150 mg 5 % Pd/C a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 18 hodín pod atmosférou vodíka (101,3 kPa (1 atm)). Po filtrácii cez vrstvu Celíte sa získaný produkt čistil pomocou silikagélovej kolóny (hexán : etylacetát; 4 : 1 až 2 : 1), čím sa získalo 441 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 295
CHNO: C15H22N2O4
Postup 4 - Syntéza metylesteru kyseliny (2S)-2-íerc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]propiónovej
683 mg metylesteru kyseliny (26)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-3-(4-amino-fenyl)propiónovej získaný v postupe 3 sa rozpustil v 20 ml acetonitrilu a pridalo sa 412 mg metyl-2-izokyanobenzoátu a premiešavali sa pri 70 °C počas 16,5-hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vytvorený prášok odobral pomocou filtrácie a vysušil sa, čím sa získalo 588 mg požadovanej zlúčeniny ako biely prášok.
MS(ESI MH+): 440
CHNO: C23H25N3O6
Postup 5 - Syntéza metylesteru kyseliny (2ó)-2-/erc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(l-metyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]propiónovej
1,0 g metylesteru kyseliny (25)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]propiónovej získaného v postupe 4 sa rozpustil v 20 ml //.//-dimetylformamidu a pridalo sa 378 mg uhličitanu draselného a 0,284 ml jódmetánu a premiešavali sa počas 1 hodiny. Ďalej sa do reakčného rozpúšťadla pridalo 70 ml etylacetátu a zmes sa premyla vodou a nasýteným NaCl roztokom. Po vysušení etylacetátovej vrstvy sa rozpúšťadlo skoncentrovalo za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,04 g požadovanej zlúčeniny ako žltý prášok.
MS(ESI MH+): 454
CHNO: C24H27N3O6
Postup 6 - Syntéza hydrochloridu metylesteru (25)-2-amino-3-[4-(l-metyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]-propiónovej
500 mg metylesteru (25)-2-íerc-butyloxykarbonylamino-3-[4-(l-metyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]-propiónovej získaného v postupe 5 sa rozpustilo v 11 ml dioxánového roztoku 4 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a premiešavali sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčné rozpúšťadlo sa skoncentrovalo za zníženého tlaku, čím sa získalo 426 mg požadovanej zlúčeniny ako biely prášok.
MS(ESI MH+): 354
CHNO: C19H19N3O4.HC1
Príklad 161
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (77), ktorá má substituenty z príkladu 161 z tabuľky 22
Zmes 88,2 mg kyseliny 2-chlór-6-metylbenzoovej, 99,1 mg hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu 79,1 mg monohydrátu 1-hydroxybenzo-triazolu, 107 μΐ trietylamínu, 100 mg hydrochloridu metylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(l-metyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolín-3-yl)fenyl]-propiónovej a 1 ml dichlórmetánu sa premiešavala pri 45 °C počas noci. Zmes sa čistila pomocou silikagélovej chromatografie (hexán-etylacetát) a HPLC na obrátených fázach, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 506
CHNO: C27H24N3O5C1
Príklad 162
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (77), ktorá má substituenty z príkladu 162 z tabuľky 22
Zmes 20 mg metylesteru zlúčeniny získanej v príklade 161, 2 mg mono-hydrátu hydroxidu lítneho, 1 ml tetrahydrofuránu a 0,2 ml vody sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Po pridaní 1 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkovej a neutralizácii roztoku sa rozpúšťadlo odparilo. Požadovaná zlúčenina (6,0 mg) sa získala pomocou čistenia s HPLC na obrátených fázach.
MS(ESI MH+): 492
CHNO: C26H22N3O5C1
Príklady 163, 166, 168, 170,172, 174 a 176
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca (77), ktorá má substituenty zodpovedajúceho príkladu z tabuľky 22
Požadovaná zlúčenina sa získala rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 161 s výnimkou, že sa kyselina 2-chlór-6-metyl-benzoová nahradila so zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou v postupe syntézy z príkladu 161. Pozri tabuľku 22.
Príklady 164,165, 167, 169, 171, 173 a 175
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca (77), ktorá má substituenty zodpovedajúceho príkladu z tabuľky 22
Požadovaná zlúčenina sa získala rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 162 s výnimkou, že sa použil metylester zodpovedajúcej zlúčeniny. Pozri tabuľka 22.
Príklad 177
Syntéza zlúčeniny všeobecného vzorca (77), ktorá má substituenty zodpovedajúceho príkladu z tabuľky 22
Metylester zlúčeniny sa získal rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 161 s výnimkou, že sa kyselina 2-chlór-6-metylbenzoová nahradila s kyselinou 2,6-dichlórškoricovou v postupe syntézy príkladu 161. Potom sa požadovaná zlúčenina získala rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 162 s výnimkou, že sa použil uvedený výsledný metylester. Pozri tabuľka 22.
Tabuľka 22
Príklad Rl- R2- MS zistené
161 2-chlór-6-metylbenzoyl Me 506 (MH+)
162 2-chlór-6-metylbenzoyl H 492 (MH+)
163 2-chlór-6-trifluórmetylbenzoyl Me 560 (MH+)
164 2-chlór-6-trifluórmetylbenzoyl H 544 (MH-)
165 2-chlór-6-brómbenzoyl H 556 (MH+)
166 2-chlór-6-brómbenzoyl Me 570 (MH+)
167 2-chlór-6-fluórbenzoyl H 496 (MH+)
168 2-chlór-6-fluórbenzoyl Me 510 (MH+)
169 3,5-dichlórizonikotinoyl H 513 (MH+)
170 3,5-dichlórizonikotinoyl Me 527 (MH+)
171 2,6-dichlór-3 -mety lbenzoyl H 526 (MH+)
172 2,6-dichlór-3-metylbenzoyl Me 540 (MH+)
173 2,4,6-trichlórbenzoy 1 H 546 (MH+)
174 2,4,6-trichlórbenzoyl Me 560 (MH+)
175 2,6-dichlór-3-nitrobenzoyl H 557 (MH+)
176 2,6-dichlór-3-nitrobenzoyl Me 588 (M+NH4+)
177 2,6 -dichlórcinamoyl H 538 (MH+)
Príklad 178
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (78), ktorá má substituent z príkladu 178 z tabuľky 23
Postup 1 - 2-Nitrosulfonylácia, metylácia
Živica získaná v postupe 1 z príkladu 104 sa 2-nitrosulfonylovala a metylovala podľa postupu 4 z príkladu 112.
Postup 2 - Odstránenie 2-nitrosulfonylovej skupiny
Živica získaná v postupe 1 sa opracovala podľa postupu 2 z príkladu 135 a 2-nitrosulfonylová skupina sa odstránila. Požadovaná zlúčenina sa získala podľa postupu 7 z príkladu 1.
MS(ESI MH+): 541 CHNO: C26H22C12N4O5
Príklad 179
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (78), ktorá má substituent z príkladu 179 z tabuľky 23 Požadovaná zlúčenina sa získala rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 178 s výnimkou, že etylbromid sa použil v postupe 1 z príkladu 178.
MS(ESI MH+): 555
CHNO: C27H24C12N4O5
R v tabuľke 23 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (78).
Tabuľka 23
Príklad R- MS zistené (MH+)
178 metyl 541
179 etyl 555
Príklady 180 až 189
Zlúčeniny v uvedenej tabuľke 24 boli syntetizované rovnakými spôsobmi, ako sú spôsoby príkladu 45 s výnimkou, že sa použila príslušná zodpovedajúca substituovaná kyselina 2-nitrobenzoová v postupe 1 príkla25 du 45, a postup 6 a 7 z príkladu 1. Rl, R2, R3 a R4 v tabuľke 24 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (79).
Tabuľka 24
Príklad Rl- R2- R3- R4- MS zistené (MH+)
180 metoxy H H H 542
181 H H H metyl 526
182 chlór H H H 546
183 H H chlór H 546
184 H H metoxy H 542
185 H trifluórmetyl H H 580
186 metyl H H H 526
187 H H H chlór 546
188 H metoxy metoxy H 572
189 H H fluór H 530
NMR údaje zlúčeniny príkladu 180: ’H-NMR(CDC13) δ = 3,22 - 3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,16 - 5,23 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 - 7,34 (6H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J = = 2,4, 6,6 Hz)
Príklad 190
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (80), ktorá má substituenty z príkladu 190 z tabuľky 25
Zlúčenina (3,2 mg) všeobecného vzorca (23), ktorá má substituent z príkladu 1 v tabuľke 1 sa suspendovala v zmiešanom roztoku metanolu (73 μΐ) a toluénu (224 μΐ) a pridal sa hexánový roztok 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu (73 μΐ). Po 30 minútach sa reakčné rozpúšťadlo skoncentrovalo za zníženého tlaku, čím sa získali 3 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 526
CHNO: C26H21C12N3O5
Príklad 191
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (80), ktorá má substituenty z príkladu 191 z tabuľky 25
Zlúčenina (72,7 mg) všeobecného vzorca (79), ktorá má substituent z príkladu 183 v tabuľke 24, sa rozpustila v miešanom roztoku dichlórmetánu (10 ml) a izopropanolu (0,2 ml). Pridal sa hydrochlorid dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (26 mg) a 4-dimetylaminopyridín (26,2 mg) a premiešavali sa. Po premiešavaní počas 18 hodín sa pridal roztok 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahoval etylacetátom. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom a zmiešala sa so skôr extrahovanou vrstvou a premyli sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom NaCl. Potom sa organická vrstva vysušila bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný produkt sa čistil pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (voda/acetonitril), čím sa získalo 10 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 588, CHNO: C28H24C13N3O5
Príklad 192
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (80), ktorá má substituenty z príkladu 192 z tabuľky 25
Zlúčenina (12 mg) všeobecného vzorca (37), ktorá má substituent z príkladu 111 v tabuľke 16 sa rozpustila v metanole (0,5 ml), ochladila sa na -78 °C a pridal sa tionylchlorid (0,04 ml). Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas 7,5-hodín sa reakčné rozpúšťadlo skoncentrovalo za zníženého tlaku, čím sa získalo 12 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH+): 597
CHNO: C30H30C12N405
Príklady 193 až 202
Uvedené zlúčeniny boli syntetizované použitím karboxylovej kyseliny opísanej v príslušnom zodpovedajúcom príklade ako východiskový materiál. V tomto spojení, príklady 193 až 195 a 201 boli syntetizované rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 19i s výnimkou, že sa použil vhodný alkohol. Príklad 196 až 200 a 202 boli syntetizované rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 192. Rl, R2 a R3 v tabuľke 25 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzorci (80).
Tabuľka 25
Príklad Rl- R2- R3- MS zistené (MH+)
190 H metyl H 526
191 chlór izopropyl H 588
192 dietylaminoskupina metyl H 597
193 H etyl H 540
194 H izopropyl H 554
195 metoxy etyl H 570
196 dimetylaminoskupina metyl ' H 569
197 etylaminoskupina metyl H 569
198 metylaminoskupina metyl H 555
199 etylmetylaminoskupina metyl H 583
200 aminoskupina metyl H 541
201 chlór etyl H 574
202 H metyl fluór 544
NMR údaje zlúčeniny príkladu 196: *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (3H, m), 3,02 (IH, m), 3,22 (IH, m), 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (IH, m), 7,18 - 7,47 (10H, m), 9,28 (IH, d).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 30,88, 36,37, 40,75, 52,28, 53,66, 109,17, 116,00, 116,22, 121,35, 128,32, 128,99, 129,88, 131,36, 131,79, 132,07, 135,35, 136,35, 137,21, 146,74, 150,37, 161,89, 163,99, 171,72.
Príklad 203
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (81)
Postup 1 - Acylácia
Živica získaná v postupe 4 z príkladu 1 sa acylovala použitím kyseliny c;.s-2-[(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)amino]-l-cyklohexánkarboxylovej (274 mg), DIC (0,058 ml), HOAt (101 mg) a NMP (2,5 ml).
Postup 2 - Odstránenie 9-fluorenylmetyloxykarbonylovej skupiny
Živica získaná v postupe 1 sa premiešavala v 20 %-nom roztoku piperidín-NMP počas desiatich minút dvakrát a premyla sa s NMP, metanolom a dichlór-metánom po štyrikrát.
Postup 3 - Cyklizácia, štiepenie zo živice
Živica získaná v postupe 2 sa opracovala rovnakým spôsobom, ako je spôsob z postupu 2 z príkladu 96 a potom sa opracovala podľa postupu 7 z príkladu 1, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
MS(ESI MH+): 504
CHNO: C24H23C12N3O5
Príklady 205 a 206
Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (82), ktoré majú substituent v tabuľke 26 boli syntetizovalo né použitím karboxylovej kyseliny získanej v príklade 108 ako východiskového materiálu a rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 191 s výnimkou, že sa použil vhodný alkohol. R v tabuľke 26, je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (82).
Tabuľka 26
Príklad R- MS zistené (MH+)
205 etyl 583
206 izopropyl 597
Príklady 207 a 208
Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (83), ktoré majú substituenty v tabuľke 27, boli syntetizované rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 149 s výnimkou, že sa použil príslušný zodpovedajúci substituovaný 2-nitrobenzylbromid. Rl a R2 v tabuľke 27 sú substituenty v nasledujúcom všeobecnom vzor5 ci (83).
°γΝγ%
R1
Tabuľka 27
Príklad Rl- R2- MS zistené (MH+)
207 -H metyl 512
208 fluór -H 516
Príklad 209
Zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca (84), ktorá má substituent z príkladu 209 v tabuľke 28, sa syntetizovala rovnakým spôsobom, ako je spôsob z príkladu 45 s výnimkou, že sa kyselina 3-chlór-2-nitrobenzoová nahradila kyselinou l-etyl-4-nitro-l//-pyrazol-3-karboxylovou v postupe 1 z príkladu 45, a v postupe 6 a 7 z príkladu 1. R v tabuľke 28 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (84).
Príklad 210
Zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca (84), ktorá má substituent z príkladu 210 v tabuľke 28, sa syntetizovala použitím zlúčeniny získanej v príklade 209 ako východiskového materiálu a rovnakým spôsobom, ako je postup z príkladu 192. R v tabuľke 28 je substituent v nasledujúcom všeobecnom vzorci (84).
I
Tabuľka 28
Príklad R- MS zistené (MH+)
209 H 530
210 metyl 544
Príklad 211
Zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca (85) sa syntetizovala nasledujúcim spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca (23), ktorá má substituent(y) z príkladu 1 v tabuľke 1 (28,9 mg), sa rozpustila v DMF (1 ml) a pridali sa hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (12,9 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (10,7 mg), hydrochlorid hydroxylaminu (11,5 mg) a A-metylmorfolín (9,1 mg) a premiešavali sa. Ďalej sa pridali hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (11,7 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (8,2 mg), hydrochlorid hydroxylaminu (9,5 mg), jY-metylmorfolín (10,5 mg) a DMF (0,5 ml) a premiešavali sa. O dve hodiny neskôr sa do reakčného rozpúšťadla pridala voda a odseparované kryštály sa vysušili, čím sa získalo 14,8 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI MH-): 525
CHNO: C25H20C12N4O5
H Ô 01 (85)
Príklad 212
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (86), ktorá má substituent z príkladu 212 z tabuľky 29
Postup 1 - Syntéza metylesteru kyseliny (25)-2-(íerc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(l-metyluracil-3-yl)fenyl]-propiónovej
Zmes 30 mg kyseliny (25)-2-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(dihydroxy-boranyl)fenyl]propiónovej, 25 mg 1-metyluracilu, 27 mg octanu meďnatého, 40 mg trietylamínu a 4 ml dichlórmetánu sa premiešavala počas noci. Reakčné rozpúšťadlo sa zriedilo etanolom a prefiltrovalo cez vrstvu Celíte. Zvyškový materiál získaný skoncentrovaním filtrátu sa zriedil s 1 mol/1 hydroxidom sodným a premyl etylacetátom. Po okyslení vodnej vrstvy pomocou kyseliny chlorovodíkovej sa roztok extrahoval etylacetátom, premyl sa nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušil sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal surový materiál kyselina (25)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(l-metyluracil-3-yl)fenyl]propiónová. Tento surový materiál sa zriedil s 5 ml etanolu a pridal sa hexánový roztok obsahujúci 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu, čím sa poskytol metylester. Reakčné rozpúšťadlo sa skoncentrovalo a čistilo sa pomocou silikagélovej chromatografie (etylacetát-etanol), čím sa získala zlúčenina z názvu tohto príkladu (7 mg).
MS(ESI MH+): 404 ’H-NMR (DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 3,15 (2H, d), 3,40 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,85 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,30 (2H, d)
Postup 2 - Syntéza metylesteru kyseliny (25)-2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[4-(l-metyluracil-3-yl)fenyl]propiónovej ml dioxánového roztoku obsahujúceho 4 mol/1 chlorovodíka sa pridalo do 86 mg metylesteru kyseliny (25)-2-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(l-metyluracil-3-yl)fenyl]-propiónovej a premiešavali sa počas 1 hodiny. Do zvyškového materiálu získaného odstránením rozpúšťadla sa pridalo 10 ml dimetylformamidu, 62 μΐ trietylaminu a 34 μΐ 2,6-dichlórbenzoylchloridu a premiešavali sa počas 30 minút. Reakčné rozpúšťadlo sa zriedilo etylacetátom, premylo sa roztokom 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom NaCl, a vysušilo sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový materiál zlúčeniny z názvu tohto príkladu. Tento surový materiál sa čistil pomocou HPLC na obrátených fázach, čím sa získala zlúčenina z názvu tohto príkladu (26 mg). MS(ESI MH+): 476
H-NMR (CDC13) δ 3,30 (2H, široký), 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,25 (1H, q), 5,85 (1H, d), 6,40 (1H, d) 7,15 (2H, d), 7,20 - 7,40 (6H, m)
Príklad 213
Syntéza zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (86), ktorá má substituent z príkladu 213 z tabuľky 29 Zmes 10 mg metylesteru kyseliny (25)-2-(2,6-dichlórbenzoylamino)-3-[4-(l-metyluracil-3-yl)fenyl]-propiónovej, 3 ml dioxánového roztoku obsahujúceho 4 mol/1 chlorovodíka a 3 ml vody sa premiešavala pri 80 °C počas 4 hodín. Potom, ako sa rozpúšťadlo odstránilo, sa surový materiál čistil pomocou HPLC na obrátených fázach, čím sa získala zlúčenina z názvu tohto príkladu (3 mg).
MS(ESI MH+): 462
Tabuľka 29
Príklad R- MS zistené (MH+)
212 metyl 476
213 -H 462
Porovnávací príklad 1
Kyselina 2-chlór-6-trifluórmetylbenzoová
Zmes 500 mg 3-chlórbenzotrifluoridu a 3 ml tetrahydrofuránu sa ochladila na -50 °C a pridali sa 2 ml 1,6 mol/1 hexánového roztoku «-butyllítia a zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Zmes sa vložila do suchého ľadu a zriedila sa vodným roztokom 1 mol/1 hydroxidu sodného. Po premytí toluénom sa vodná vrstva okyslila pomocou kyseliny chlorovodíkovej a extrahovala sa etylacetátom. Surový materiál získaný pomocou odstránenia rozpúšťadla sa čistil pomocou HPLC na obrátených fázach, čím poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu.
Výťažok 244 mg
H-NMR (DMSO-d6) δ 7,68 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,88 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 223 (M-H)Porovnávací príklad 2
Kyselina 2-bróm-6-chlórbenzoová
Zmes 500 mg 3-brómchlórbenzénu a 3 ml tetrahydrofuránu sa ochladila na -78 °C a pridalo sa 1,3 ml 2,0 mol/1 diizopropylamidu lítia v zmesi heptán/tetrahydrofurán/etylbenzén. Po premiešavaní počas 2 hodín sa zmes vložila do suchého ľadu a premyla a extrahovala sa tak, ako je opísané v Porovnávacom príklade 1, čím sa získal surový materiál. Tento surový materiál sa premyl zmiešaným rozpúšťadlom hexán-etylacetát, čím sa získala zlúčenina z názvu tohto príkladu.
Výťažok 317 mg
H-NMR (DMSO-d6) δ 7,40 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 233 (M-H)55
Príklad 214
VCAM antagonistická aktivita (VCAM-l/o4/31 skúška viazania)
Určovala sa kapacita testovanej látky antagonizovať viazanie VCAM-1 na bunkový kmeň Jurkat (ATCC TIB-152) ľudských T buniek, o ktorých je známe, že exprimujú integrin o4/31.
100 μΐ/kalíšok roztoku (500 ng/ml) rekombinantnej ľudskej VCAM-1 (R & D systems) roztoku zriedeného pufrom A (0,1 mol/1 NaHCO3, pH 9,6) sa pridalo na mikrotitračnú platňu s 96 kalíškami (Nune Maxisorp). Po inkubácii pri 4 °C počas noci sa neviazaný VCAM-1 odstránil jedným premytím s PBS. Po dokončení premývania sa pridal pufer (pufer B) získaný pomocou zriedenia produktu „Block Ace“ (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) s PBS na 1/4 koncentráciu v množstve 150 μΐ/kalíšok. Po inkubácii pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny sa pufer B odstránil a platňa sa premyla raz s PBS.
Jurkat bunky sa premyli s Dulbecco modifikovaným Eagle médiom (SIGMA, ďalej tu označované ako „DMEM“) dvakrát a potom sa inkubovali v DMEM obsahujúcom 10 μg/ml Calcein-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) pri 37 °C na tmavom mieste počas 30 minút, aby sa fluorescenčné označili. Bunky sa znova suspendovali vo viazacom pufri (20 mmol/1 HEPES, DMEM obsahujúci 0,1 % BSA).
Na platňu sa pridalo po 50 μΐ testovanej látky s rôznymi koncentráciami získanými zriedením s viazacím pufrom. Ihneď po tom sa pridalo 50 μΐ (konečný objem: 100 μΐ/kalíšok) fluorescenčných Jurkat buniek (4xl06 buniek/ml) a inkubovali sa na tmavom mieste pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Po pretrepávaní pomocou trepačky platní (IKA MTS-4) pri 800 ot./min. počas 30 sekúnd sa roztok ihneď odstránil, čím sa odstránili neviazané bunky. Množstvo fluorescencie viazaných buniek zostávajúcich v kalíškoch sa určovalo čítačom fluorescenčných platní (Wallac 1420 ARVO multi-label counter) (filter excitačnej vlnovej dĺžky: 485 nm, emisnej vlnovej dĺžky: 535 nm). Takto získaná intenzita fluorescencie je úmerná počtu Jurkat buniek viazaných na VCAM-1 a zostávajúcich na platni. Rozsah viazania každého testovaného materiálu v rôznych koncentráciách sa určoval tak, že intenzita fluorescencie kalíška bez testovaného materiálu sa určila ako 100 %. Vypočítala sa koncentrácia IC50 pre 50 %-nú inhibíciu viazania.
Získané výsledky testov sú uvedené v tabuľke 30.
Príklad 215
VCAM antagonistická aktivita (VCAM-l/o4/37 skúška viazania)
Určovala sa kapacita testovanej látky antagonizovať viazanie VCAM-1 na lymfomové bunky kmeňa RPMI-8866 ľudských B buniek, o ktorých je známe, že exprimujú integrin o4/37.
100 μΐ/kalíšok roztoku (500 ng/ml) rekombinantnej ľudskej VCAM-1 (R & D systems) roztoku zriedeného pufrom A (0,1 mol/1 NaHCO3, pH 9,6) sa pridalo na mikrotitračnú platňu s 96 kalíškami (Nune Maxisorp). Po inkubácii pri 4 °C počas noci sa neviazaný VCAM-1 odstránil jedným premytím s PBS. Po dokončení premývania sa pridal pufer (pufer B) získaný pomocou zriedenia produktu „Block Ace“ (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) s PBS na 1/4 koncentráciu v množstve 150 μΐ/kalíšok. Po inkubácii pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny sa pufer B odstránil a platňa sa premyla raz s PBS.
RPMI-8866 bunky sa premyli s DMEM dvakrát a inkubovali sa v Dulbecco modifikovanom Eagle médiu obsahujúcom 10 μg/ml Calcein-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (SIGMA, ďalej označované ako „DMEM“) na tmavom mieste pri 37 °C počas 30 minút, aby sa fluorescenčné označili. Bunky sa znova suspendovali vo viazacom pufri (20 mmol/1 HEPES, DMEM obsahujúce 0,1 % BSA) obsahujúcom 4 mmol/1 MnCl2,
Na platňu sa pridalo po 50 μΐ testovanej látky s rôznymi koncentráciami získanými zriedením s viazacím pufrom. Ihneď potom sa pridalo 50 μΐ (konečný objem: 100 μΐ/kalíšok) fluorescenčných RPMI-8866 buniek (4xl06 buniek/ml), a inkubovali sa na tmavom mieste pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Po pretrepávaní pomocou trepačky platní (IKA MTS-4) pri 800 ot./min. počas 30 sekúnd sa roztok ihneď odstránil, čím sa odstránili neviazané bunky. Množstvo fluorescencie viazaných buniek zostávajúcich v kalíškoch sa určovalo čítačom fluorescenčných platní (Wallac 1420 ARVO multi-label counter) (filter excitačnej vlnovej dĺžky: 485 nm, emisnej vlnovej dĺžky: 535 nm). Takto získaná intenzita fluorescencie je úmerná počtu RPMI-8866 buniek viazaných na VCAM-1 a zostávajúcich na platni. Rozsah viazania každého testovaného materiálu v rôznych koncentráciách sa určoval tak, že intenzita fluorescencie kalíška bez testovaného materiálu sa určila ako 100 %. Vypočítala sa koncentrácia IC50 pre 50 %-nú inhibíciu viazania. Získané výsledky testov sú uvedené v tabuľke 30.
Tabuľka 30
Výsledky určenia VCAM antagonistickej aktivity (IC50, nmol/1)
Príklad o4/37 04/31
1 1,0 18
2 9,2 240
3 3,5 66
2,8
14,0
3.3 22,0
3.9 94,0 74,0 19,0
4.5 26,0 14,0 43,0 23,0 18,0 50,0 64,0 42,0 68,0
6.6 19,0 86,0 92,0 79,0 10,2 6,8 76,0 28,0 62,1
7.9 30,0
55.3 66,1
9.8
29.9 31,6
35.8 36,1 42,0 45,0
1.3
7,0
1.3
2,2
1.5
2.5
3.5 11,0
2.6 1,6
2.5
2.3 13,0
9.6 18,0 74,0
8.6
20,0
25,0
2.7
43.7
110
440
6200
490
220
1260
1700
2100
1900
7240
630
2420
2210
1700
490
200
3410
6730
4230
340
195
1980
1800
1180
1770
1180
1310
2460
639 1070 540 780 1150 1450
330
170
370
350
5630
185
192
180
440
960
158 230 41 511
91 1,6 1200
92 5,7 1340
93 4,8 4030
94 6,0 1150
95 1,8 960
97 13,0 1500
99 2,0 12
100 2,4 11
104 1,4 16
105 0,8 14
106 2,8 44
107 1,1 17
108 3,3 57
109 4,3 56
110 4,1 55
111 11,0 88
112 1,1 37
113 1,6 52
114 27,0 190
115 36,0 760
116 85,0 450
117 19,0 480
118 16,0 385
119 21,0 440
120 24,0 500
121 14,0 109
122 0,6 310
123 12,0 180
124 20,0 840
126 70,0 1580
129 76,4 2023
131 24,0 183
135 12,0 570
136 3,0 565
137 11,2 2120
139 17,0 107
142 9,0 210
147 6,5 107
162 0,2 34
164 7,1 120
165 0,6 11
169 0,5 6
180 5,4 86
181 1,0 15
182 6,2 113
183 1,7 25
184 3,3 31
185 2,7 12
186 4,3 59
187 3,2 26
188 2,7 11
189 1,1 18
211 20 250
Je teda zrejmé, že nové fenylalanínové deriváty mali vynikajúcu o4-integrínovú inhibičnú aktivitu.
Pretože nové fenylalanínové deriváty podľa tohto vynálezu majú vynikajúcu o4-integrínovú inhibičnú aktivitu, tento vynález poskytuje terapeutické činidlo alebo preventívne činidlo pre choroby, pri ktorých sa v patológii zúčastňuje adhézny proces závislý od o4 integrínu, ako napríklad zápalové choroby, reumatoidná artritída, zápalové choroby vnútorností, systémový lupus erythematosus, roztrúsená skleróza, Sjôgrenov syndróm, astma, psoriáza, alergia, cukrovka, kardiovaskulárne choroby, arteriálna skleróza, restenóza, proliferá58 cia tumorov, metastázy tumorov a odvrhnutie transplantátov. Opísané zápalové choroby vnútorností zahrnujú Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu.
Na tieto účely má zlúčenina podľa tohto vynálezu vysokú biologickú dostupnosť a/alebo hladinu v krvi, keď sa podáva orálne. Preto je orálne podávanie liečiva účinné.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu má tiež vysokú stabilitu v kyslých alebo alkalických roztokoch a je účinná, napríklad keď je možné aplikovať rôzne dávkové formy.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylalanínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli (I), kde A znamená jeden z nasledujúcich všeobecných vzorcov (2), (3) alebo 3-1:
  2. (2), (3), (3-1), kde Arm znamená cyklickú alkylovú skupinu alebo aromatický kruh obsahujúci 0, 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka;
    U, V a X znamená C(=O), S(=O)2, C(-R5)(R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) alebo P(-H) (=O),
    W znamená C(-R7) alebo atóm dusíka,
    Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou)ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú arylovou skupinou)ami), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltio-skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxy-skupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxylalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú amino-skupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu alebo amóniovú skupinu, R5 a R6 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,
    B znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu alebo hydroxylamino-skupinu,
    C znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami) alebo nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami),
    D znamená arylovú skupinu; alebo heteroarylovú skupinu; alebo voliteľne substituovanú cyklohexylovú skupinu;
    C a D môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry,
    T znamená medziatómovú väzbu, C(=O), C(=S), S(=O), S(=O)2, N(H)-C(=O) alebo N(H)-C(=S),
    J a J' môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkyloxyskupinu alebo nitro-skupinu, kde nižšia alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alkenylová skupina má 2 až 6 atómov uhlíka, nižšia alkinylová skupina má 2 až 8 atómov uhlíka, nižšia alkoxylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina má 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatómy znamená piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a uracilovú skupinu, arylová skupina znamená fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, heteroarylová skupina znamená pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, triazylovú skupinu, íurylovú skupinu, tienylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu a benzimidazolylovú skupinu, aroyl skupina znamená substituovanú alebo nesubstituovanú benzoylovú alebo pyridylkarbonylovú skupinu.
    2. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde A znamená jednu zo skupín označenú ako všeobecný vzorec (2) alebo (3) a Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne, a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú arylovou skupinou(ami), nižšiu alkoxylovú skupinu a nižšiu alkyltioskupinu substituovanú heteroarylovou skupinou(ami), cykloalkyloxyskupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižšiu hydroxyalkylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkenylovú skupinu, nižšiu hydroxyalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nižšiu halogénalkenylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkyloxykarbonylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu, R5 a R6 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy kyslíka, dusíka alebo síry.
    3. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 2, kde vo všeobecnom vzorci (I) B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
    C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    J a J' znamenajú vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3)
    V a X znamenajú ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(=O)2 alebo C(-R5)(-R6),
    U znamená ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(-R5)(-R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) aP(-H)(=O).
    4. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 2, kde vo všeobecnom vzorci (I), B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
    C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    J a J' znamená vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) Arm znamená benzénový kruh alebo aromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka.
    5. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 2, kde vo všeobecnom vzorci (I) B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu,
    C znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
    J a J' znamenajú vodík, a vo všeobecných vzorcoch (2) a (3) Arm znamená benzénový kruh alebo aromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómov kyslíka, síry a dusíka,
    V a X znamenajú ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(=O)2 alebo C(-R5)(-R6),
    U znamená ktorúkoľvek skupinu z C=(O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) aP(-H)(=O).
    6. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde A znamená nasledujúci vzorec (3-3):
    (3-3), kde Arm, U a Rl až R4 sú rovnaké, ako je opísané v nároku 1.
    7. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde A znamená nasledujúci vzorec (3-4):
    kde Arm a Rl až R4 sú rovnaké, ako je opísané v nároku 1.
    8. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 7, kde A znamená vzorec (3-4), Arm je benzénový kruh, pyridínový kruh, pyrazolový kruh alebo cyklohexánový kruh, Rl je nižšia alkylová skupina, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu.
    9. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci (I) D znamená nasledujúce vzorce (4-1), (4-2), (4-3) alebo (4-4):
    kde R13 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm vodíka, R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svo61 jom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami), trialkylamóniovú skupinu, metánsulfonylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu.
    10. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 9, kde vo všeobecnom vzorci (I) D znamená vzorec (4-1), a vo vzorci (4-1), R13 a R8 znamenajú atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu.
    11. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci (I) C znamená atóm vodíka a T je C(=O).
    12. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci (I) A znamená nasledujúci vzorec (3-4):
    R?
    RK
    N'
    R4
    N‘
    R3 (3-4), kde Arm a Rl až R4 sú rovnaké, ako je opísané v nároku 1,
    D znamená nasledujúce vzorce (4-1), (4-2), (4-3) alebo (4-4):
    R13 (4-1),
    R13
    R13
    R13
    R8
    R8
    R8 (4-2), (4-3), (4-4), kde R13 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm vodíka, R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami), trialkylamóniovú skupinu, metánsulfonylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu, B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, C znamená atóm vodíka, J a ľ znamenajú vodík a T je C(=O).
    13. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 12, kde vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-4), Arm je benzénový kruh, pyridínový kruh, pyrazolový kruh alebo cyklohexánový kruh, Rl je nižšia alkylová skupina, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, D znamená nasledujúci vzorec (4-1), vo vzorci (4-1), R13 a R8 znamená atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou)ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, C znamená atóm vodíka, J a J' znamenajú vodík a T je C(=O).
    14. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 6, kde vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-3) a vo vzorci (3-3) U znamená C(=O) alebo C(=S), R1 znamená nižšiu alkylovú skupinu, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, C znamená atóm vodíka, D znamená vzorec (4-1), (4-2), (4-3) alebo (4-4)
    R9
    R13 (4-4), kde R13 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm vodíka, R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať heteroatóm(y) vo svojom kruhu, nižšiu alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou(ami), ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami), trialkylamóniovú skupinu, metánsulfonylaminoskupinu a tetrazolylovú skupinu, a T znamená C(=O).
    15. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 14, kde vo všeobecnom vzorci (I) A znamená vzorec (3-3) a vo vzorci (3-3) U znamená C(=O) alebo C(=S), R1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou(ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, B znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, C znamená atóm vodíka, D znamená vzorec (4-1), kde R13 a R8 znamenajú atóm chlóru a R9 znamená atóm vodíka, halogénový atóm, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže obsahovať vo svojom kruhu heteroatóm(y), nižšiu alkoxylovú skupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu halogénalkylovú skupinu, nižšiu halogénalkoxylovú skupinu, nižšiu halogénalkyltioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou) ami) alebo trialkylamóniovú skupinu, T je C(=O) a každý J a J' je atóm vodíka.
    16. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 všeobecného vzorca:
    Rl f
    kde Rl znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R8 znamená halogénový atóm alebo metylovú skupinu, RIO znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, Rll a R12 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne a každý znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu,
    5 Rl 1 a R12 môžu byť spolu zviazané, čím tvoria kruh a v takom prípade Rl 1-R12 znamená trimetylén, tetrametylén alebo pentametylén.
    17. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov:
    18. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    20. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    21. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    22. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    23. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    24. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    25. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    26. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    27. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    10 28. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    29. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    30. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    31. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    32. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    33. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    34. Fenylalanínové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 vzorca:
    36. Antagonista pre o4 integrín, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku fe nylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 35.
    10 37. Terapeutický prostriedok alebo prostriedok na prevenciu pre zápalové choroby, pri ktorých sa na pa tológii zúčastňuje proces adhézie závislý od o4 integrínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuj' ako aktívnu zložku fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek : nárokov 1 až 35.
    38. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 35.
    39. Terapeutický prostriedok alebo prostriedok na prevenciu pre reumatoidnú artritídu, zápalové choroby vnútorností, systémový lupus erythematosus, roztrúsenú sklerózu, Sjôgrenov syndróm, astmu, psoriázu, aler5 giu, cukrovku, kardiovaskulárne choroby, arteriálnu sklerózu, restonózu, proliferáciu tumorov, metastázu tumorov a odvrhnutie transplantátov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku fenylalanínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 35.
SK191-2003A 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie SK287781B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17
PCT/JP2001/007039 WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2001-08-15 Nouveaux derives de phenylalanine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1912003A3 SK1912003A3 (en) 2003-07-01
SK287781B6 true SK287781B6 (sk) 2011-09-05

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK191-2003A SK287781B6 (sk) 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalanínové deriváty, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (sk)
EP (1) EP1288205B1 (sk)
JP (1) JP3440469B2 (sk)
KR (1) KR100675036B1 (sk)
CN (1) CN1325480C (sk)
AT (1) ATE497385T1 (sk)
AU (2) AU2001278740B9 (sk)
BG (1) BG66085B1 (sk)
BR (1) BRPI0113331B8 (sk)
CA (1) CA2420040C (sk)
CZ (1) CZ302653B6 (sk)
DE (1) DE60143984D1 (sk)
DK (1) DK1288205T3 (sk)
HU (1) HU228914B1 (sk)
IL (2) IL154350A0 (sk)
MX (1) MXPA03001495A (sk)
NO (1) NO325738B1 (sk)
NZ (1) NZ524122A (sk)
PL (1) PL223152B1 (sk)
PT (1) PT1288205E (sk)
RU (1) RU2286340C2 (sk)
SI (1) SI1288205T1 (sk)
SK (1) SK287781B6 (sk)
TW (1) TWI229077B (sk)
UA (1) UA74385C2 (sk)
WO (1) WO2002016329A1 (sk)
YU (1) YU12203A (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
SI1288205T1 (sl) * 2000-08-18 2011-05-31 Ajinomoto Kk Novi derivati fenilalanina
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
CN100563658C (zh) * 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
WO2005046697A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
BRPI0418026A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US20060024295A1 (en) * 2004-06-04 2006-02-02 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20070029733A (ko) * 2004-06-04 2007-03-14 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
ES2684821T3 (es) 2005-12-29 2018-10-04 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
TW200808731A (en) * 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
WO2007141473A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
CN101472900B (zh) * 2006-06-19 2011-07-27 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗或预防药
DE602007012435D1 (de) * 2006-06-20 2011-03-24 Toray Industries Leukämie
EP2103601B1 (en) * 2006-11-22 2012-03-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
JP5677972B2 (ja) 2008-11-18 2015-02-25 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2993173A1 (en) * 2010-03-29 2016-03-09 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
KR20140119777A (ko) 2012-01-31 2014-10-10 제넨테크, 인크. 항-ig-e m1'' 항체 및 그의 사용 방법
WO2013161904A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
EP3008056B8 (en) * 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
PT3064491T (pt) 2013-10-29 2020-02-20 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida e sua utilização medicinal
WO2016051828A1 (ja) * 2014-09-29 2016-04-07 味の素株式会社 潰瘍性大腸炎の治療用医薬組成物
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
JP2018515424A (ja) 2015-03-10 2018-06-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 抗アルファｖベータ１インテグリン阻害剤及び使用方法
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
US10562898B2 (en) 2016-02-05 2020-02-18 Ea Pharma Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamides as inhibitors of alpha-4 beta-7 integrin activity
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) * 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
US6306864B1 (en) 1997-02-28 2001-10-23 Pfizer Inc. Atropisomers of 3-aryl-4(3H)-quinazolinones and their use as AMPA-receptor antagonists
KR20010022405A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
WO1999006431A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2301377C (en) * 1997-08-22 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
BR9811988A (pt) 1997-08-22 2000-09-05 Hoffmann La Roche Derivados de n-alcanoilfenilalanina
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ATE273273T1 (de) 1998-02-26 2004-08-15 Celltech Therapeutics Ltd Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
EP1233013B1 (en) * 1999-11-18 2007-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
BR0016172A (pt) 1999-12-06 2002-08-20 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas
SI1237878T1 (sl) 1999-12-06 2007-08-31 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilanin
JP4784803B2 (ja) * 1999-12-28 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
SI1288205T1 (sl) * 2000-08-18 2011-05-31 Ajinomoto Kk Novi derivati fenilalanina
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
WO2003070709A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
CN101386600B (zh) * 2003-02-20 2011-07-06 味之素株式会社 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
BRPI0418026A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
PL361383A1 (en) 2004-10-04
NO20030744L (no) 2003-04-07
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
TWI229077B (en) 2005-03-11
CN1469867A (zh) 2004-01-21
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
CN1325480C (zh) 2007-07-11
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
BG107555A (bg) 2003-09-30
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
AU7874001A (en) 2002-03-04
US8426588B2 (en) 2013-04-23
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
CZ302653B6 (cs) 2011-08-17
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
BR0113331A (pt) 2004-02-25
PT1288205E (pt) 2011-05-06
WO2002016329A1 (fr) 2002-02-28
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
YU12203A (sh) 2006-03-03
US20030220268A1 (en) 2003-11-27
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
US7872125B2 (en) 2011-01-18
US7153963B2 (en) 2006-12-26
IL154350A0 (en) 2003-09-17
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
IL154350A (en) 2010-02-17
NZ524122A (en) 2005-02-25
US8222405B2 (en) 2012-07-17
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
NO325738B1 (no) 2008-07-14
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286340C2 (ru) Новые производные фенилаланина
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US7759388B2 (en) Phenylalanine derivatives
US7250516B2 (en) Phenylalanine derivatives
US7193108B2 (en) Phenylpropionic acid derivatives
US7105520B2 (en) Phenylalanine derivatives
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110815

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: EA PHARMA CO., LTD., CHUO-KU, TOKYO, JP

Free format text: FORMER OWNER: AJINOMOTO CO., INC., CHUO-KU, TOKYO, JP

Effective date: 20160810

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20180815