TWI229077B - New phenylanaline derivatives - Google Patents

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TWI229077B
TWI229077B TW090120309A TW90120309A TWI229077B TW I229077 B TWI229077 B TW I229077B TW 090120309 A TW090120309 A TW 090120309A TW 90120309 A TW90120309 A TW 90120309A TW I229077 B TWI229077 B TW I229077B
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Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
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Ajinomoto Kk
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1229077 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關新穎之苯丙胺酸衍生物及做爲醫藥品之 苯基丙胺酸衍生物之使用者。又，做爲α 4整合蛋白依賴 性之粘著過程對病況有相關性之發炎性疾病之治療藥或預 防藥有用之化合物，又，擬風濕性關節炎、發炎性腸疾病 、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜結膜炎症 候群、氣喘、乾癖、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動 脈硬化症、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植排斥等時 ，α 4整合蛋白顯示出具有相關性，本發明之化合物可以 對該α 4整合蛋白示有阻斷作用，係做爲上述疾病之治療 藥或預防藥係有用之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發炎症反應中，組織受到微生物之侵入或損傷時，白 血球扮演著極重要角色會排除微生物或修復損傷乃廣被認 知者。又，廣被人所知的是，這時通常循環於血·液中的白 血球必須通過血管壁、新補充予受到傷害的組織中。已獲 知白血球自血管內浸潤至組織中，係藉由白血球上被表現 之一群異二聚物蛋白質之整合蛋白分子所承擔。整合蛋白 可依其使用之Θ鏈而至少可分爲8個亞族（/3 1〜/S 8亞 族）、惟較爲人所知代表性者主要有對膠原蛋白、纖維網 蛋白等細胞外基質之細胞成份粘著作用的/3 1 ，/5 3亞族 、作用於免疫系之細胞-細胞間粘著的/3 2亞族，更有主 要對白血球浸潤於粘膜系組織相關連之/3 7亞族（ Shimizu et al. Adv. Immunol. 72:3 25- 3 80，1 999 )。上述之 α 4整合蛋白係屬於其中之/3 1亞族、由α 4 /3 1鏈所成 之 VL A — 4 (very late antigen-4)分子及屬於 /3 7 亞族 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（2) 、·由 <2 7 鏈所成之 L P AM — 1 (lymphocyte Peyer’s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) patch HEV adhesion molecule-1)分子之二種爲人所知。循 環於血中之白血球的大多數係通常對血管內皮細胞的粘著 親和性低，無法移動至血管外。惟在以T細胞，B細胞爲 中心之淋巴球係在生理上條件下，從血液中通過血管壁移 動至淋巴組織後，經過淋巴管再回到血流中，藉由所謂之 淋巴球回歸之現象而進行移動至血管外。L PAM - 1分 子係已知對集合淋巴結（Peyer patch)等腸管淋巴組織之 淋巴球有相關連（Butcher et al· Adv. Immunol. 72: 209-253，1 999 )。另一方面，發炎症時，藉由自炎症組織 被釋出之胞激素、化學激素而血管內皮細胞被活化，引起 對白血球之血管內皮細胞的粘著相關連之一群細胞表面抗 原（粘著分子）的表現，介由此等粘著分子而有較多之白 血球對血管外浸潤，到達發炎症組織。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此等做爲白血球之粘著相關連的血管內皮細胞上之細 胞表面抗原係主要有嗜中性白血球相關連之粘著分子 E-selectin，主要相關連於淋巴球之粘著的I C AM — 1 、V C A Μ - 1 ，主要與集合淋巴結管腸管淋巴組織的淋 巴球粘著相關連之MA d C AM - 1等爲眾所周知（ Shimizu et al. Adv. Immunol. 72:325-380，1 9 9 9 ) ° 曾有幸δ 告指出此等粘.著分子中V C A Μ — 1係可做爲V L A — 4 及LPAM— 1二者共同之配位體，又，MA d CAM — 1係可做爲LPAM— 1之配位體作用。做爲VLA - 4 ，：L P A Μ - 1共同之配位體，細胞外基質之一的纖維網 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5- 1229077 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（3) 蛋白亦爲人所知者（81^]1^2116131.八(^.11111111111〇1.72:325- 3 80, 1 999 ) °VLA— 4所屬之/31整合蛋白亞族係由使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用纖維網蛋白、膠質蛋白、昆布胺酸等細胞外基質做爲配 位體之至少六個整合蛋白（VLA—1〜VLA—6)所 成。以V L A - 5，/3 3亞族、/9 5亞族等細胞外基質做 爲配位體之整合蛋白係大多數會辨識纖維網蛋白、血淸中 伸展因子、筋腱結合部位抗原、osteopontin中存在之精胺 酸-甘胺酸一天冬胺酸（R G D )序列者，與之相比，對 V L A - 4與纖維網蛋白之結合，此R G D序列並不相干 ，以白胺酸一天冬胺酸-纈胺酸（L D V )爲芯序列之 C S 1 肽部份才與之相干（Pulideo et al. J. Biol. Chem. 266:10 24 1-10 24 5，1991) 。Clements 等係在 V C AM — 1 及M A d C A M — 1之胺基酸序列中發現類似於_ L D V之 序列。改質V C A Μ - 1及M A d C A M - 1分子之此類 似C S - 1序列之一部的變異體已被確認無法與V L Α - 4 及 L P AM — 1 結合（Clements et al· J. Cell Sci. 1 07:2 1 27-2 1 35, 1 994, Vonderheide et al. J. Cell Biol. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 25:2 1 5-222, 1 994, Renz et al. J. Cell Biol. 1 25:1 395-1 406, 1 994, Kilger et al. Int. Immunol. 9:2 1 9-226, 1 997.) 、確定了此C S — 1類似序列對V L A — 4 / L P A M — 1與VCAM, 1/MA d CAM— 1之結合係極重要者 ο 又，有報告指出，具有C S - 1類似構造之相同的 cyclic peptide 可阻斷 VLA — 4 及 LPAM— 1 與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229077 A7 _ B7 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} VCAM— 1 ，MAdCAM— 1 及 CS— 1 肽間之結合 (Vanderslice et al. J. Immunol. 158:1710-1718，1 997 ) 〇 由以上之事實可顯示使用適當之α 4整合蛋白阻斷劑（本 文中所稱α 4整合蛋白阻斷劑係指可阻斷α 4 /5 1及/或 α 4々7整合蛋白之物質而言）時，可阻斷α 4整合蛋白 與VCAM— 1 ，MAdCAM— 1 ，纖維網蛋白間之全 部的相互作用。 已知，血管內皮細胞中之V C A Μ - 1之表現係經由 LPS或TNF - a，IL 一 1等發炎症物質所引起，並 且在發炎時，用此VLA - 4/VCAM - 1粘著機作、 白血球會自血流浸潤至發炎症之組織（Ε1 i c e s，C e 11 6 0: 577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59:1203-1211, 1989, Issekutz et al. J. Eex. Med. 1 8 3:2175-2 1 84, 1 996 ) ° V L A - 4係會被表現於活化淋巴球、單核細胞、嗜曙紅 性白血球、肥大細胞、嗜中性白血球細胞表面上者，所以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V L A - 4 / V C A Μ - 1之粘著機作係對此等細胞浸潤 至發炎症組織扮演重要角色。又有報告指出VLA-4會 表現在黑色腫瘤細胞爲主之多種肉瘤細胞上，亦已獲知 VLA - 4/V CAM - 1之粘著機作與此腫瘤之轉移有 相關連。在各種病理學上過程中此V L A — 4 / V C A Μ - 1之粘著機作會有所相關連係藉由檢討各種病理組織中 之V C A Μ - 1之表現而得以解明。即，有報告指出，除 被活化之血管內皮細胞以外，V C A Μ - 1係在類風濕滑 膜(van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147:4207-4210， 本ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " 1229077 A7 _ B7 _ 五、發明説明（5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1991, Morales-Ducret et al. J. Immunol. 149:1424- 143 1, 1992·)、氣喘（ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12:1 5 1 8- 1 5 25，1 998.)及過敏性疾病中之肺及氣道上皮（ Randolph et al. J. Clin. Invest. 1 04:1 02 1 - 1 029，1 999 )、全 身性紅斑性狼瘡（Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92:3008-30 1 6, 1 993.)，乾性角膜結膜炎症候群（Edwards et al· Ann. Rheum. Dis. 52:806-811，1993·)、多發性硬化 症（Steffen et al. Am. J. Pathol. 145:189-201，1994·)、乾 癖（Groves et al· J. Am. Acad· Dermatol. 29:67-72，1 993. )等自行免疫疾病之發炎症組織、動脈硬化斑（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 O’Brien et al· J· Clin· Invest. 92:945-951，1993.)、庫隆 病及潰瘍性大腸炎等發炎症性腸炎病之腸組織（K o i z u m i et al. Gastroenterol. 1 03:840- 847, 1 992 and Nakamura et al. Lab. Invest. 69:77- 85，1 993.)、糖尿病中之胰臟炎組織（ Martin et al· J. Autoimmun. 9:637-743，1996)、心臟及腎 臟移植排斥中之移植片（Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145:1 082- 1 094, 1 994 and Hill et al. Kidney Int. 47:1 3 83-1391，1 995.)等可見到其表現增強、所以此等病態中亦有 VLA-4/VCAM-1之粘著機作與其有相關連。 事實上，在此等發炎症性疾病之動物實驗中，有許多 報告指出V L . A - 4或V C A Μ - 1之抗體投予活體內時 對改善病狀有效。具體言，Yednock等及Baron等係在多 發性硬化症實驗之實驗性自行免疫性腦脊髓炎實驗中，投 予對α 4整合蛋白爲抗體者於活體內時，報告可示有抑制 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " ' -8- 1229077 A7 _ B7_ 五、發明説明（6) 發病率或抑制腦脊髓炎之效果（Yednock et al. Nature 3 5 6:63- 66，1 992，Baron et al. J. Exp. Med. 177:5 7- 68，1993 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )。Zeider等亦報告' 風濕病實驗之老鼠膠原蛋白關節炎 中，抗α 4整合蛋白之抗體投予活體內時可抑制發病率（ Zeidler et al. Autoimmunity 2 1:245-252, 1 995 )。另外，氣 喘實驗中α 4整合蛋白抗體之治療效果係由、Abraham等 及 Sagara 等（Abraham et al· J· Clin. Invest· 9 3:776-7 87, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 994 and Sagara et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 1 12:287- 294，1 997·)、發炎症性腸疾病實驗中α 4整合蛋 白抗體的效果係由 Podolsky 等（Podolsky et al· J· Clin· Invest. 92:372-3 80，1 993·)、胰島素依賴型糖尿病實驗中 α 4整合蛋白抗體及V C AM抗體之效果係由 Baron等 (Baron et al· J· Clin. Invest· 93:1 700- 1 708，1994·)有所 報告。又對動脈硬化之血管形成手術後之再狹窄亦可由投 予α 4整合蛋白抗體而得以抑制，亦由使用狒狒實驗時被 確認、(Lumsden et al. J. Vase. Surg，26:87-93，1 997.)。 问樣、^ 4整合蛋白或VC AM抗體、對移植片排斥之抑 制及癌轉移之抑制有效亦有報告被提出（Isobe et al. J. Immunol. 1 5 3:5 8 1 0-5 8 1 8, 1 994 and Okahara et al.
Canser Res. 54:3233-3236, 1994.)。 L P A M — 1之配位體的M A d C A M — 1係與 V C A M - 1不同，經常在腸管粘膜、腸間膜淋巴節、集 合淋巴節、胰臟中之高內皮細靜脈（High endothelial venule ; Η E V )上經常地表現，對粘膜系淋巴球之回歸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — " -9- 1229077 A7 B7 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有所關連係如上所述。L P A Μ - 1 / MA d C A Μ - 1 粘著機作係除對淋球回歸之生理上作用以外，還對幾個病 理過程有所關連亦爲人所知。Briskin等曾報告庫隆病及 潰瘍性大腸炎等發炎症腸病之腸管發炎症可局部增強 MA d C AM — 1 之表現（Briskin et al. Am· J. Pathol. 151:97-110，1 997)。又，Hanninen等係報告胰島素依賴性 糖尿病實驗中之N 0 D老鼠的胰臟炎組織中觀察到表現誘 發。（Hanninen et al. J. Immunol. 1 6 0:60 1 8- 6025, 1 99 8 ) 。此等病態中L P A M — 1 / M A d C A M — 1粘著機作 會相干於病態之進展係由活體內投予抗M A d C A M抗體 、或抗/5 7整合蛋白抗體時，在發炎性腸疾病之老鼠實驗 (Picarella et al. J. Immunol. 1 5 8:2099-2 1 06，1 997 )或上 述N〇D老鼠實驗中可看出病態改善（Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018-6025, 1998 and Yang et al. Diabetes 46:1 542- 1 547，1 997 )即可以確認者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由以上事實，藉由適當之拮抗物以阻斷 VLA — 4/VCAM—1 ，LPAM— 1/VCAM — 1，LPAM— 1/MAdCAM— 1粘著機作，可提供 對上述慢性發炎症疾病之治療有效之可能性。上述V L A -4拮抗劑之抗V L A - 4抗體的使用係被記載於 W〇 93/13798 ，W〇 93/15764 ， W〇 94/16 0 94 及W〇 95/19790 者。又， V L A - 4拮抗物之肽化合物係記載於 W〇 9 4/15958 ，W〇 95/15 9 73 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) w〇96/〇〇581 ，W〇96/06108中，而做 爲V L A - 4拮抗物之胺基酸衍生物係被記載於 w〇 99/10312 、W〇 99/10313 、 w〇99/36393 、W〇 99/37618 及 ^ 9 9 / 4 3 6 4 2者。惟由於缺乏經口吸收性、長期 使用時免疫原性等理由，實際上被使用於治療者迄今仍未 有。 本發明係以提供具有阻斷α 4整合蛋白作用之新穎化 合物爲目的者。 本發明又以提供具有阻斷α 4整合蛋白作用之可經口 投予之化合物爲目的者。 本發明又以提供α 4整合蛋白阻斷劑爲目的。 本發明又以提供含有上述新穎化合物之醫藥組成物爲 目的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明又以提供α 4整合蛋白依賴性之粘著過程對病 況有相關性之發炎性疾病、擬風濕性關節炎、發炎性腸疾 病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜結膜炎 症候群、氣喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、 動脈硬化症、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植排斥之 任一的治療劑或預防劑爲目的者。 本發明人等作爲解決上述課題，合成各種苯丙胺酸衍 生物，並調查其阻斷^ 4整合蛋白之活性，結果發現某一 特定之新穎苯基丙胺酸衍生物’具有優異之阻斷1 4整合 蛋白活性，遂而完成了本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1229077 A7 B7 五、發明説明（9) 即，本發明係提供以下式（1 )所示苯丙胺酸衍生物 或其醫藥上可被容許之鹽者。
J A D
(1) A係示以下式（2 所示基之任一， —1 )或（3 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(3-1)
(3-2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 0) (式中Arm示含有0、1 、2 ' 3或4個選自氧原子、 硫原子或氮原子之雜原子的環狀烷基或芳香環、式 (3 - 2 )中之實線與虛線之複合線係示單鍵或雙鍵，又 ，11、又、又係示〇(=〇），S( = 〇）2、c( — R 5) ( - R 6 ) > C ( = C ( R 5 ) ( R 6 ) )，C( = S) ，s( = 〇） ，P( = 〇）（〜〇H) 、P( — H) (=〇）之任'一’1示（：（—117)、氮原子之任一，在 此 R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R5 ，R6 ，R7 係可分別 相同或不同’示氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、被 取代之低級烷基、低級烯基、被取代之低級烯基、低級炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1229077 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ι〇) 基、被取代之低級炔基、環狀烷基（環中亦可含雜原子） 、芳基、雜芳基、以環狀烷基（環中亦可含雜原子）所取 代之低級烷基，以芳基所取代之低級烷基，以雜芳基所取 代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、以環狀烷基（ 環中亦可含雜原子）所取代之低級烷氧基及低級烷硫基、 以芳基所取代之低級烷氧基及低級烷硫基、以雜芳基所取 代之低級院氧基及低級院硫基、環狀院基（環中亦可含雜 原子）氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級烷基、羥基低 級烯基、羥基低級烷氧基、鹵化低級烷基、鹵化低級烷氧 基、鹵化低級烷硫基、鹵化低級烯基、硝基、氰基、取代 或不取代之胺基、羧基、低級烷氧羰基、取代或不取代之 胺甲醯基、低級院隨基、芳醯基、低級院擴醯基、取代或 不取代之胺磺醯基、銨基的任一、又，R 5及R 6可結合 形成爲環，有時環中可含1或2個氧原子、氮原子、硫原 子〕 B示羥基、低級烷氧基、羥胺基之任一、 C示氫原子、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環狀 烷基（環中可含雜原子）所取代之低級烷基、芳基所取代 之低級烷基、雜芳基所取代之低級烷基的任一， D示低級烷基、低級烯基、低級炔基、環狀烷基（環 中可含雜原子.）、芳基、雜芳基、環狀烷基（環中可含雜 原子）所取代之低級烷基、芳基所取代之低級烷基、雜芳 基所取代之低級院基、低級院氧基、以環狀院基（環中亦 可含雜原子）所取代之低級烷氧基、以芳基取代之低級院 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1229077 A7 _ B7_ 五、發明説明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基、以雜芳基所取代之低級烷氧基、環狀烷基（環中亦 可含雜原子）氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級院基、 羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵化低級烷基、鹵化低 級院氧基、鹵化低級烯基、硝基、氰基、取代或不取代之 胺基、羧基、低級烷氧羰基、取代或不取代之胺曱醯基、 低級烷醯基、芳醯基、低級烷硫基、低級烷磺醯基、取代 或不取代之胺磺醯基的任一、 又’ R 1 8與R 1 9可結合形成爲環，有時環中可含1 或2個氧原子、氮原子、硫原子， 下示原子間結合，C (=〇）、C ( = S )、 s (=〇）、S (=〇）2 、 N ( Η ) — C (=〇）、 1^(1〇-（：（ = 8)之任一、 J及J —可相同或不同，示氫原子、鹵素原子、低級 烷基、低級烷氧基、硝基之任一、惟Α爲示式（3 - 2 ) 時，以下式（A-1)及（A-2)係不被包含於式（1 )所示苯丙胺酸衍生物者〕。
(A_1) (A-2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明可提供以上述苯丙胺酸衍生物或其醫藥上可被 容許之鹽爲有效成份之α 4整合蛋白阻斷劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐] " -14- 1229077 A7 ____ B7 五、發明説明（12) 本發明可提供含有上述苯丙胺酸衍生物或醫藥上可被 容許之鹽的醫藥組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明又爲以上述苯基丙胺酸衍生物或其醫藥上可被 容許之鹽爲有效成份之α 4整合蛋白依賴性之粘著過程對 病況有相關性之發炎性疾病、擬風濕性關節炎、發炎性腸 疾病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜結膜 炎症候群、氣喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病 、動脈硬化症、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植排斥 之任一的治療劑或預防劑者。 本說明書中所稱低級烷基之「低級」係指C i〜C 6 之基而言、較佳爲Ci〜C4。烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷硫基、烷醯基、烷胺基等之成份的烷基、烯基、炔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 基可爲直鏈或支鏈狀。烷基可爲例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等以 C 1〜C 6、更佳係C 1〜C 4。烯基可爲例如乙烯基、丙 烯基、丁烯基、戊烯基等以C2〜C6爲宜、更佳係C2〜 C4。快基可爲乙快基、丙快基、丁快基等、以c2〜Cs 爲宜、更佳係C 2〜C 4。環狀烷基係指取代或不取代之 環狀烷基、例如爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、正 箔基、金鋼烷基、環己烯基等、以C3〜C8爲宜、更佳 係C 3〜C5。烷氧基可爲曱氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基等、以Cl〜Ce爲宜、更佳係Cl〜C4。雜原子 可爲氮、氧、硫等。鹵素原子係示氟、氯、漠、碘。_化 烷基可爲氯曱基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1229077 A7 ____ B7 五、發明説明（13) 甲基等。鹵化烷氧基可爲三氯甲氧基、三氟甲氧基等。幾 院基可爲經甲基、羥乙基等。環中亦可含雜原子的瓌狀嫁 基可爲取代或不取代的任一，例如可爲環戊基、環己基、 六氫哏啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、吡咯啶基、四氫呋 喃、尿嘧啶基之4〜8節環爲宜、更佳係5〜7節環。 此說明書中之芳基係指取代或不取代之芳基，可爲苯 基、1 -萘基、2 -萘基等，較佳係苯基及被取代 、做爲取代基以鹵素原子、院氧基、院基、羥基、 基、鹵化院氧基爲最佳。雜芳基係指取代或不取代 基、可爲吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吼略 氮雜苯基、呋喃基、噻吩基、異鳄唑基，異噻哗基 基、喹啉基、苯并咪唑基等、較佳係吡啶基、吡嗪 啶基、呋喃基、噻吩基及被取代之吡啶基、嘴陡.基 基、噻吩基等、做爲取代基以鹵素原子、烷氧基、 經基、鹵化烷基、鹵化烷氧基爲最佳。 以芳基所取代之低級烷基係例如取代或不取代 、取代或不取代之苯乙基、取代基以鹵素原子、院 院基、羥基、鹵化烷基、鹵化烷氧基爲最佳。以雜 取代之低級烷基係例如吡啶甲基、取代基以鹵素原 氧基、烷基、羥基、鹵化烷基、鹵化烷氧基爲最佳 基係甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等 基係分別爲取代或不取代之苯甲醯基、吡啶鑛基等 基以鹵素原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵化院基 氧基爲最佳。鹵化烷醯基可爲三氯乙醯基、三氟乙 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之苯基 鹵化烷 之雜芳 基、三 、吲哚 基、嘧 、呋喃 院基、 苯甲基 氧基、 芳基所 子、烷 。烷醯 。芳醯 、取代 鹵化烷 醯_等 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1229077 A7 _B7 __ 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。院磺醯基可爲甲磺醯基、乙磺醯基等。芳磺醯基可爲苯 磺醯基、對甲苯磺醯基等。雜芳基磺醯基可爲吡啶磺醯基 等。鹵化烷磺醯基可爲三氟化甲磺醯基等。烷氧羰基可爲 甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等’又’芳基取代院 氧羰基可爲苯甲氧羰基、9-荞甲氧羰基等。取代之胺甲 醯基可爲甲基胺曱醯基、苯基胺甲醯基、取代苯基胺甲醯 基等、取代基以鹵素原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵化院 基、鹵化烷氧基爲最佳。取代硫胺甲醯基可爲甲硫胺甲隨 基、苯硫胺甲醯基、取代苯硫胺甲醯基等、取代基以鹵素 原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵化烷基、鹵化烷氧基爲最 佳。此說明書中取代胺基係表示一取代或二取代胺基，其 取代基係可爲低級烷基、芳基所取代之低級烷基、雜芳基 所取代之低級烷基、低級烷醯基、芳醯基、鹵化低級烷醯 基、低級院磺醯基、芳磺醯基、雜芳磺醯基、鹵化院磺醯 基、低級烷氧羰基、芳基取代低級烷氧羰基、取代或不取 代之胺甲醯基、取代或不取代之硫胺甲醯基、銨基可爲例 如三烷基銨基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之式（1 )所示苯基丙胺酸衍生物因含有不對 稱碳，所以亦可有光學異構物存在，本發明中所示化合物 亦包含此光學異構物、惟以L體爲宜。又，有非對映異構 物存在之化合.物係該非對映異構物及非對映異構物的混合 物亦包含在內。又，本發明之式（1 )所示苯丙胺酸衍生 物因含有移動性之氫原子，所以亦有可能存在各種互變異 構物，本發明所示化合物亦包含此互變異構物。又，本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公董） - -17- 1229077 A7 B7 五、發明説明（1句 明化合物中之羧基亦可被在活體內可替換爲羧基的取代基 所取代、此種取代基可爲例如低級烷氧羰基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述式（1 )中， A所示基係以式（2 ) 、（ 3 )均佳、式（2 )、（ 3 )中之A r m係以芳香環爲宜、尤其以苯環或被取代之 苯環爲宜。又，式（2)中之R1係以氫原子、低級院基 、被取代之低級烷基爲宜、在此取代基係以苯基、氰基、 羧基等爲宜。又，式（2) 、 （3)中之R2〜R4係以 氫原子、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵化低級 烷基、鹵化低級烷氧基、取代或不取代之胺基、銨基爲宜 〇 B所示基以羥基爲宜、亦可爲低級烷氧基。 C所不基以低級院基或氫原子爲宜、更佳係氫原子。 D所示基以環狀烷基（環中亦可含雜原子）、芳基、 雜芳基爲宜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此之環狀烷基（環中亦可含雜原子）、芳基、雜芳 基係指取代或不取代者，在此之取代基係可爲與上述R 1 、R2、R3、R4、R5、R6、及R7中所述者相同 之取代基等。 此等中D所示基係以取代或不取代之環己基或苯基爲 宜，尤其取代基以1〜3個，較佳爲1或2個低級烷基或 低級烷氧基、鹵素原子爲宜。 J及所示基以氫原子爲宜。 T所示基以C (二◦)爲宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -18- 1229077 A7 ______ B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U與V與X係以c (=〇）、c ( = s )爲宜，尤以 c (=〇）爲宜。w係以c ( = R 7 )爲宜、R 7係以低 級院基、低級烷氧基、低級烷硫基爲宜。 本發明中式（1 )係更以A爲式（2)或（3 )所示 基之任一、R1 、R2、R3、R4、R5、R6、R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係可分別相同或不同示以下之基爲宜。即，示氫原子、鹵 素原子、羥基、低級烷基、被取代之低級烷基、低級烯基 、被取代之低級烯基、低級炔基、被取代之低級炔基、環 狀院基（環中亦可含雜原子）、芳基、雜芳基、環狀烷基 (環中亦可含雜原子）所取代之低級烷基、以芳基所取代 之低級烷基、以雜芳基所取代之低級烷基、低級烷氧基、 低級烷硫基、以環狀烷基（環中亦可含雜原子）所取代之 低級烷氧基及低級烷硫基、以芳基所取代之低級烷氧基及 低級烷硫基、以雜芳基所取代之低級烷氧基及低級烷硫基 、環狀烷（環中亦可含雜原子）氧基、芳氧基、雜芳氧基 、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵化 低級烷基、鹵化低級烷氧基、鹵化低級烷硫基、鹵化低級 烯基、硝基、氰基、取代或不取代之胺基、羧基、低級烷 氧羰基、取代或不取代之胺曱醯基、低級烷醯基、芳醯基 、低級烷磺醯基、取代或不取代之胺磺醯基、銨基的任一 、又，R 5及R 6亦可結合形成爲環，有時中可含1或2 個氧原子、氮原子、硫原子。 本發明中更以式（1 )中 B爲羥基或低級烷氧基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ' " -19- 1229077 A7 B7 五、發明説明（17) C爲氫原子或低級烷基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J及J ^分別爲氫原子 式（2 ) 、 （ 3 )中、 V、X 爲 C ( = 〇）、S ( = 〇）2、 C (-R5) (一 R 6 )之任一所示基、 U 爲 C( = 〇） 、S( = 〇）2、C(-R5)
(-R 6 ) ) > C ( - C ( R 5 ) ( R 6 ) ) ' C ( = S )、S( = 〇） 、P( = 〇）（一〇H) > P ( - H )( =〇）之任一*所不基爲宜。 又，式（1 )中以 B爲羥基或低級烷氧基、 C爲氫原子或低級烷基、 J及J ’分別爲氫原子 式（2 ) 、 （ 3 )中、 A r m爲苯環、或含有1 ，2，3或4個選自氧、硫 原子或氮原子所成雜原子的芳香環、爲宜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，式（1 )中以 B爲羥基或低級烷氧基、 C爲氫原子或低級烷基、 J及J 5分別爲氫原子 式（2 ) 、 （ 3 )中、
Arm爲苯環、或含有1 ，2，3或4個選自氧、硫 原子或氮原子所成雜原子的芳香環、 ¥、又爲（：（=〇）、S( = 〇）2、C( — R5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1229077 A7 B7 五、發明説明（巧 (〜R6)之任一所示基、 U 爲 C( = 〇）、S (二〇）2、C( — R5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(〜R6))、C( = C(R5) (R6) )、C( = S )、S( = 〇） 、P( = 〇）（一〇H) 、P(— H)( =〇）之任一所示基爲宜。 又，式（1)中以C示氫原子、丁示〇( = 〇）爲宜 〇 又，式（1 )中以A示以下式（3 - 3 )爲宜。
(3-3) (式中Arm，U及R1〜R4係如同上述） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（3 - 3 )中A rm係以芳香環爲宜’更以苯環、 被取代之苯環爲宜。又，式（3 - 3 )中之R 1係以氫原 子、低級烷基、或以苯基、氰基或羧基所取代之低級烷基 爲宜。又，式（3 — 3)中R1〜R4係以氫原子、鹵素 原子、羥基、級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、以低級 烷基所取代之胺基或不取代之胺基爲宜。 又，式（1)中A爲以下式（3-4)或（3-5) 所示基爲宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -21 - 1229077 A7 B7
五、發明説明（θ
0，、厂0
I I (3 — 4) (3 — 5) (式中Arm，R1〜R4係如同上述，式（3 — 5)之 實線與虛線之複合線係表示單鍵或雙鍵）。 又，式（1)中D爲以下式（4 一 1) ， （4 一 2) ’ （4 — 3 ) ’ （ 4 — 3 )或（4 一 4 )所示爲宜。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} R13
R13
R9^ R13 R13 R9^ R8 (4-3) N (4-4) 缝濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 〔式中，R1 3係示鹵素原子或甲基、R8示鹵素原子、 甲基、三氟化甲基、甲氧基、氫原子、R9示氫原子、國 素原子、羥基、低級烷基、環狀烷基（環中亦可含雜原子 )，以環狀烷基（環中亦可含雜原子）所取代之低級烷基 '低級院氧基、低級院硫基、鹵化低級院基、鹵化低級院 氧基、鹵化低級烷硫基、硝基、氰基、胺基、低級烷基所 取代之胺基、三烷基銨基、甲磺醯胺基、四唑基〕 上述式中以式（4 一 1 )爲宜，尤其式（4 一 1 )中 Rl 3，R8爲氯原子、R9示氫原子、鹵素原子、羥基 、低級烷基、環狀烷基（環中亦可含雜原子）、低級烷氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） -22 1229077 A7 B7 五、發明説明（20) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 基、低級烷硫基、鹵化低級烷基、鹵化低級烷氧基、鹵化 低級烷硫基、硝基、氰基、胺基、以低級烷基所取代之胺 基、三烷銨基爲宜。 又，式（1 )中以 A爲式（3 - 4)所不， A r m爲苯環、吡啶環、吡唑環、環己院環、 R 1爲低級烷基、 R2 ，R3 ，R4係自爲相同或不同、示氫原子、鹵 素原子、羥基、低級烷基環狀烷基（環中亦可含灘原子） 、以環狀烷基（環中亦可含雜原子）所取代之低級院基、 低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化低級烷基、_化低級院氧 基、鹵化低級烷硫基、硝基、氰基、胺基、低級烷基所取 代之胺基、三烷銨基之任一爲宜。 又，式（1)中以A爲式（3 — 4)或（3 — 5)所 示， D 爲式（4 — 1) 、（4 — 2) 、（4一 3)、或（ 4 一 4 )所示， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B爲羥基或低級烷氧基、 C爲氫原子、 J及J ^分別爲氫原子 T爲C (.=〇）爲宜。 本發明中更以式（1)中 A爲式（3 - 4 )所示（式中A r m爲苯環、吡啶瓌 、吡唑環、環己烷環、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） '-----一 -23- 1229077 A7 B7 五、發明説明（21) R 1爲低級院基、 R2 ，R3 ，R4係自爲相同或不同、示氫原子、鹵 素原子、羥基、低級烷基、環狀烷基（環中亦可含雜原子 )、以環狀烷基（環中亦可含雜原子）所取代之低級烷基 、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化低級烷基、鹵化低級烷 氧基、鹵化低級烷硫基、硝基、氰基、胺基、低級烷基所 取代之胺基、三烷銨基之任一所示基）、 D爲式（4 一 1)(式中R 13，R8示氯原子、 R 9示氫原子、鹵素原子、羥基、低級焼基、環狀烷基（ 環中亦可含雜原子）、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化低 級院基、鹵化低級院氧基、鹵化低級院硫基、硝基、氰基 、胺基、以低級烷基所取代之胺基、三烷銨基）、 B爲羥基或低級烷氧基、 C爲氫原子、 J及J ’分別爲氫原子 T爲C ( = 〇）爲宜。 本發明中又以式（1 )中A爲以式（3 — 3 )所示、 式（3 — 3)U示C( = 〇）或C( = S) 、R1示低級 院基、R2、R3、R4可分別相同或不同示氫原子、鹵 素原子、羥基、低級烷基、環狀烷基（環中亦可含雜原子 )、以環狀院基（環中亦可含雜原子）所取代之低級烷基 、低級烷氧基、低級烷硫基、_化低級烷基、鹵化低級烷 氧基、_化低級院硫基、硝基、氰基、胺基、低級院基所 取代之胺基、三烷銨基之任一、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 1229077 A7 _ B7 五、發明説明（22) C示氫原子、 D 爲以式（4 — 1) 、（4 一 2) 、（4 — 3)或（ 4 — 4 )所示、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T爲以C ( = 〇）所示爲宜。 本發明中更以A爲以式（3 - 3)所示、式（3 - 3 )中U係示C ( = 〇）或C ( = S) 、Rl示甲基或乙基 、Rl ，R2 ，R3，R4係分別相同或不同、示氫原子 、鹵素原子、羥基、低級院基、環狀院基（環中亦可含雜 原子）、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵化低級烷基、鹵化 低級院氧基、鹵化低級院硫基、硝基、氰基、胺基、以低 級烷基所取代之胺基、三烷銨基之任一、 B爲羥基或低級烷氧基、 C示氫原子、 D爲式（4 — 1)所示、式（4 — 1)中R13 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8示氯原子、R9示氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷 基、環狀烷基（環中亦可含雜原子）、低級烷氧基、低級 院硫基、齒化低級院基、鹵化低級院氧基、鹵化低級院硫 基、硝基、氰基、胺基、以低級烷基所取代之胺基、三烷 銨基、 T示C (=〇）、 J及示氫原子爲宜。 本發明中更以如下所示苯丙胺酸衍生物或醫藥上可被 容許之鹽爲宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 - 1229077 A7 B7
(式中R 1示甲基或乙基、R8示鹵素原子或甲基、 R1 0示氫原子或低級烷基、R1 1 ，R1 2可相同 同示氫原子、甲基或丙基、又，Rll ，R12亦可，結$ 形成爲環，這時Rl1-R12係示三亞甲基、四亞甲基 或五亞曱基） 這時R 1 0更以示低級烷基爲宜。 更具體言，雖不被限定爲此等，仍以實施例·記載之化 合物爲宜。 尤其以如所示式者或其醫藥上可被容許之鹽爲宜。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂- 獻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -26- 1229077 A7 B7 五、發明説明（24)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 1229077 A7 B7 五、發明説明（25)
W ( CNS ) Λ4^ ( 21〇Χ297^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（27) 本發明之苯丙胺酸衍生物 B爲羥基、依以下方法製造。 之製造方法可爲例如
(4)
:表示固相載劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依常法導入被適當地保護之羧酸（4 )於樹脂中。這 時羧酸（4 )之取代基P係具有式（1 )之說明中所述的 C構造，或在合成之任一階段可轉換爲C之取代基，或該 取代基以適當之形式被保護之構造基。又，羧酸4 )之 取代基可爲具有式（1 )之說明中所述D - T構造、或在 合成步驟之任一時段可轉換爲D - T之取代基、或該取代 基爲以適當之形式被保護之構造。又，羧酸（4 )之取代 基R係可轉換爲N Η 2之取代基、或以適當形態N Η 2基 被保護之構造。 導入之反應條件係視其需要可在Η〇A t ( 1 -羥基 一7—氮雜苯并三唑）、H〇Bt (1—羥基苯幷三唑） 、D M A P (二甲胺基吡啶）等適當之添加劑中倂用 D I C (二異丙基碳化二亞胺）、DCC (二環己基碳化 二亞胺）、EDC (1 -乙基—3 -（3 —二甲胺基丙基 )碳二醯亞胺）等縮合劑，在二氯甲烷、D M F ( N，N ---------裝----；---訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -30- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（2δ) 一二甲基甲醯胺）、NMP (N —甲基一 2 —四氫D比略院 酮）等有機溶媒中使其反應即可。例如使用Wang樹脂做 爲樹脂時’可在吼K定與2，6 -二氯苯甲醯基氯存在下， 於D M F中反應即可得酯（5 )。酯（4 )係以對應於所 選擇之取代基R的適當條件下、引導爲胺（6 )。例如做 爲R若使用硝基時，可在Ν Μ Ρ、D M F、乙醇等溶媒中 、使S n C 1 2或其水合物等還原劑與之作用，即可引導 爲胺（6)。又，以Fmoc基（9 一苐基甲氧羰基）予 以保護之胺時（F m 〇 c Ν Η )係在D M F等溶劑中， 藉由六氫吡啶等鹼之作用而脫保護、引導爲胺。 式（1)中Α爲式（2) 、11、又均爲（：（=〇）之 喹唑啉二酮（9 )時，可以使對於胺而言、於對位具有竣 酸酯基之異氰酸酯反應、引導爲脲（7 )後，經由使用 D M F等溶媒之六氫吡啶、或T M G (四甲基胍）等鹼處 理、閉環爲喹唑啉酮（8)、再使用烷基鹵、或芳基鹵等 試劑反應、或進行使用醇光延反應、即可獲得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1229077 A7 B7 五、發明説明（29) (β)
R3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 又’式（1 )中Α爲式（2 )、υ，V均爲c ( = ◦ …奎哩啉酮（9 )之另-合成方法，可爲例如使胺（6 )與NMP等溶媒中’ 2，6〜二甲基批陡驗存在下，與 鄰位具有硝基之竣醯氯反應、或與於dmf、NMP、一 氯甲烷等有機溶劑中，視其需要與Η〇A t 、η〇B t等 適當之添加劑一起，使用D I C等縮合劑被活化之鄰位上 具有硝基之羧酸反應，所得醯胺（1 〇 )則藉由 s n C 1 2或其水合物還原硝基、引導爲胺（1 1 )後， 以C D I (羰基二咪哩）、二碳醯氯、氯化甲酸對硝苯基 酯等試劑予以環化，即可得喹唑啉二酮（8 )之方法。 又，另一合成方法有例如使（6 )與在D M F、 ΝΜΡ、二氯甲烷等有機溶媒中視其需要與H〇A t、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1229077 A7 B7 五、發明説明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η〇B t等適當添加劑一起使用D I C等縮合劑活性化之 鄰位上具有胺基之羧酸反應，對所得到醯胺（1 1 )，再 以C D I 、三碳醯氯、氯化甲酸對硝苯基酯等環化，得到 [1奎_啉二酮（8 )之方法。對此方法中所用羧酸使用各種 水楊酸、以乙醇胺等鹼處理後，以C D I 、三碳醯氯、氯 化甲酸對硝苯基酯等試劑予以環化、即可成爲式（1 )中 A爲式（3 — 1) 、U與V爲C( = 〇）時之合成方法。
式（1)中A爲式（2) ，11、从均爲（：（=〇）、尺2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’ R 3或R 4爲硝基等具有電子吸引性之取代基的喹唑啉 一酮（9)係使（6)與在DMF、NMP、二氯甲院等 有機溶媒中視其需要與HOA t 、HOB t等適當之添加 劑一起使用D I C等縮合劑予以活性化的鄰位上具有氟基 之羧酸反應，對所得醯胺（4 2 )以胺取代氟基，使其爲 胺（4 3 )後，以c D I 、三碳醯氯、氯代甲酸對硝苯基 酯等試劑環化即可得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 1229077 A7 B7 五、發明説明（31)
\i/ 6 /V Q、
R3 ο ck
R3 ο 42 43 )/ 9 ^iy >"等 } 、 p 6 )M ( SN胺 II 在與 丨如酯 c 例酸 爲係氰 U 法硫 ， 方異 ) 成 的 2 合基 C的酯 式}酸 爲 2 羧 A 1 有 中 C 具 }酯上 1 之 位 。 { } 鄰得 式〇使製 ， II ，可 又 C 中即 C 媒應 爲溶反 (6)
R3 11J— 11 11111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 在 一一 如 C例 C 爲 爲可 U 法 、 方 } 成 2 合 C 的 式} 爲 4 A 4 中 C } 醋 1 之 () 式 ο, -I 又 C C 爲 應 反 3 4 /IV 胺 與 唑 咪 二 基. 羰 硫 使 中 媒 溶 。 等法 苯方 甲之 、 得 V 萘可 、 氣 即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（32)
R3 (43) 另外，式（1)中A爲式（3) ，W-C( — R7) 之酯（1 3 )中，尤其R 7爲低級烷硫基，以環狀院基（ 環中亦可含雜原子）所取代之低級烷硫基，以芳基所取代 之低級烷硫基、以雜芳基所取代之低級烷硫基時，可由酯 (12)與烷基鹵、芳基鹵等之試劑反應即可得。 R2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Arm 卜 R3 (12) R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又’式（1)中A爲式（3)、胃爲（：（—R7)之 酯（1 4 )中’尤其R 7爲氫原子、低級烷基、低級烯基 、低級炔基、環狀烷基（環中亦可含雜原子）、芳基、雜 芳基、環狀烷基（環中亦含雜原子）所取代之低級院基、 芳基所取代之低級烷基、雜芳基所取代之低級烷基、低級 烷氧基、以環狀烷基（環中亦可含雜原子.）所取代之低級 - 卞 TF ί r - 35 1229077 A7 Β7 ----------- 五、發明説明（33) 院氧基、以芳基所取代之低級烷氧基、以雜芳基所取代之 低級烷氧基、環狀烷基（環中亦可含雜原子）氧基、芳氧 基、雜芳氧基、羥低級烷基、羥低基烯基、羥低級烷氧基 '鹵化低級院基、鹵化低級院氧基、鹵化低級烯基、硝基 、氰基、取代或不取代之胺基、羧基、低級烷氧羰基、取 代或不取代之胺甲醯基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷硫 基、低級烷磺醯基 '取代或不取代之胺磺醯基時’胺 (1 1 )可以與各種正甲酸酯或其等價物反應即可得到’ 又’與醛類或縮醛反應後’經由氧化亦可得到。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（1)中A爲式（3) ，w爲C (一 R7)之酯（ 1 4 )中，尤其R 7爲取代胺基時可以如下合成。首先酯 (1 5 )中，Y係疊氮基或胺基等，分別可在三苯膦或二 異丙基氮雜二羧酸存在下，與三苯膦作用即可引導爲亞胺 基膦（1 6 )。經由亞胺基膦（1 6 )與鄰位具有羧酸酯 之異氰酸酯進行A z a - Wittig反應，引導爲碳二醯亞 胺（1 7 )後（η示0或4 )，藉由胺對碳二醯亞胺之造 核攻擊，與其後之閉環反應，即可合成酯（1 8 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公董1 " -36 - 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο 亞 等 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐^----- - 37- 1229077 A7 B7
式 5 (= 曱烷等 6 )與 而以S (48 等試劑 之方法 五、發明説明（3S) («) (1)中A爲式（2) ，u爲c( = 〇），v爲 ◦)之酯（5 0 )的合成法，可爲在NMp /二氯 溶媒中於2，6 -二甲基吡啶等鹼存在下，使胺（ 鄰位具有磺醯氯之反應，得到磺醯胺（4 7 )，繼 n C 1 2或其水合物等還原其硝基，引導爲胺 )後，以C D I ，三碳醯氯、氯化甲酸對硝基苯酯 予以環化成爲（4 9 )後，使用烷基鹵反應即可得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -38 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（36) 式（1)中A爲式（2) ，！1，又均爲（：（=〇）、 R2 ’ R3或R4爲肢基之醋（5 4)的合成法，可爲例 如使（6)，與在DMF'NMP、二氯甲烷等有機溶媒 中視其需要與H〇A t 、H〇B t等適當之添加劑一起用 D Ϊ C等縮合劑被活化之鄰位具有胺基，取代基具有硝基 之羧酸反應，對於所得之醯胺（5 1 )，以C D I 、三碳 醯氯、氯化甲酸對硝基苯酯等試劑予以環化（5 2 )後， 使用烷基鹵反應，其後以S n C 1 2或其水合物等還原硝 基、得胺（5 4 )之合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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式（1)中Α爲式（2) ，U、V均爲C(=〇)、 R 2 ’ R 3或R 4爲醯胺基之酯（5 4 )的合成法，可爲 例如在D M F、Ν Μ P、二氯甲烷等有機溶媒中，於吡陡 等鹼存在下，使（5 4 )與醯基鹵反應以得到之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -39- 1229077 五、發明説明（37)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（1)中A爲式（2) ，U，V均爲C( = 〇）、 R2 ' R3或R4爲取代基之酯（6〇)的合成方法，可 爲例如’使（6 )與於d μ f，Ν Μ P、二氯甲烷等有機 溶劑中’視其需要與Η〇a t 、Η〇B t等適當之添加劑 —起’使用D I C等縮合劑被活化之鄰位上具有氟基之羧 酸反應’所得醯胺（5 6 )則在Ν Μ P、D M S〇等溶媒 中使取代胺反應，得胺（5 7 )。其後藉由S n C 1 2或 其水合物還原硝基使其爲（5 8 )，以c D I 、三碳醯氯 '氯化甲酸對硝基苯酯等試藥予以環化爲（6 〇 )後，使用 醇類與二異丙基氮雜二羧酸等進行光延反應得（61)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1229077 A7
(61) 式⑴中A爲式（2)、U，V均爲C( = 〇），R2，R3或R4爲銨基之 酯（62)之合成法可爲例如使（61)在DMF、NMP等有機溶媒中， 於二異丙基乙胺等鹼存在下，與院基鹵反應，以得到之方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(62) 式（1)中A爲式（3-2)之酯之合成法可爲例如以下方法。 使（6)與在DMF、NMP，二氯甲烷等有機溶媒中視其需要與 H〇At、HOBt等適當之添加劑一起使用DIC等縮合劑被活化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 之/3位具有以Fmoc所保護之胺基的羧酸反應，所得醯胺 (63)則脫保護Fmoc使其成爲胺（64)。其後在NMP、二氯甲 院等溶媒中，於2，6 -二甲基吡U定等驗存在下，與做爲取代基 具有硝基之磺醯氯反應，成爲磺醯胺（6 5)。然後在二異丙基 乙胺等鹼存在下使其與烷基鹵作用成爲（66)、使其與氫硫基 乙醇、二氮雜環十一碳烯等反應，使其成爲（67)。然後以 CDI、三碳醯氯、氯代甲酸對硝苯酯等試劑環化，得（68)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )，A r m爲苯環時可依以下所示方法製造。苯環以外之 Arm亦可同樣合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 1229077 A7 B7
R2^R3崎4卜办 ⑹ (69)
NH2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，使胺（ 甲胺（6 各種方法 成胺（7 苯酯等試 又， 如式（1 )中取代 改變爲C 構造，取 3 — 2 ) 取代基， 苯反應，得苯 (7 0 )，以 單R 1化使其 氯代甲酸對硝 使用NMP等溶媒，於N，N -二異丙基乙胺存在下 6 )與對位上具有硝基之鹵化甲基 9 )，藉由氯化錫將其還原成爲胺 使導入苯甲基部份的苯環上胺予以 1)，最後以CDI ，三碳醯氯、 劑環化，即可得酯（7 2 )。 式（1 )中之D - T部則可依以下予以構築。例 )中T爲C(二〇），8爲羥基時，使酯（19 基G爲具C之構造，或在合成步驟之任一時段可 之取代基，或該取代基爲以適當之形態被保護之 代基 Z 係具有（2) ，（3) ，（3 - 1)，（ 之構造，或在合成步驟之任何時段可轉換爲A之 或其取代基爲以適當之形態被保護之構造時，配 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公菱） -43- 1229077 A7 B7 五、發明説明（41) 合保護基E以適當條件進行脫保護引導爲胺（2 〇 )。例 如做爲E使用Fmo c基（9 一苐基曱氧羰基）時，在 ϋ M F等溶媒中六氫吡啶等鹼作用，即可脫保護。胺 (2 〇 )則使用於D M F、Ν Μ Ρ、二氯曱烷等有機溶媒 中視其需要與Η ◦ A t、Η〇B t等適當添加劑使用 D I C等縮合劑適當地縮合羧酸使其爲醯胺（2 1 )。
(1旬
(2〇>
(21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，對於胺（2 0 )係於D M F、Ν Μ P、二 等有機溶媒中，在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、 -二甲胺基吡啶等有機鹼或碳酸鉀、碳酸鈉等無機 下，使羧醯鹵、羧酸酐、磺醯鹵、磺酸酐作用，即 爲相對應之醯胺型、磺醯胺型構造。 另外，對胺（2 0 )則可在D M F、甲苯、二 等有機溶媒中，視其需要在三乙胺、二異丙基乙胺 、Ν，Ν -二甲胺基吡啶等有機鹼存在下，使其與 氰酸酯、異硫氰酸酯反應，即可形成爲相對應之脲 硫脲型構造。. 如上所合成之酯（9 ) 、（ 1 2 ) 、（ 1 3 ) (14)、（18)、（21)、（44)、（4 (46)、 （50)、 （54)、 （5 5)、 （6 氯甲烷Ν，ν 鹼存在 可形成 氯甲苯 、吡啶 各種異 型，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -44 1229077 A7 _ B7 五、發明説明（42) (62) 、(68) 、（ 7 2 )等可用適當條件以樹脂切 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 斷，即可得羧酸（8 7 )。例如做爲樹脂使用 Wang樹 脂時，使酯（2 2 )中之A 1 、C 1、D 1分別爲A、C 、D，或使其爲在脫樹脂條件下可分別變換爲A、C、D 之基時，以含T F A (三氟化乙酸）等之酸性反應液處理 ，即可得羧（8 7 )之溶液。又，經由濃縮、萃取、晶析 、層析、Η P L C、再結晶等公知之分離精製手段可以自 如上述所得羧酸（8 7 )得純粹之羧酸（8 7 )。 又，例如在適當之縮合劑或酸觸媒存在下縮合羧酸（ 8 7 )與適當之低級醇類，即可得式（1 )中β爲低級烷 氧基之化合物。 另外，使用適當之縮合劑縮合殘酸（8 7 )與經基胺 ，即可得式（1 )中Β爲羥胺基之化合物。 又’苯丙胺酸衍生物（1 )之合成還可认對上述固相 上之合成方法，選擇適當之保護基，使用公知之分離精製 手段，予以適用液相法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本發明之式（1 )所示化合物可形成爲鹽時，該鹽係、 只要爲可被醫藥上所容許者即可，例如對式中2 m s帛酉变 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45* 1229077 A7 B7 五、發明説明（43) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性基可使其成爲銨鹽、與鈉、鉀等鹼金屬之鹽，與鈣、錶 等鹼土類金屬之鹽，鋁鹽、鋅鹽、三乙胺、乙醇胺、嗎福 啉、六氫吡B定、二環己胺等有機胺所成鹽，與精胺酸、賴 胺酸等鹼性胺基酸所成之鹽。式中有鹼性基存在時可由驗 性基與鹽酸、硫酸、磷酸等成無機酸之鹽、與乙酸、檸檬 酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸 等有機羧酸所成之鹽，與甲磺酸、對甲苯磺酸等有機磺酸 所成之鹽。形成鹽之方法可用適當之量比，在溶媒、分散 劑中混合式（1 )之化合物與所需要之酸或鹼，或自其他 之鹽形態進行陽離子交換或陰離子交換亦可得。 本發明之式（1 )所示化合物中亦包含其媒合物，例 如水合物、醇加成物等。 式（1 )所示化合物或其鹽可直接或做爲各種醫藥組 成物投服使用。此等醫藥組成物之劑形可爲例如錠劑、粉 劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、長 效製劑、或糖漿劑、依常法使用普通之製劑助劑即可製造 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如錠劑係可將本發明之有效成份的苯丙胺酸衍生物 ’與已知之補助物質，例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等惰性 稀釋劑、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠等結合劑、藻朊酸、 玉米澱粉或預.明膠化澱粉等膨化劑、蔗糖、乳糖或糖精等 甘味劑、薄荷、冬綠油或櫻桃等香味劑、硬脂酸鎂、滑石 或羧甲基纖維素等滑濕劑、脂肪、蠛、半固體及液體之多 元醇、天然油或硬化油等軟膠囊及栓劑用賦形劑、水、乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 1229077 A7 _ B7 _ 五、發明説明（44) 醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等溶 液用賦形劑相混合，即可製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以式（1 )所示化合物或其鹽爲有效成份之阻斷劑可 利用做爲α 4整合蛋白依賴性之粘著過程對病況有相關性 之發炎性疾病、擬風濕性關節炎、發炎性腸疾病、全身性 紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜結膜炎症候群、氣 喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化症 、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植排斥等之任一的治 療劑或預防劑。 爲上述目的使用之投予量係視目的之治療效果、投予 方法、治療期間、年齡、體重等做決定、經口或非經口服 用時通常係成人每日投予量爲經口投予時1 // g〜5 g， 非經口投予時用0 . 0 1 // g〜1 g。 以下藉實施例更詳細說明本發明。惟此等僅爲本發明 之較佳實施形態而已並不受此等實施例所限定者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 合成具有表1之實施例1所示取代基之以下式 (2 3 )所示化合物 步驟1 調製樹脂 在2 · (〇 · 76毫莫爾/公克）Wang樹脂 中加入 2 · 5g Fmoc-Phe (4— mitro )— 〇H，〇 · 745ml 2 ，6 —二氯苯甲醯基氯、 1 . 5 m 1吼n定之2 5 m 1 Ν Μ P溶液，於室溫攪拌 1 · 6小時。除去多餘之溶媒，再以d M F三次、二氯甲 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） --- -47 - 1229077 A7 ______ B7 五、發明説明（45) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷二次、Ν Μ P二次洗淨樹脂。爲捕捉樹脂上未反應之羥 基、以2 ◦ m 1醋酐、2 0 m 1吡啶、2 0 m 1 Ν Μ P JS理2小時後’除去多餘之溶媒，再以d μ F三次、二氯 甲烷三次洗淨樹脂、減壓下乾燥。 步驟2 除去F m 〇 c基 在步驟1所得樹脂中加入2 5 m 1 2 0 %六氫11比口定 之ϋ M F溶液，反應1 5分鐘後除去溶媒，以D M F、二 氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。 步驟3 醯基化反應 在2 . 0 g步驟2所得樹脂中加入1 · 1 m 1 2， 6 —二氯苯甲醯基氯、1 · 6ml 2 ，6 —二甲基吡啶 ’26ml Ν Μ P，反應1 6小時後除去溶媒，以 D M F、二氯甲烷各洗三次，減壓下乾燥。 步驟4 硝基之還原 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 15.0g SnCl2-2H2〇之 3〇ml ΝΜΡ·1.5ml Et〇H溶液加入1·5g步驟3 所得樹脂，於室溫反應1 6小時後，除去反應溶液，以 D M F、二氯甲烷各洗三次樹脂。 步驟5 構築喹唑啉一 2，4 一二酮環 在1 . 9 2 g 2 —異氰酸酯苯曱酸甲酯、3 2 m 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -48- 1229077 A7 B7_ 五、發明説明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν Μ P溶液中使2 g步驟4所得樹脂反應1 6小時後，除 去反應溶液，分別以D M F、二氯甲烷各洗樹脂三次。然 後加入2 0 %六氫吡啶之D M F溶液於樹脂、反應1小時 、除去反應溶液，分別以D M F、二氯甲烷各洗淨樹脂三 次，減壓下乾燥。 步驟6 烷基化 在2 0 m g步驟5所得樹脂中加〇 . 7 5毫莫爾甲基 碘、3〇mg 18 —冠醚一 6、lml NMP、35 mg K2C〇3、反應3天後除去反應溶液，以DMF 、水、D M F、二氯甲烷各洗三次樹脂，減壓下乾燥。 步驟7 脫樹脂 以含5 %水之三氟化乙酸處理1小時步驟6所得樹脂 、濾別樹脂後減壓下濃縮。其後使用高壓液體層析（水· 乙腈）進行精製，得8 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :512 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHNO：C25H19C12N3〇5 實施例2〜7 在實施例1之步驟6中使用分別對應之烷基化試劑， 經由實施例1 —*樣之步驟合成以下之化合物。又，表1中 R係以下式（2 3 )中之取代基，又，實施例2係不施予 實施例1步驟6之烷基化步驟，經由實施例1 一樣之步驟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公餐) ''— - -49- 1229077 A7 B7 五、發明説明（47) 予以合成。
R
表 實 施 例 R — Μ S實 測値 ( Μ Η + ) 1 Μ e — 5 1 2 2 Η — 4 9 8 3 Ε t — 5 2 6 4 2 6 — 二 氟 化 苯 甲 基 6 2 4 5 4 — ( 1 — 吡 咯 基 ) 苯 Μ 甲 基 6 8 5 6 Ν C C Η 2 — 5 3 7 7 Η 〇 C ( = 〇 ) C Η 2 - — 5 5 6 實 施 例8 合 成 具 有 表 2 之 實 施 例 8 所示 取代 基 之以下式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 4 )所示化合物 步驟1 構築喹唑啉一 2，4 一二酮環與除去F m 〇 c基 依實施例.1步驟4還原1 g實施例1步驟1所得樹月旨 之硝基，再依實施例1步驟5之方法構築喹唑啉- 2，4 一二酮環與除去Fmo c基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 1229077 A7 ____ B7 五、發明説明（48) 步驟2 醯基化、烷基化、脫樹脂 使用0 · 4毫莫爾2 ，6 —二甲基苯甲酸、〇 . 4毫 莫爾DIC、〇 · 4毫莫爾H〇At ，2ml NMP醯 基化2 5 m g實施例8步驟1所得樹脂，依實施例1步驟 6進行烷基化，其次經由實施例1步驟7 一樣之步驟進行 脫樹脂及精製，得9 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :472 CHN〇：C27H25N3〇5 實施例9〜1 3 於實施例8步驟2中使用分別相對應之羧酸，經由實 施例8 —樣之步驟合成以下化合物。又，表2中R係以下 式（2 4 )之取代基，又，實施例1 3中係使用實施例8 步驟2之2倍量D1C及HOAt ，進行反應及精製，得 7 m g目的物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ma
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -51 - 1229077 A7 ____ B7_ 五、發明説明（49) 表2 實施例 R M S實測値（Μ Η + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 2，6—二甲基苯甲醯基 472 9 2，6—二甲氧基苯甲醯基 504 10 2-乙氧基苯曱醯基 488 11 3，4 —二甲氧基桂皮基 5 3 0 12 環己基羰基 4 5 0 13 反式一4一竣基環己院鑛基 494 實施例1 4 合成具有表3之實施例1 4所示取代基之以 下式（2 5 )所示化合物 步驟1 構築喹唑啉- 2 -硫酮基- 4 一酮環 於1 . 4 0 g 2 -異硫氰基苯甲酸甲酯、2 5 m 1 Μ Μ P溶液中使2 · 〇 〇 g實施例1步驟4所得樹脂反應 1 6小時後除去反應溶液，分別以D M F、二氯甲烷各洗 三次樹脂，減壓下乾燥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 脫樹脂 依實施例1步驟7處理2 5 m g步驟1所得樹脂，得 1〇m g目的物。
M S ( E S I Μ Η 十）：5 1 3 CHNO： C24H17C12N304S 實施例1 5 合成具有表3之實施例1 5所示取代基之以 本紙張尺度適用中國國·家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） " " -52- 1229077 A7 B7 ________ 五、發明説明（ 下式（2 5 )所示化合物 步驟1 醯基化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用0 . 4毫莫爾2 ，6 -二甲基苯甲酸、0 _ 4毫 莫爾DIC、〇 _ 4毫莫爾HOAt 、2ml NMP對 2 5 m g實施例1步驟2所得樹脂進行醯基化。 步驟2 構築喹唑啉一 2 -硫酮基-4 -酮環 在1 · 40g2 -異硫氰基苯甲酸甲酯、25ml Ν Μ P溶液中使2 . 0 〇 S步驟1所得樹脂反應1 6小時 後，除去反應溶液，分別以D M F、二氯甲烷各洗淨三次 樹脂、減壓下乾燥。 步驟3 脫樹脂 依實施例1步驟7處理2 5 m g步驟1所得樹脂，得 8 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :474
CHNO ： C26H23N304S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1229077 A7 ____ B7 五、發明说明（5》 表3 實施例 R MS實測値（MH + )) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 2，6-二氯苯甲醯基 513 15 2，6—二甲基苯甲醯基 474 實施例1 6 合成具有表4之實施例1 6所示取代基之以 下式（2 6)所示化合物 步驟1 院基化 在2 5 m g實施例1 4步驟1中所得樹脂中加入 〇 · 5毫莫爾烯丙基溴、1 · 0毫莫爾二異丙基乙胺，2 U Ν Μ P，反應1 6小時後除去反應溶液，分別以 D M F、二氯甲院各洗淨三次樹脂，減壓下乾燥。 步驟2 脫樹脂 依實施例1步驟7處理步驟1所得樹脂，得6 m g目 的物。 MS (ESI Μ Η + ) :554
CHNO · C27H21C12N304S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 7 — 3 0 表4所示以下化合物係使用如申請專利範圍第1項之 1 4步驟1或實施例1 5步驟2所得樹脂，並且在實施例 1 6步驟1中分別使用其相對應之鹵化物’經由實施例 1 6 —樣之步驟予以合成。又，表4中R l ，R 2係以下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（θ 式（2 6 )中之取代基
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 17 18 19 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 R1 - 表4 R2 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6 -二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯曱醯基 2.6 -二氯苯甲醯基 2,6 -二氯苯甲醯基 2.6— _*氯苯甲釀基 2.6— 二甲基苯甲醯基 2.6— 二甲基苯甲醯基 2.6— 二甲基苯甲醯基 2.6— 二甲基苯甲醯基 2.6— 二曱基苯 烯丙基 乙基 甲基 異戊基 2,6-二氟化苯甲基 2-甲基苯甲基 1-苯乙基 MS實測値 (MH + ) 554 542 528 584 640 6 18 6 18 2.6— 二甲基苯 2.6— 二甲基苯 甲醯基 甲醯基 甲醯基 4-甲氧基苯甲醯甲基 662 甲基 488 乙基 502 烯丙基 514 異戊基 544 2,6-二氟化苯甲基 600 2-甲基苯甲基 578 1 -苯乙基 578 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -55-
1229077 A7 B7 五、發明説明（53) 實施例1 8之化合物的N M R : Η - NMR (CDC I3) 5 = 2 ·
3.40(2H，t，J = 5.3H
5.2〇（lH，t，J = 5.3H 7.21-7.35 (6H，m)，
7.41(lH，t，J=7.5H 7，50(2Η^ά^=8.7Η
7.65(lH，d，J = 8.4H
7.76(lH，t，J=6.9H
8.19(lH，d，J=7.5H 實施例〔 ^ 1 合成具有表5 之實施例3 1所示取代其之以 下式（2 7 ) 所示化合物 步驟1 醯基化 在實施例1步驟4所1 _ 〇 〇 g樹脂中加入4毫莫耳 2 一硝基苯甲醯基氯、8毫莫爾2，6 —二甲基吡啶、 Ν Μ P、攪拌1 6小時後’ 步·驟2 硝基之還原 以實施例1步驟4處理2 5 m g步驟1所得樹脂’得 目的之樹脂。 步驟3 以原酸酯予以環化與脫樹脂 在2 5 m g步驟2中所得樹脂中加入1 α原乙酸三甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I-------装----^---訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（叫 酯、50//1 A c Ο Η > I U NMP，於 50°C 攪拌 1 6小時後，以D M F，二氯甲烷各洗三次，減壓下乾燥 後依實施例1步驟7處理，得8 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :496 CHNO：C25H19C12N30 實施例3 2〜4 4 以下表5所示化合物係於實施例3 1步驟1中使用實 施例1步驟4或實施例1 5步驟中所得樹脂，實施例3 1 步驟3中分別使用其對應之原酸酯，經由實施例3 1 —樣 之步驟合成。又，表5中R1及R2係以下式（2 7)中 之取代基。又，表5中R1及R2係以下式（2 7)中之 取代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 1229077 A7 B7 五、發明説明（56) 7 7 7 7 8 10-7 2 2-7 4 3-7 7 0-7 2 1(1 2 0 ( 2 Η，m ) 3 5 ( 4 Η，m ) 5 4 ( 3 Η，m ) 8 3 ( 2 Η，m ) Η d 7 · 8 Η ζ 實施例4 5 合成具有表6之實施例4 5所不取代基之式 (2 8 )所不化合物 步驟1 醯基化 在2 0 0 m g實施例1步驟4所得樹脂中加入2 1 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g • 04毫莫耳）3 —氯一 2 -硝基苯甲酸、 1411!1忌（1.〇4毫莫耳）1~1〇八1、161//1( 1.04毫莫耳）DIC、2me 1^1^1?’攪伴6 4小時 後，以D M F、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。 步驟2 硝基之還原 以實施例1步驟4處理步驟1所得樹脂。 步驟3 喹唑啉一 2，4 在步驟2所得樹脂中加入8 4 4 m g ( 5 . 2 1毫莫 耳）羰基二咪哗、2 J Ν Μ P、於8 0 °C攪拌1 6小時後 ，以D M F、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥後，依實 施例1步驟7處理得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :532 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 参 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之構築 -59- 1229077 A7 B7 五、發明説明（57) CHNO：C24H16C13N3〇5 實施例4 6〜5 4 以下表6所示化合物係在實施例4 5步驟1中使用其 分別對應之取代2 -硝基苯甲酸，經由實施例4 5 —樣之 步驟予以合成。又，表6中Rl ，R2，R3 ，R4係以 下式（28)中之取代基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) u R1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6 實施例 [R1- R2- R3- R4- MS實測値（MH + ) 45 氯 H- H- H- 5 32 46 甲氧基 H- H- H- 528 47 H- H- 氯 H- 532 48 H- H- 甲氧基 H- 5 28 49 H- 三氟化甲基 H- H- 526 50 甲基 H- H- H- 512 51 H- .甲氧基 甲氧基 H- 55 8 52 H- H- 氟 H- 532 53 H- H- H- 甲基 512 54 H- H- H- 氯 532 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 1229077 Α7 _ Β7五、發明説明（58) 實施例5 7 合成具有表8之實施例5 7中所示取代其之 式（2 9 )所示化合物 步驟1 醯基化 在1 g實施例1步驟4所得樹脂中加入1 . β Q f 0 3 g ( 8.81毫莫耳）2 -氟—5 -硝基苯曱酸，1 Q ( • 2 g ( 8 . 81 毫莫耳）H〇At ，675//1 (4 · 36 毫莫 耳）D I C、2 5 4 Ν Μ P，攪拌1 4小時後，以 D M F、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。 步驟2 以胺取代氟基 在2 0 0 m g步驟1中所得樹脂中加入4 〇 〇 # i異 丙基胺、2 2 Ν Μ P，攪拌2 1小時後，以D M F、二 .氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3 構築喹唑啉—2，4 一二酮環 於步驟2所得樹脂中加入2 0 0 m g羰基二咪^坐，2 m£反式十氫化萘，於9 5 °C攪拌1 5小時後，以；D M F、 甲醇、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥後，依實施例1 步驟7處理得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :585 CHNO：C27H22C12N4〇7 實施例5 8〜θ 5 以下表8所示化合物係於實施例5 7步驟2中分別使
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、1Τ •參 1229077 A7 B7 五、發明説明（59) 用其對應之胺，經由實施例5 7 —樣之步驟合成。又，表 8中R係以下式（2 9 )中之取代基。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 R 一 M S實測 値 ( 5 7 異 丙 基 5 8 5 5 8 第 二 丁基 5 9 9 5 9 丁 基 5 9 7 6 0 丁叫 戊 基 6 1 1 6 1 異 丁 基 5 9 9 6 2 ΧΘ. 己 基甲基 6 3 9 6 3 甲 基 5 5 7 6 4 環 丙 基 5 8 3 6 5 苯 甲 基 6 3 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 6 合成具有表9之實施例6 6中所示取代基的 以下式（3 0 )所示化合物 步驟1 以胺取代氟基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62-
3 mi 時後，以D M F 1229077 五、發明説明（6〇) 在1 5 0 m g實施例5 7步驟1中所得樹脂中，加入 .0 Μ甲基胺溶液、2 Ν Μ P，攪泮2 4小 二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。 步驟2 構築喹唑啉一 2 -硫代一 4 一酮環 在步驟1所得樹脂中加入2 0 〇 m g硫羰基二咪π坐， 2 4反式十氫化萘，於9 5 t攪拌1 5小時後，以 D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥後，依 實施例1步驟7處理得目的物。
MS (ESI Μ Η + ) :573 CHNO： C25H18C12N406S 實施例6 7〜6 9 以下表9所示化合物係於實施例6 6步驟1中使用其 相對應之胺，經由實施例6 6 —樣之步驟合成。又，表9 中之R係以下式（3 0 )中之取代基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 1229077 Α7 Β7 五、 發明説明（61) 貫施例 6 6 6 7 R - 甲基 乙基 環丙基 苯甲基 表9 M S實測値（Μ Η 5 7 3 5 8 7 5 9 9 6 4 9 實施例7 0 合成具有表1 0之實施例7 0所示取代基之 式（3 1 )所示化合物 步驟1 醯基化 在5 0 0 m g實施例1步驟4中所得樹脂中加入 845mg (4 · 10 毫莫耳）2 -胺基—3，6 —二氯 代苯甲酸、558mg (4 . 10毫莫耳）H〇At 、 317//1(2.05毫莫耳）〇1(：、11.54 Ν Μ P，攪拌2 4小時後，以D M F，甲醇、二氯甲院各 洗淨三次，減壓下乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 構築喹唑啉一 2，4 一二酮環 在2 0 Omg步驟1所得樹脂中加入2 0 〇mg羰基 二咪唑、2 2反式十氫化萘，於9 5 °C攪拌1 5小時後， 以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。 步驟3 烷基化 依實施例1步驟6烷基化步驟2所得樹脂。 本紙&尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ " 1229077 A7 B7 五、發明説明（62) 步驟4 脫樹脂 依實施例1步驟7處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :58 〇 CHNO：C25H17C14N3〇5 實施例7 1〜8〇 以下表1 0所示化合物中實施例7 1〜7 5之化合物 係於實施例7 0步驟1中分別使其對應之苯甲酸衍生物， 經由實施例7 0 —樣之步驟合成。又，實施例7 6〜8〇 係不施行實施例7 0步驟3之烷基化步驟，其他則經由實 施例7 0 —樣之步驟合成。表1 0中R係以式（3 1 )中 之取代基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 R—
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65- 1229077 A7 B7 五、發明説明（63) 表1 0 實施例 R1 - R2- R3- R4- R5- XI Χ2 Μ S實測値 (ΜΗ + ) 70 甲基 氯 Η Η 氯 C C 580 7 1 甲基 氯 Η 氯 Η C C 580 72 甲基 Η 氟 Η Η C C 530 73 甲基 Η Η Br Η C C 59 1 74 甲基 - Η Η Η Ν C 5 13 75 甲基 - Η Η - Ν Ν 5 14 7 6 Η 氯 Η Η 氯 C C 566 7 7 Η 氯 Η 氯 Η C C 566 78 Η Η 氟 Η Η C C 5 16 79 Η - Η Η Η Ν C 499 80 Η Η Η Ν Ν 5 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8 1 合成具有表1 1之實施例8 1所示取代基之 式（3 2 )所示化合物 步驟1 醯基化 對實施例1步驟4所得樹脂，依實施例7 0步驟1施 行醯基化。 步驟2 構築三氮烯環 在9 0 m g步驟1所得樹脂中加入1 5 0 m g亞硝酸 鈉，4 . 5 J乙酸，攪拌2 4小時後，以D M F、甲醇、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） -66- 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64) 二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥後，施予實施例χ步驟 7之處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :551 CHNO：C23H14C14N4〇4 實施例8 2〜8 3 以下表1 1實施例8 2〜8 3所示化合物係於實施例 8 1步驟1中使用其相對應之2 -胺基苯甲酸，經由實施 例8 1 —樣之步驟予以合成。又，表1 1中， R3，R4係以下式（32)中之取代基。 實施例8 4 合成具有表1 1之實施例8 4所示取代基之 以下式（3 2 )所示化合物 步驟1 醯基化、硝基還原 使用1 g實施例1步驟4所得樹脂、1 . 6 2 g (8 · 2 1晕旲耳）5 —甲氧基—2 -硝基苯甲酸， 635//1 (4.11 毫莫耳）DIC、l.i2g (8，2 1毫莫耳）H〇At、23m£ NMP進行醯基 化，依實施例3 1步驟2進行硝基之還原。 步驟2 三氮.烯環之構築、脫樹脂 依實施例8 1步驟2處理步驟1所得樹脂，進行實施 例1步驟7之處理，得目的物。 M S ( E S I ΜΗ + ) :513 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ^ 訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 1229077 A7 Β7 -------^________ 五、發明説明（65) cHn〇：C24H18C12N4〇5 實施例8 5〜8 9 以下表1 1之實施例8 5〜8 9之化合物係於實施例 8 4步驟1中使用其分別相對應之2 -硝基苯甲酸、，經自 實施例8 4 —樣之步驟予以合成。又，表1 1中r 1 ， R 2，R 3，R 4係以下式（3 2 )中之取代基。 實施例9 0 合成具有表1 1中實施例9 0所示取π _ $ 式（3 2 )所示化合物 步驟1 三氮烯環之構築、脫樹脂 依實施例8 1步驟2處理實施例3 1步驟2 $胃胃 .後，進行實施例1步驟7之處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :483 CHNO：C23H16C12N4〇4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -68 1229077 A7 B7 五、發明説明（66) 表 實施例 8 1 82 83 84 85 86 87 88 89 90 R1 - 氯 氯 H- H- H- 甲基 H- 氯 H- H- R2- H- H- 氟 H- H- H- H- H- H- H- R3- H- 氯 H- R4_ 氯 H- H- MS實測値 (MH + ) 甲氧基Η-氟 Η- Η- Η- 氯 Η - Η- Η- Η_ 甲基 Η- Η- 55 1 551 5〇 1 5 13 5〇1 497 5 17 5 1 7 497 483 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4步驟 實施例9 1 合成具有表1 2中實施例9 1所〜 i m π取代其夕 式（3 3 )所示化合物 ^ 步驟1 醯基化、硝基之還原 使用實施例1步驟4所得樹脂，依實施例8 進行醯基化、硝基之還原。 步驟2 藉由原酸酯予以環化、脫樹脂 在1 5 0 m g步驟1所得樹脂中，加入8 〇 〇 #丄 四乙氧基曱烷，200# 1乙酸、NMP ，於 5 5 °C攪拌1 5小時後，以D M F、甲醇、二氯甲院各洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -69 1229077 A7 ____ B7___ 五、發明説明（67) 淨三次，減壓下乾燥後，依實施例1步驟7處理，得目的 物。 MS (ESI Μ Η + ) :556 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CHNO· C27H23C12N306 實施例9 2〜9 4 以下表1 2之實施例9 2〜9 4之化合物係於實施例 9 1步驟1中使用其分別相對應之2 -硝基苯甲酸，經由 實施例9 1 一樣之步驟予以合成。又，表1 2中R ；[， R2，R3，R4係以下式（33)中之取代基。 實施例9 5 合成具有表1 2之實施例9 5所示取代基之 式（3 3 )所示化合物 步驟1 醯基化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在5 0 0 m g實施例1步驟4所得樹脂中，加入 6 3 6mg (4 . 10毫莫爾）2 —胺基一 4 —氟代苯甲 酸，558mg (4 · 10 毫莫耳）H〇At 、317 //1 (2.05 毫莫耳）DIC，11·52 NMP、 攪拌2 4小時後，以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次 、減壓下乾燥。 步驟2 以原酸酯予以環化、脫樹脂 依實施例9 1步驟2環化步驟1所得樹脂後，依實施 例1步驟7進行處理，得目的物。 束紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（68) MS (ESI Μ Η + ) :544 CHNO： C26H20C12FN3O5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 2 實施例 R- R2- R3- R4- MS實測値 (MH + ) 9 1 Η- Η- 曱氧基 Η- 556 92 Η- Η- 氟 Η- 544 93 Η- Η- 氯 Η- 560 94 Η- Η- Η- 甲基 540 95 Η- 氟 Η- Η- 544 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 6 合成具有表1 3中實施例9 6所示取代基之 式（3 4 )所示化合物 步驟1 醯基北、硝基之還原 對1 g實施例1步驟4所得樹脂，使用1 . 4 9 g ( 8 . 21毫莫耳）6 —甲基一 2 -硝基苯甲酸，635 // 1 ( 4 · 1 1 毫莫耳）D I C、1 · 1 2 g ( 8 _ 2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -71 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（69) 毫莫耳）H〇At 、23m£ NMP，反應18小時予以 醯基化後依實施例3 1步驟2進行硝基之還原。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟2 環化反應 在2 0 Omg步驟1所得樹脂中加入4 0 Omg羰基 二咪唑，2 Ν Μ P，於9 5 t攪拌1 5小時後以 D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。 步驟3 烷基化 在2 0 0 m g步驟2所得樹脂中加入2 0 0 // 1乙基 碘、2 0 0 # 1四甲基胍、攪拌2 4小時後，以水、 D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。其後 依實施例1步驟7進行處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :540 CHNO：C27H23C12N3〇5 實施例9 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下表1 3之實施例9 7所示化合物係於實施例9 6 步驟3中使用對應之鹵化物，經由實施例9 6 —樣之步驟 合成。又，表13中R係以下式（34)中之取代基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229077 A7 _____B7 五、發明説明（70)
實施例 R - M S實測値（Μ Η + ) 96 乙基 540 97 苯甲基 602 實施例9 8合成具有表1 4中實施例9 8所示取代基 之式（3 5 )所示化合物步驟1胺磺醯化、硝基之還原。 在4 0 0 m g實施例1步驟所得樹脂中加入4 5 0 mg 2 -硝基苯磺醯氯、450// 1 2，6 —二甲基 吡啶啶、1 0 2二氯甲烷，攪拌1 4小時後以D M F、甲 醇、一氯甲院各洗淨二次，減壓下乾燥。其後依實施例 3 1步驟2進彳了硝基之還原。 步驟2 環化反應 在2 0 0 m g步驟1所得樹脂中加入4 〇 〇 m g羰基 二咪唑、2 Ν Μ P，於9 5 °C攪拌1 5小時後，以 D M F、甲醇、二氯曱烷各洗淨三次，減壓下乾燥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' ' I ^ „ 訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 1229077 A7 B7 五、發明説明（71) 步驟3 烷基化、脫樹脂 在2 0 0 m g步驟2所得樹脂中加入4 〇 〇 #丨甲基 碘，400// 1二異丙基乙胺，2mC NMP，攪拌 1 7小時後，以水、D M F、甲醇、二氯甲院各洗淨三次 ’減壓下乾燥。其後依實施例1步驟7進行處理，得目的 物。 MS (ESI Μ Η + ) :548 C Η Ν Ο ： C24H19C 12N3〇6s 實施例9 9〜1 0 3 以下表1 4之化合物係於實施例9 8步驟1中使用其 分別相對應之磺醯氯，經由實施例9 8 —樣之步驟予以合 成。又，表14中R1 ，R2，R3，R4係以下式 (3 5 )中之取代基，又，實施例1 〇 1〜1 〇 3係不施 行實施例9 8步驟3之烷基化步驟，經由實施例9 8 —樣 之步驟予以合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5 R1
R2 R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- ^29077 五、發明説明 (72) kl B7 表1 4 寶施例 R1 - R2- R3- R4- R5- MS實測値 (MH + ) 9 8 H- H- H- H- 甲基 548 99 H- 甲氧基 H- H- 曱基 578 100 H- 三氟化甲基 H- H- 甲基 616 1〇1 H- H- H- H- H- 534 102 H- 甲氧基 H- H- H- 564 103 H- 三氟化甲基 H- H- H- 602 貫施例 10 4 合成具有表 15 中實施例1 0 4所示取 代基之式（ 3 6 )所示化合物 步驟1 醯基化，構築_唑啉一 2，4 -三酮環、烷基化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 、硝基之還原 使5 0 0 m g實施例1步驟4所得樹脂，7 4 6 m β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 · ι〇毫莫耳）2 —胺基一 5 -硝基苯甲酸、3 l7 以1 (2 _ 05 毫莫耳）DIC、558mg (4 . 1〇 毫莫耳）H〇At、11.52 NMP進行醯基化，依 實施例9 6步驟2構築喹唑啉一 2，4 一二酮環，依實施 例1步驟6進行烷基化。再與實施例1步驟4 一樣進行硝 基之還原。 步驟2 醯基化 在步驟1所得樹脂中加入6 0 0 // 1醋酐、6 0 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1229077 A7 B7 五、發明説明（73) // 1吡啶、3 m£ Ν Μ P、攪拌1 9小時後以D M F、甲 醇、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。其後與實施例1 步驟4 一樣處理得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :569 CHNO：C27H22C12N4〇6 實施例1〇5〜1〇7 以下表1 5所示之化合物係於實施例1 0 4步驟2中 使用其分別相對應之醯基鹵，經由實施例1 0 4 —樣之步 驟予以合成。又，表1 5中R係以下式（3 6 )中之取代 基，又實施例1 0 7係不施予實施例1 〇 4步驟2之醯基 化步驟，經由實施例1 0 7 —樣之步驟予以合成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 R- MS實測値（ΜΗ + ) 104 .乙醯基 569 105 甲氧基乙醯基 599 106 三甲基乙醯基 61 1 107 Η 5 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229077 A7 _____ B7___ 五、發明説明（7今 實施例1 0 8 合成具有表1 6之實施例1 0 8所示取代 基之式（3 7 )所示化合物 步驟1 醯基化 對1 g實施例1步驟4所得樹脂，使用1 · 6 3 g ( 8 . 81毫莫耳）5 —氟—2 —硝基苯甲酸，675// 1 (4 · 36 毫莫耳）D I C、1 · 2g (8 . 8 1 毫莫耳 )Η 0 A t > 2 5 m£ NMP進行醯基化。 步驟2 以胺取代氟基、硝基之還原 在2 0 0 m g步驟1所得樹脂中加入3 4二甲基胺之 2 . 0 Μ T H F溶液，2 J Ν Μ Ρ，攪拌1 4小時後 ，以D M F、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。其後依 實施例3 1步驟2進行硝基之還原。 步驟3 構築喹唑啉—2，4 一二酮環 依實施例9 6步驟2處理步驟2所得樹脂，進行喹唑 啉—2，4 一二酮環之構築。 步驟4 烷基化 在步驟3所得樹脂中加入5 2 0 m g三苯膦、8 〇 A 1甲醇、1 二異丙基偶氮基二羧酸之4 0 %甲苯溶液 ，2 4二氯甲烷，攪拌7小時後，以水、D M F、甲醇、 二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。其後依實施例1步驟 7處理，得目的物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） ^^裝 „ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229077
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫施例1〇9〜1 1 1 以下表1 6實施例1 0 9〜1 1 1所示化合物係於實 施例1 0 8步驟2中使用其相對應之胺，經由實施例 1 〇 8 —樣之步驟合成者。又，表1 6中之R係以下式（ 3 7 )之取代基。 實施例1 1 2 合成具有表1 6中實施例1 1 2所示取代 訂 基之式（3 7 )所示化合物 步*驟1 藉胺取代氟基、硝基之還原 在2 0 0 m g實施例1 0 8步驟1中所得樹脂中加入 二甲基胺之2, 〇M THF溶液，2m£ NMP， 攬拌1 4小時後，以D M F、二氯甲烷各洗淨三次，減壓 下乾燥。其後依實施例3 1步驟2進行硝基之還原。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 構築喹唑啉一 2，4 —二酮環 依實施例9 6步驟2對步驟1所得樹脂構築喹唑啉一 2，4 一二酮環。 步驟3 烷基化
在200mg步驟3所得樹脂中加入400/z 1甲基 碘，400// 1二異丙基乙胺，2J NMP，於8〇°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -78- 1229077 實施例 以 112 樣之步 取代基 A/ B7 五、發明説明（％ 攪拌1 7小時後，以水、D M F、甲醇、二氯甲院各洗淨 三次、減壓下乾燥。其後依實施例1步驟7處理，得目白勺 物。 MS (ESI Μ Η + ) :569 CHNO：C28H27C12N4〇5 下表1 6實施例1 1 3所示化合物係於實施例 步驟1中使用其相對應之胺，經由實施例i i 2 — 驟合成者。又，表1 6中之R係以下式（3 7)之 裝 ： 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 6 實施例 R- MS實測値 108 二甲基胺基 55 5 109 乙基甲基胺基 569 110 .吡咯啶基 581 111 二乙基胺基 583 112 式XI 569 113 式X2 595 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 1229077 A7 B7 五、發明説明（77) 式XI與X2示如以下。 實施例1 0 8之化合物的N M R : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H-NMR (400MHz ^ DMSO-de) 5 2 _ 9 4 ( 3 Η，m )， 3.〇2(lH，dd，J = l〇.2，14.1Hz) ，3.22 (lH，m，J=4.4Hz ，14 · 1Hz )，3.49(3H，s) ，4.82(lH，m)， 7.17(2H，d)，7.24(lH，d)， 7.30(lH，m) ，7.36 — 7.45 ( 5H，m )，9 · 1 5 ( 1 H，d )。 13C-NMR(1〇〇MHz ^ DMSO-de) δ 30.9 〇，3 6 .64，40. 77，53. 68， 10 9.21，116. 00，121. 37， 128.26，128.93，129.90， 131.23，131.82，132.10， 135.23，136.56，137.57， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 146. 72，150. 38，161. 88， 163.91，172.72° 式X 1
式X2 /N0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -80- 1229077 A7 ——_— B7_ 五、發明説明（78) 實施例1 1 4 合成具有表1 7之實施例1 1 4所示取代 基之式（3 8 )所示化合物 步驟1 烷基化 在1 5 0 m g實施例1步驟5所得樹脂中加入5 3 1 mg2，6 -二氯苯甲基醇、7 8 6mg三苯膦' 二 氯甲烷、1·54二異丙基偶氮基二羧酸之40%甲苯溶 液，攪拌1 4小時後以水、D M F、甲醇、二氯甲烷各洗 淨三次，減壓下乾燥後，依實施例1步驟7處理，得目的 物。 MS (ESI ΜΗ 十）：656 CHN〇：C31H21C14N3〇5 ---------丨， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 1 5〜1 2 3 以下表1 1 5實施例1 1 5〜1 2 3之化合物係於實 施例1 1 4中使用其分別相對應之醇類，經由實施例 1 14 一樣之步驟予以合成。又，表17中Rl ，R2， R3，R4、R5、η係以下式（38)中之取代基。 實施例1 2 4 合成具有表1 7中實施例1 2 4所示取代 基之式（3 8 )所示化合物 步驟1 醯基化 對1 5 0 m g實施例1步驟4所得樹脂，使用4 3 了 mg (2 . 05毫莫耳）N —苯基胺茴酸，279mg ( 2 · 05 毫莫耳）Η 〇 At 、106//1(1 . 03 毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） ~ ' 1229077 A7 B7 五、發明説明（79) 耳）DIC、6m£ NMP進行醯基化。 步驟2 構築喹唑啉一 2，4 一二酮環 依實施例9 6步驟2處理步驟1所得樹脂，構築喹唑 啉—2，4 —二酮環後，依實施例1步驟7處理，得目的 物。 MS (ESI Μ Η + ) :574 CHNO：C3〇H21C12N3〇5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -82- 1229077 A7 B7 五、發明説明（80) 表1 7 實施例 R- R2- R3- R4 R5- η = MS實測値 (MH + ) 114 氯 Η Η Η 氯 1 656 115 Η 氯 氯 Η Η 1 656 116 氯 Η 氯 Η Η 1 656 117 Η Η 氯 Η Η 1 622 118 Η Η 甲基 Η Η 1 602 119 氯 Η Η Η Η 1 622 120 甲基 Η Η Η Η 1 602 121 氯 Η Η Η 氟 1 640 122 Η Η Η Η Η 1 588 123 Η Η Η Η Η 1 602 124 Η Η Η Η Η 1 574 實施例 12 5 合成具有表 18 中實施例 12 5所示取代 基之式 (3 9 ) 所示化合物 步驟1 亞胺基膦之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1 g實施例1步驟4所得樹脂中加入7 _ 8 6 g三 苯膦、3 02二異丙基氮基二羧酸之4 0%甲苯溶液， 3 〇 J甲苯、攪拌1 6小時後以二氯甲烷洗淨1 0次，減 壓下乾燥。 步驟2 碳化二亞醯胺之合成，胺之親核加成及閉環反應 在1 0 0 m g步驟1所得樹脂中加入2 0 0 m g 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐^ _ 〇〇 _ 1229077 A7 __ —_____ B7 五、發明説明（81) -異氰酸基苯甲酸甲酯、1 d二氯甲烷，攪拌1小時後， 以D M F、二氯甲烷各洗淨三次。所得樹脂中加入 6 0 〇 // 1環丁基胺、3 Ν Μ P，攪拌1 3小時後， 以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。其 後依實施例1步驟7處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :551 CHNO ^ C28H24C 1 2Ν4〇4 實施例1 2 6〜1 3 0 以下表1 8實施例所示化合物係於實施例1 2 5步驟 2中使用其相對應之胺’經由實施例1 2 5 —樣之步驟合 成者。又，表1 8中之R係以下式（3 9 )之取代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΝΗ
ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -84 - 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（82) 表1 8 實施例 R 一 M S實測値 (Μ Η + ) 12 5 環丁基胺基 5 5 1 12 6 異丁基胺基 5 5 3 12 7 異丙基胺基 5 3 9 12 8 二甲基胺基 5 2 5 12 9 乙基甲基胺基 5 3 9 13 〇 吖丁啶基 5 3 7 竇施例1 3 1 合成具有表1 8之實施例1 3 1所示取代 基之式（40)所示化合物 步驟1 以胺取代氟基 在1 5 0 m g實施例5 7步驟1所得樹脂中加入3 42 . 〇M甲基胺之THF溶液，2m£ NMP，攪拌 1 4小時後，以D M F、二氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾 燥。 步驟2 以亞磺醯基氯予以閉環 在步驟1所得樹脂中加入2 5 0 m g三氮唑，8 0 # 1亞磺醯基氯、二氯甲烷，4 0 0// 1二異丙基乙 胺，攪拌1 5小時後，以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨 三次，減壓下乾燥。其後依實施例1步騾7處理，得目的 物。 MS (ESI Μ Η + ) ： 5 7 6
CHNO： C24H18C12N407 S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^裝----：---訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -85- 1229077 A7 B7 五、發明説明（83) 實施例1 3 2〜1 3 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下表1 8實施例所示化合物係於實施例1 3 1步驟 1中使用其分別相對應之胺，經由實施例1 3 1 —樣之步 驟合成者。又，表1 8中之R係以下式（4〇)之取代基
XI 表1 8 實施例 R - M S實測値 13 1 甲基 5 7 6 13 2 乙基 5 9 0 13 3 苯甲基 6 5 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 3 4 合成具有表1 9中實施例1 3 4所示取代 基之式（4 1 )所示化合物 步驟1 醯基化，除去F m 〇 c基 對5 0 0 m g實施例1步驟4所得樹脂，使用8 1 0 mg (2 . 60 毫莫耳）Fmoc — /3 —苯胺，200 #1(1 _ 30 毫莫耳）DIC，351mg (2 · 6〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（84) 毫莫耳）H〇A t 、1 〇m£ NMP，反應1 8小時予以 醯基化後，依實施例1步驟2除去F m 〇 c基。 步驟2 以羰基二咪唑予以閉環 在步驟1所得樹脂中加入4 0 0 m g羰基二咪唑’ 2 2 Ν Μ P，攪拌3小時後，以D M F、甲醇、二氯甲烷 各洗淨三次、減壓下乾燥。所得樹脂中加入2 2 Ν Μ P，於9 5 °C攪拌1 5小時後，以D M F、甲醇、二 氯甲烷各洗淨三次，減壓下乾燥。其後依實施例1步驟7 處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :450 CHNO：C2〇H17C12N3〇5 實施例1 3 5 合成具有表1 9中實施例1 3 5所示取代 基之式（4 1 )所示化合物 步驟1 2 -硝基磺醯基化、烷基化 在2 5 0 m g實施例1 3 4步驟1所得樹脂中加入 176mg2 —硝基磺醯基氯，184// 1 2，6 —二甲 基吡啶，4 J二氯甲烷，於4 °C攪拌1 6小時後，以 D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。依實 施例1 0 8步驟4烷基化所得樹脂。 步驟2 除去2 -硝基磺醯基 在步驟1所得樹脂中，加入6 0 0 // 1 2 -氫硫基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-87- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（85) 乙醇' 300// 1二氮雜雙環十一碳烯、NMP， 攪拌1小時後，以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨三次、 減壓下乾燥。 步驟3 以羰基二咪唑予以閉環 在步驟2所得樹脂中加入5 〇 〇 m g鑛基二咪11坐、 2 _ 5 二氯甲院，攪伴1 〇小時後，以d M F、甲醇、 一氯甲院各洗淨三次、減壓下乾燥。所得樹脂中加入 2 0 〇 m g碳酸鉀、1 m£ Ν Μ P，於9 5 °C攪拌1 7小 時後，以水、D M F、甲醇、二氯甲院各洗淨三次、減壓 下乾燥。其後依實施例1步驟7處理，得目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :464 CHNO：C2 1H19C12N3〇5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
13 4 Η 4 5 013 5 甲基 4 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） -88- 1229077 A7 B7 五、發明説明（86) 實施例1 3 6 合成具有表2 0中實施例1 3 6所示取代 基之式（7 3 )所示化合物 步驟1 醯基化、除去〇-醯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3 0 0 m g實施例1步驟4所得樹脂中，加入7 4 mg (〇· 535毫莫耳）水楊酸、278mg (0 . 535 笔吴耳）py B〇P、l2〇mg
(0 · 89 毫莫耳）H〇Bt 、0 . 186J (1 ·〇68 毫莫耳）DIEA、3 · 6J DMF、攪 拌1 9小時。以D M F、甲醇、二氯甲烷各洗淨8次後， 加入5 3 0 %乙醇胺/ d M F、攪拌4小時後，以 DMF、二氯甲烷各洗淨8次。 步驟2 以羰基二咪唑閉環、脫樹脂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在5 Omg步驟1所得樹脂中加入9 8mg羰基二咪 唑、6 mC D C Μ、攪拌1小時後以二氯甲烷洗淨五次。 加入4 二氯甲烷、於室溫攪拌3小時後，以二氯甲烷洗 淨五次。其後依實施例1步驟7 —樣進行自樹脂切出處理 ，HPL精製，得3mg目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :499 CHNO：C24H16C12N2〇6 實施例1 3 7〜1 4 4 以下表2 0所示之化合物係於實施例1 3 6步驟1中 使用其分別相對應之水楊酸，經由實施例1 3 6 —樣之步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 1229077 A7 B7 五、發明説明（87) 驟予以合成。又，表20中Rl ，R2，R3 ，R係以下 式（7 3 )中之取代基。
R2R3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表2 0 實施例 R1 R2 R3 MS實測 136 Η Η Η 499 137 -CH = ( :H-CH 二 CH -Η 549 138 Η Η CH0 527 139 Η OMe Η 529 140 OH Η Η 515 141 Η OH Η 515 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Η Η Η Ν Η Η HC1
F 攪 入溫 加室 ，於 物中 、 合脂烷 化樹甲 示得氯 所所二 λ—y. 1-im£ 4 驟 5 7 步 · (82 式 9 、 下例唑 以施咪 成實二 合 b〇 基 m羰 5 ο 硫 4 og 12m 例在 ο 施 ο 竇 5 -90- 1229077 A7 B7 五、發明説明（88) 拌1 6小時後，以甲醇、D M F、二氯甲烷各洗淨三次、 減壓下乾燥。 步驟2 脫樹脂 對1 0 0 m g步驟1所得樹脂，依實施例1步驟7處 理，得1 · 2 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :550 CHNO：C23H17C12N3〇5S2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫施例146 合成式（7 5)所示化合物 甲基化及脫樹脂 在1 0 0 m g實施例1 4 5步驟1所得樹脂中加入 200// 1二異丙基乙胺，100// 1甲基碘、3W Ν Μ P，於室溫攪拌1 6小時後，以甲醇、D M F、二氯 甲烷各洗淨三次、減壓下乾燥。其後依實施例1步驟7處 理，得1 3 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :564 CHNO： C24H19C12N305S2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（297公釐） 1229077 A7 B7 五、發明説明（89)
實施例1 4 7 合成具有表2 1中實施例1 4 7所示取代 基之式（7 6 )所示化合物 調製實施例1步驟4所得樹脂，做爲原料。在1 〇〇 m g此樹脂中加入5 0 0 m g 2 —硝苯甲基溴，5 0 0 # 1二異丙基乙胺，5 2 Ν Μ P，於室溫攪拌i 2小時 。除去反應溶液，以二氯甲烷、N M p、二氯甲烷分別洗 淨三次樹脂。所得樹脂中加入1 . 5 g S n C 1 2 · 2Η2〇之〇.5J NMP、3m£ Et〇H溶液於室 溫反應1 6小時後除去反應溶液，分別以Ν Μ P、二氯甲 烷各洗淨樹脂三次。所得樹脂中，加入2 0 0 m g硝苯基 石黃醯氯、4 0 0// 1 2，6 -二甲基11比卩定、24二氯甲院 ，於0 °C反應2 4小時，除去反應溶液、樹脂以二氯甲烷 、Ν Μ P、二氯甲烷各洗三次。 所得磺醯胺樹脂中加入2 0 0 # 1甲基碘、0 . 5 g 碳酸鉀、7 . 5 2 Ν Μ P，於4 5 °C振盪此溶液2 4小 時。除去反應溶液以二氯甲烷、Ν Μ P、二氯甲烷分別各 洗三次樹脂。所得樹脂中加入2 0 0 // 1二氮雜雙環十一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) ' -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（90) 碳烯、4 0 0 // 1 2 —氫硫基乙醇、5 0 〇 β 1 Ν Μ P、於室溫振盪2 4小時。繼而除去反應溶液，樹脂 以二氯甲烷、Ν Μ Ρ、二氯甲烷各洗淨三次。所得樹脂中 加入5 0 〇mg羰基二咪唑、4 α二氯甲烷、於5 0°C振 盪2 4小時。繼而除去反應液、樹脂以二氯甲烷、ν Μ P 、二氯甲烷分別洗淨三次、減壓下乾燥。以1 〇 〇 %三氟 化乙酸處理1小時所得樹脂、濾別樹脂。濃縮所得液，於 逆相 Η P L C ( SYMMETRY 1 9 * 5 0 m m 移動相水： 乙腈分別含Ο · 1 % T F A )精製，得〇 · 9 ni g目的化 合物。 MS (ESI MH + ):498，500 CHNO：C25H21C12N3〇4 實施例1 4 8 合成具有表2 1中實施例1 4 8所示取代 基之式（7 6 )所示化合物 與實施例1 4 7 —樣調製原料之樹脂。將實施例 1 4 7中使用之羰基二咪唑改爲硫羰基二咪嗤，經操作得 0 · 8 m g目的物。
MS (ESI Μ Η + ) :514，516 CHNO：C25H21C12N3〇3S 實施例1 4 9 合成具有表2 1中實施例1 4 9所示取代 基之式（7 6 )所示化合物 調製實施例1步驟4所得樹脂，做爲原料。在1 〇 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 ： 訂 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -93- 1229077 A7 __ B7 五、發明説明（91) m g此樹脂中加入5 0 0 m g 2 —硝苯甲基溴，5 0 〇 // 1二異丙基乙胺，5 Ν Μ P，於室溫攪拌1 2小時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。除去反應溶液，以二氯甲烷、Ν Μ Ρ、二氯甲烷分別洗 淨三次樹脂。所得樹脂中加入1 . 5 g S n C 1 2 · 2Η2〇之〇.5m£ NMP、3J Et〇H溶液於室 溫反應1 6小時後除去反應溶液，分別以Ν Μ Ρ、二氯甲 烷各洗淨樹脂三次。所得樹脂中加入5 0 0 m g羰基二咪 唑、4 m£二氯甲烷，於5 0 °C振盪2 4小時，繼而除去反 應液、樹脂以二氯甲烷、Ν Μ P、二氯甲烷分別洗淨三次 、減壓下乾燥。以1 0 0 %三氟化乙酸處理1小時所得樹 脂、濾別樹脂。濃縮所得液，於逆相Η P L C ( YMMETRY 1 9 * 5 0 m m移動相水：乙腈分別含〇 . 1 %TFA)精製，得〇.9mg目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :484，486 CHNO：C24H19C12N3〇4 實施例1 5 0 合成具有表2 1中實施例1 5 0所示取代 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基之式（7 6 )所示化合物 使用2 —氟一 6 —硝基苯甲基溴，與實施例1 4 9 一 樣合成，得1 . 6 m g目的化合物。 M S ( E S I MH + ) :502，504 CHNO： C24H18C12FN304 實施例1 5 1〜1 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 一一 " -94- 1229077 A7 B7 五、發明説明（92) 以下表2 1所示之化合物係於實施例1 4 7中使用其 分別相對應之烷基化試劑以代替甲基碘，經由實施例
4 IX
R
1 ο R 基 中代 1 取 2 之 表中 J NM/ 又 6 。 7 成 C 合式 以下 予以 驟係 步 U 之， 樣 4 一 R
R
A A πκπ ρπ cl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -95- 1229077 A7 B7 五、發明説明（93) 表2 1 實施例 U R1 RA1 RA2 RA3 RA4 MS實測値 (MH + ) 147 CO 甲基 Η Η Η Η 498, 500 148 CS 甲基 Η Η Η Η 514, 516 149 CO Η Η Η Η Η 484, 486 150 CO Η Η Η Η F 502, 504 151 CO 乙基 Η Η Η Η 512, 514 152 CO 正丙基 Η Η Η Η 526, 528 153 CO 正丁基 Η Η Η Η 540, 542 154 CO 異丙基 Η Η Η Η 526, 528 155 CO 異丁基 Η Η Η Η 540, 542 156 eo 第二丁基 Η Η Η Η 540, 542 157 CO 2-苯乙基 Η Η Η Η 5 8 8, 590 158 CO 苯甲基 Η Η Η Η 574, 576 159 CO 2,6-二氟化 Η Η Η Η 610, 612 苯甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例160 合成（2S)— 2 —胺基—3 —〔4—( 1一 甲基一 2 ，4一 二酮基—1 ，3 —二 氫咱唑啉一 3 -基）苯基〕丙酸甲酯 鹽 酸鹽 步驟1 合成4 -硝基苯丙胺酸甲酯甲酯 鹽酸鹽 混合1 · 4 9 2亞磺醯氯、2 5 甲醇、以乾冰一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96- 1229077 A7 B7 五、發明説明（94) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腈浴冷卻所得溶液、加入2 g Boc-Phe (4-N〇2 )—〇Η。攪拌1小時後’取下冷卻浴、昇溫至室 溫再攪拌2小時半。減壓下濃縮乾固反應液，得1 · 8 3 g白色粉末之目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :225 CHNO：C1〇H12N2〇4 Η C 1 步驟2 合成N -第三丁氧羰基- 4 -硝基苯丙胺酸甲酯 將5 2 1 m g步驟1所得4 -硝基苯丙胺酸甲酯鹽酸 鹽溶解於1 0 4四氫呋喃與5 5 4 // 1三乙胺之混合溶媒 ，冰冷下加入4 8 0 m g ( B 〇 c ) 2 0。5分鐘後自冰 浴中取出，攪拌4小時半。反應液中加入1 5 乙酸乙酯 ，依序以1 0 %檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗淨。乾 燥乙酸乙酯層後，減壓濃縮得7 3 5 m g目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :325 CHNO：C15H2〇N2〇6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3 合成（2S)-2-第三丁氧羰基胺基一3-（ 4 -胺苯基）丙酸甲酯 溶解步驟2中所得6 4 8 m g N -第三丁氧羰基一 4 一硝基苯丙胺酸甲酯於2 0 m£乙醇，加入1 5 0 m g 5 % Pd/C、氫氣氛下（1氣壓），於室溫攪拌18 小時。以矽膠管柱（己烷：乙酸乙酯；4 : 1 — 2 : 1 ) 精製經由矽藻土過濾所得者，得4 4 1 m g目的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（95) MS (ESI Μ Η + ) :295 CHNO：C15H22N2〇4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟4 合成（2S) - 2 -第三丁氧羰基胺基一 3 -〔 4 一（2，4 — 一酮基一 1 ，3 -二氫化咱哇啉 一3—基）苯基〕丙酸甲酯 溶解6 8 3mg步驟3所得（2 S) - 2 -第三丁氧 羰基胺基一 3 -（ 4 一胺苯基）丙酸甲酯於2 0 W乙腈後 ，加入4 1 2 mg 2 —異氰基苯甲酸甲酯，於7 0°C攪 拌1 6小時半。冷卻至室溫後’濾取生成之粉末，經乾燥 得5 8 8 m g白色粉末之目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :440 CHNO ： C23H25N306 步驟5 合成（2S) - 2 -第三丁氧羰胺基一 3 -〔4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一（1—甲基一 2，4 一 二酮基—1 ，3 —二氫 化喹唑啉- 3 -基）苯基〕丙酸曱酯 溶解1 · 0g步驟4所得（4S) - 2 -第三丁氧羰 胺基一 3 —〔4一（2，4 —二酮基—1 ，3 -二氫化喹 唑啉—3 -基）苯基〕丙酸甲酯於20』 N，N —二甲 基甲醯胺、加入3 7 8 m g碳酸鉀、〇 · 2 8 4 2碘化甲 烷，攪拌1小時。加入7 0 2乙酸乙酯於反應液中’依序 以水 '飽和食鹽水洗淨。乾燥乙酸乙酯層後，減壓濃縮得 1 · 0 4 g黃色粉末之目的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -98- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（96) MS (ESI Μ Η + ) :454 CHNO ： C2 4H27N306 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 步驟6 合成（2S)-2—胺基—3 —〔4 — (1 一甲 基—2，4 一二酮基一 1 ，3 —二氫化喹唑啉一 3 -基） 苯基〕丙酸甲酯 鹽酸鹽溶解5 0 0 m g步驟5所得 (2S) - 2 -第三丁氧羰胺基一 3 -〔4 — (1 一甲基 —2，4 一二酮基一 1，3 —二氫化I1奎哇琳—3 —基）本 基〕丙酸甲酯於1 1 2 4 N鹽酸-二噁烷溶液，於室溫 攪拌1小時。減壓濃縮反應液，得4 2 6 m g白色粉末之 目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :354 CHNO ： C19H19N304 Η C 1 實施例1 6 1 合成具有表2 2中實施例1 6 1所示取代 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基之式（77)所示化合物 於45 C擾伴一*晚88 · 2rng 2 —氛—6 -甲基 苯甲酸，99 _ Img 1— (3 —二甲胺基丙基）—3 一乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽、79 . Img 1 -羥基 苯并三唑· 1水合物、1 0 7 // 1三乙胺、1 〇 〇 m g ( 2S) — 2 —胺—3 —〔4— (1—甲基—2，4 —二酮 基一 1 ’ 3 -二氫化喹唑啉一 3 -基）苯基〕丙酸甲酯 鹽酸鹽、1 mC二氯甲烷之混合物。以矽膠管柱層析（己烷 一乙酸乙酯）、逆相Η P L C，依序精製此混合物，得目 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -99- 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 7 ____B7 ____五、發明説明（犯） 的物。 MS (ESI Μ Η + ) :506 CHN0：C27H24N305C1 實施例1 6 2 合成具有表2 2中實施例1 6 2所示取代 基之式（7 7 )所示化合物 於室溫攪拌1小時2 〇 m g實施例1 6 1所得甲酯體 、2 m g氫氧化鋰、1 U四氫呋喃與0 . 2 2水之混合物 。加入1 Μ鹽酸、經中和後餾去溶媒，以逆相 HPLC精製，得6 · 〇mg目的物。 MS (ESI Μ Η + ) : 4 9 2 CHN0：C2 6H22N305C1 實施例163， 166， 168， 170， 172， 1 7 4，1 7 6 合成具有表2 2相對應之實施例所示取代基之式 (7 7 )所示化合物 代替實施例161合成步驟中之2-氯〜6-甲基苯 甲酸，使用其相對應之羧酸、與實施例1 6 1 —樣，得目 的化合物。參照表2 2。 實施例164， 165， 167， 169， 171， 1 7 3，1 7 5 合成具有表2 2相對應之實施例所示取# _ _ $ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 if -100、 1229077 A7 B7 _ 五、發明説明（98) (7 7 )化合物 使用上述實施例所得相對應之甲酯體，經由與實施例 1 6 2 —樣之步驟予以合成。參照表2 2。 實施例1 7 7 合成具有表2 2相對應之實施例所示取代 基的式（7 7 )所示化合物 代替實施例1 6 1合成步驟中的2 -氯一 6 -甲基苯 甲酯，使用2，6 -二氯肉桂酸，與實施例1 6 1 —樣得 甲酯體，經由與實施例1 6 2 —樣之步驟予以合成。參照 表2 2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - 1229077 A7 B7 五、發明説明（") 表2 2 實施例 R 1 - R 2 - 161 2-氯-6-甲基苯甲醯基 Me 1 62 2 -氯-6-甲基苯甲醯基 Η 163 2-氯-6-三氟化甲基苯曱醯基 Me 164 2-氯-6-三氟化甲基苯甲醯基 Η 1 65 2-氯-6-溴苯甲醯基 Η 1 66 2_氯-6-溴苯甲醯基 Me 1 67 2-氯-6-氟苯甲醯基 Η 1 68 2-氯-6-氟苯甲醯基 Me 1 69 3,5 -二氯異蘇鹼醯基 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 70 3,5 -二氯異菸鹼醯基 Me 171 2,6-二氯-3-甲基苯甲醯基 Η 1 72 2,6-二氯-3-甲基苯甲醯基 Me 1 73 2,4,6-三氯苯甲醯基 Η 1 74 2,4,6-三氯苯甲醯基 Me 1 75 2,6-氯-3-硝苯曱醯基 Η 1 76 2/-二氯-3-硝苯甲醯基 Me 177 2,6 -二氯肉桂醯基 Η MS實測値 5 06(MH + ) 492(MH + ) 5 60(MH + ) 544(MH-) 5 5 6(MH + ) 5 70(MH + ) 496(MH + ) 5 1 0(MH + ) 5 1 3(MH + ) 5 27(MH + ) 526(MH + ) 540(MH + ) 546(MH + ) 5 60(MH + ) 5 5 7(MH + ) 5 5 8(M + NH4 + ) 5 3 8(MH + ) 實施例1 7 8 合成具有表2 3中實施例1 7 8所示取代 步驟 基之式（7 8 )所示化合物 2 -硝基磺醯化、甲基化 依照實施例 2步驟4對實施例1 0 4步驟1所得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -102- 1229077 A7 B7 五、發明説明（卿 樹脂進行2 -硝基磺醯化及甲基化。 步驟2 除去2 -硝基磺醯基 依照實施例1 3 5步驟2處理步驟1所得樹脂，除去 ' 2 -硝基磺醯基後，依實施例1步驟7進行處理，得目的 物。 MS (ESI Μ Η + ) :541 CHNO：C26H22C12N4〇5 實施例1 7 9 合成具有表2 3之實施例1 7 9所示取代 基之式（7 8 )化合物 於實施例1 7 8步驟1使用乙基溴、經由實施例 1 7 8 —樣之步驟予以合成。 MS (ESI Μ Η + ) :555 CHNO：C27H24C12N4〇5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 代 取 之 中 8 7 Γν 式 下 以 係 R 中 3 2 表 又 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NHi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -103- 1229077 A7 B7 五、發明説明（10? 實施例 17 8 17 9 R _ 甲基 乙基 表2 3 M S實測値（Μ Η + ) 5 4 1 5 5 5 實施例1 8 ◦〜1 8 9 以下表2 4所示之化合物係於實施例4 5步驟1中使 用其分別相對應之取代2 -硝基苯甲酸，經由實施例4 5 一樣之步驟後再經實施例1步驟6及7予以合成。又，表 24中Rl ，R2 ，R3 ，R4係以下式（79)中之取 代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -104- 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（1〇P 表2 4 實施例 Rl - R2- R3- R4- MS實測値 (ΜΗ + ) 180 甲氧基 H H Η 542 18 1 Η H H 甲基 526 182 氯 H H Η 546 183 Η H 氯 Η 546 184 Η H 甲氧基 Η 542 185 Η 二 氟化甲基 H H Η 580 186 甲基 H H Η 526 187 Η H H 氯 546 188 Η 甲氧基 甲氧基 Η 572 1 89 Η H 氟 Η 530 實施例 1 8〇 之化合物的Ν Μ R ； Η - Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ = 3 . 2 2 -3 • 4 8 ( 2 H ， m )， 3 · 8 3 (3 H s ) ，3 • 9 3 ( 3 Η，s ) ， 5 . 1 6 -5 • 2 3 ( 1 H m )， 7 · 1 6 (2 H d J = 7 • 8 Η ζ )， 7 · 1 9 -7 .· 3 4 ( 6 H m )， 7 . 4 4 (2 H d J = 8 • 7 Η ζ )， 7 . 8 4 (1 H d d ，J 2 .4 6 . 6 Η ζ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -105- 1229077 A7 ____B7 五、發明説明（ 實施例1 9 0 合成具有表2 5中實施例1 9 0所示取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基之以下式（80)所示化合物 將3 . 2 m g具有表1之實施例1所示取代基之式（ 2 3 )所示化合物懸濁於7 3 // 1甲醇與2 2 4 // 1甲苯 之混合溶媒，加入7 3 // 1 2 Μ三甲基矽烷基偶氮基甲 烷之己烷溶液，放置3 0分鐘後減壓濃縮反應液，得3 m g目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :526 CHNO：C26H21C12N3〇5 實施例1 9 1 合成具有表2 5之實施例1 9 1所示取代 基之以下式（8 0 )所示化合物 溶解7 2 · 7 m g具有表2 4之實施例1 8 3所示取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代基之式（7 9 )所不化合物於1 〇m6 一^氣甲院與0 . 2 J異丙醇之混合溶媒，加入2 6 m g 1 —（ 3 —二甲胺 基丙基）一 3 -乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽及26 . 2mg 4 -二甲胺基吡啶並攪拌之。攪拌1 8小時後加入1 N鹽 酸於反應液、以乙酸乙酯萃取。再以乙酸乙酯萃取水層、 與先前之萃取層合在一起，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮。使用高壓液體 層析（水•乙腈）精製所得物，得1 〇 m g目的物。 MS (ESI Μ Η + ) :588 CHNO：C28H24C13N3〇6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公羞) -106 - 1229077 A7 ___ B7 五、發明説明（鄉 實施例1 9 2 合成具有表2 5中實施例1 9 2所示取代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基之以下式（8 0)所示化合物 溶解1 2 m g具有表1 6之實施例1 1 1所示取代基 之式（3 7 )所示化合物於〇 _ 5 甲醇、冷卻爲 一 7 8 °C，加入〇 · 〇 4 2亞磺醯基氯。於室溫攪拌7小 時3 0分鐘後減壓濃縮反應液，得1 2 m g目的化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :588 CHNO：C3〇H3〇C12N4〇5 實施例1 9 3〜2 0 2 以下化合物係以其實施例分別對應之羧酸爲原料，實 施例1 9 3〜1 9 5，2 0 1係使用適當之醇類，與實施 例1 9 1 一樣之步驟，又實施例1 9 6〜2 0 0，2 0 2 係經由與實施例1 9 2 —樣之步驟合成。又表2 5中R 1 ，R2，R3係式（80)中之取代基。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 1229077 A7 B7 五、發明説明（1苹 表2 5 實施例 Rl- R2- R3- MS實測値（MH + ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 190 Η 曱基 Η 526 19 1 氯 異丙基 Η 588 192 二 乙 胺塞 甲基 Η 597 193 Η 乙基 Η 540 194 Η 異丙基 Η 554 195 甲 氧 基 乙基 Η 570 196 二 曱 胺a 甲基 Η 569 197 乙 胺 基 甲基 Η 569 198 甲 胺 基 甲基 Η 555 199 乙 基 甲基胺基 曱基 Η 583 200 胺 基 甲基 Η 541 20 1 氯 乙基 Η 574 202 Η 甲基 氟 544 實施 例 1 9 6 之化 物的N M R ； 1 Η — Ν MR (4 〇 〇M Hz ， DM S 〇— d 6 ) 5 2 . 9 4 ( 3 Η， m )， 3 . 0 2( 1 Η ，m )， 3 . 2 2 ( 1 Η， m )， 3 . 5 8( 3 Η ，s )， 3 · 7 〇 ( 3 Η， s )， 4 . 8 2( 1 Η ，m )， 7 . 1 8 一 7 .4 7 (1 OH ， m ) 5 9 . 2 8 ( 1 Η，d )。13C-NMR(l〇〇MHz ，DMS〇一d6) 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -108- ^29077
發明説明（ 〇.88，36.37，40. 7 3.66，1〇9. 17，116 丄6.22，121.35 99，129.88 3ΐ·79’ΐ32.〇7 36.35，137.21 5〇·37，161.89 7 1.72。 8 16.00, 12 8.32 13 1.36 13 5.35 14 6.74 16 3.99 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫ί也例2 0 3 口成式（8 1 )所示化合物 步驟1 醯基化 對2 0 0 m g貫施例1步驟4所得樹脂，使用2 7 4 m g順式一 2 -〔 9 —茜甲基氧羰基〕胺基〕—1 —環己 院殘酸，0. 058J DIC，l〇lmg H 0 A t ’ 2 . 5 N Μ P進行醯基化。 步驟2 除去9 -苐甲基氧羰基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於2 0 %六氫吡啶- Ν Μ P溶液中攪拌步驟1所得樹 脂1 0分鐘二次後，以Ν Μ Ρ、甲醇、二氯甲烷分別洗淨 四次。 步驟3 環化反應、脫樹脂 與實施例9 6步驟2 —樣處理步驟2所得樹脂後，與 實施例1步驟7 —樣處理，得目的化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 109- 1229077 A7 B7 五、發明説明（I7 MS (ESI Μ Η + ) :504 Η CHNO：C24H23C12N3〇5
(cis) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 0 5〜2 0 6 具有表2 6之實施例所示取代基的式（8 2 )所示化 合物的合成係以實施例1 0 8所得羧酸爲原料，分別使用 適當之醇類，與實施例1 9 1 一樣之步驟進行。又，表 26中之R係以下式（8 2)中之取代基。 實施例 205 206
、C1 (82) 表2 6 Γ R- 乙基 異丙基 MS實測値（MH + ) 5 83 5 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -110- 1229077
R2 X] A7 _________ B7 五、發明説明（10]β 實施例2 0 7〜2 0 8 合成具有表2 7之實施例所示取代基之以下式（8 3 )所示化合物時係分別使用其對應之取代2 一硝基苯甲基 溴’經由實施例1 4 9 一樣之步驟進行。又，表2 7中 R 1 ’ R 2係以下式（8 3 )中之取代基。 (83) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 2 0 7 2 0 8 R 1 -Η 氟 表2 7 R 2 甲基 -Η M S實測値 (Μ Η + )5 12 5 16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 0 9 合成具有表2 8之實施例2 0 9所示取代基之式 (8 4 )所示北合物時係於實施例4 5步驟1中代替3 __ 氯一 2 -硝基苯甲酸使用1 一乙基一 4 —硝基—1 Η — 口比 唑- 3 -羧酸，經由實施例4 5 —樣之步驟後，經由實施 例1步驟6及7合成。又，表28中R係以下式（84) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -111 1229077 A7 B7 五、發明説明（1呷 中之取代基。 實施例2 1 〇 合成具有表2 8之實施例2 1 0所示取代基之式 (8 4 )所示化合物係使用實施例2 〇 9所得化合物爲原 料，經由實施例1 9 2之步驟合成。又，表2 8中R係以 下式（84)中之取代基。
實施例 2 0 9 Η 2 1 0 甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 4 4 實施例2 1 1 以下式（8 5 )所示化合物係如下合成。溶解 2 8 . 9 m g具有表1之實施例丨所示取代基的式（2 3 )所示化合物於1 mC D M F，加A i 2 , 9 m g 1 一（ 3 一二甲胺基丙基）一 3 一乙基碳化二醯亞胺鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112- 1229077 A7 B7 五、發明説明（ 鹽 1 0 . 7 m g 1 — 羥 基 一 7 — 氮 雜 苯 并 二 唑 Λ 1 1 . 5 m g 鹽 酸 羥 基 胺 及 9 • 1 m g N — 甲 基 嗎 福 啉 5 並 予 以 攪 拌 ο 再 加 入 1 1 • 7 m g 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 ) — 3 — 乙 基 碳 化 二 醯 亞 胺 酸 鹽 8 • 2 m g 1 — 羥 基 — 7 — 氮 雜 苯 并 二 唑 9 • 5 m S 鹽 酸 羥 基 胺 1 〇 . 5 m g N — 甲 基 嗎 福 啉 及 0 • 5 D Μ F 並 予 以 攪 拌 2 小 時 後 反 應 液 中 加 入 水 乾 燥 所析 出 之 結 晶 9 得 1 4 • 8 m g S 的 物 〇 Μ S ( Ε S I Μ Η + ) : 5 2 5 C Η Ν 〇 ； c 2 5 Η 2 〇 C 1 2 N 4 〇 5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 1 2 合成具有表2 9中實施例2 1 2所示取代 基之式（8 6 )所示化合物 步驟1 合成（2S) - 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 -〔4 一（1 一甲基尿卩密n定一 3 -基）苯基〕丙酸 甲酯. 於室溫攪拌一晚3 0 m g ( 2 S ) - 2 -（第三丁氧 羰胺基）一 3-〔4 一羥基甲硼烷基〕苯基〕丙酸， 2 5 m g 1 —甲基尿嘧啶，2 7 m g乙酸銅（I I )、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（11)1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 Omg三乙胺與44二氯甲烷之混合物。以乙醇烯釋反 應液後以矽藻土過濾。濃縮濾液。所得殘渣以1 N氫氧化 鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯洗淨。以鹽酸使水層爲酸性後 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，倉留 去溶媒，得（2S) - 2 —(第三丁氧鑛胺基）—3 —〔 4 一（ 1 一曱基尿嘧啶一 3 -基）苯基〕丙酸之粗製物。 此粗製物以5 m«甲醇稀釋，加入含有2 Μ三甲基矽烷基二 氮雜甲烷之己烷溶，進行甲酯化。濃縮反應液，以矽膠管 柱層析（乙酸乙酯-乙醇）精製，得7 m g標題化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :404 H-NMR (DMSO-d6) 5 1.45 (9H，s ) ，3.15(2H，d) ，3.40(3H，s)， 3.70(3H，s) ，4.60(lH，m) ， 5 · 0 〇 ( 1 H，m )，5 · 8 5 ( 1 H，d )， 7 . 1 5 ( 2 H，d )，7 · 2 0 ( 1 H，d )， 7 · 3 0 ( 2 H，d ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 合成（2S) - 2 -（2，6 -二氯苯甲醯胺基 )一 3 -〔4 一（1 一甲基尿嘧ti定基一 3 -基） 苯基〕丙酸甲酯 在86m g (2S) — 2 -（第三丁氧羰胺基）一 3 —〔4— ( 1 一甲基尿π密B定基一 3 -基）苯基〕丙酸甲酯 中加入6 me含4 N氯化氫之二噁院溶液，於室溫攪伴1小 時。餾去溶媒所得殘留物中加入1 〇 4二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -114- 1229077 Α7 Β7 五、發明説明（1喫 62//1三乙胺，34//1 2，6 —二氯苯甲醯氯、攪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌3 0分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應液，以1 N鹽酸、飽和 碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，餾去 溶媒，得標題化合物之粗製物，以逆相Η P L C精製，得 2 6 m g標題化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :476 H-NMR(CDC13) 53.30 (2H，br)， 3.40(3H，s) ，3.7 5 (3H，s)， 5.25(lH，d) ，5.85(lH，d)， 6.40(lH，d)，7.15(2H，d)， 7.20- 7.40 (6H，m) 實施例2 1 3 合成具有表2 9之實施例2 1 3所示取代 基之以下式（8 6 )所示化合物 於 8 0 °C 攪拌 4 小時 1 〇 m g ( 2 S ) — 2 — ( 2， 6 -一氯本甲醯胺基）一 3 —〔4— (1—甲基尿卩密陡一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -基）苯基〕丙酸甲酯，3me會有4N氯化氫之二噁烷 溶液與3 水之混合物。餾去溶媒，殘留物以逆相 P L C精製，得3 m g標題化合物。 MS (ESI Μ Η + ) :462 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） "115- 1229077 A7 B7 五、發明説明（11声
表2 9 實施例 R - M S實測値（Μ Η + ) 212 甲基 476 2 13 - Η 4 6 2 參考例1 2-氯一6-二氟化甲基苯甲酸 冷卻5 0 Omg 3 -氯化苯并三氟化物與32四氫口夫 喃之混合物爲一 50 °C，在其中加入1 · 6M正丁 基鋰己烷溶液，攪拌1小時。將此混合物倒入乾冰中以1 N氫氧化鈉水溶液稀釋。以甲苯洗淨後，以鹽酸使水層爲 酸性，以乙酸乙酯萃取。餾去溶媒後所得殘留物以逆相 Η P L C精製，得標題化合物。 收量2 4 4 m g H — NMR(DMS〇一d6) 57 · 68 (1H， t ) ，7.8〇（lH，d)，7.88(lH，d)。 MS (ESI m / z ) : 2 2 3 ( Μ — H )— 本紙¥尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 "" ' -116- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229077 A7 B7 _ _ 五、發明説明（11)4 參考例2 2 -漠一 6 一氯化本甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻5 0 0 m g 3 -溴化氯苯、3 2四氫咲喃之混 合物爲一 78°C，在其中加入1 _ 2 _ 〇M 一異丙 基醯胺鋰庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液。攪拌2小時，倒入 乾冰中，與參考例1 一樣洗淨、萃取操作，得粗製物。以 己烷-乙酸乙酯混合溶媒洗淨此粗製物’得標題化合物。 H-NMR (DMS〇-d6) 57 . 4〇 (1H’ t ) ，7.6〇（lH，d)，7.70(lH’d)。 MS (ESI，m/z) 233 (Μ- Η)- 實施例2 1 4 V C A Μ阻斷活性（V C A Μ - 1 / α 4 /3 1結合檢定） 對於已知會表現整合蛋白α 4 yS 1的人τ細胞系細胞 株 Jurkat (ATCC TIB — 152)對 VCAM— 1 之結合，測試試驗物質對其阻斷之能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在9 6孔槽之微滴定盤（Nunc Maxis〇rp )中每一孔 槽加入1 0 0 // 1以緩衝液A ( 〇 . 1 Μ N a H C 0 3
，pH9 · 6)稀釋之重組人VCAM— 1 ( R&D systems )溶液（5 0 0 n g / )，於 4 °C 培養一晚。 以P B S洗淨一次以除去未結合之v c A M — 1。洗淨後 ，每一孔槽加入1 5 0. // 1以P B S稀釋Blockace (大日 本製藥）爲4倍之緩衝液（緩衝液B )，於室溫培養1小 時。除去緩衝液B後，以p b S洗淨一次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格y210x297公釐） - -117- 1229077 A7 B7 五、發明説明（1作 以Dulbecco改性Eagle培養基（s I GMA，以下稱 爲D Μ E Μ )洗淨Jurkat細胞二次，在含有1 〇 # g / ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Calcein-AM (和光純藥公司製）之D Μ E Μ中，於3 7 °C ’暗處培養3 0分録’予以螢光標識後，再懸濁於結合緩 衝液（2〇mM HEPES，含〇.1% BSA 之 D Μ E Μ )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於培養盤中加入5 0 // 1以結合緩衝液稀釋之各種濃 度的試驗物質，立即加入5 0 // 1螢光標識之Jurkat之細 胞（4 X 1 〇 6細胞/2 )(最終容量1 0 0 # 1 /每一 孔槽），於室溫培養3 0分鐘，於盤振盪機（I K A Μ T S — 4 )上，以8 0〇r p m，振盪3 0秒鐘，立即 除去溶液，以除去未結合之細胞。使用螢光plate leader (Wallac 1420 ARVO multilabel counter)定量留在孔槽中 之結合細胞的螢光量（濾器、激勵波長：4 8 5 n m，發 光波長；5 3 5 n m )。在此所得螢光強度係與結合於 VCAM - 1留在盤上之Jurkat細胞數成正比。以不含試 驗物質之盤中孔槽之螢光強度爲1 〇 〇 %時求出各種濃度 下之各試驗物質的結合率，計算可以5 0 %結合阻斷的濃 度 I C 5 0。 所得試驗結果示於表3 0。 實施例2 1 5 V C A Μ阻斷活性（V C A Μ — 1 / α 4 θ 7結合檢定） 對於已知會表現整合蛋白^ 4 /3 7之人Β細胞淋巴腫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -118- 1229077 A7 B7 五、發明説明（11)3 瘤細胞株R Ρ Μ I — 8 8 6 6對V C A Μ — 1之結合、檢 測試驗物質可對其阻斷之能力。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
在9 6孔槽之微柄定盤（Nunc Maxisorp)中每一孔 槽加入1 0 0 // 1以緩衝液A ( 〇 · 1 Μ N a H C 0 3 ，pH9 . 6)稀釋之重組人VCAM - 1 ( R&D systems )溶液（5 0 〇 n g / j )，於 4 培養一晚。 以P B S洗淨一次以除去未結合之v c a M - 1。洗淨後 ，每一孔槽加入1 5 0 // 1以p B S稀釋Blockace (大曰 本製藥）爲4倍之緩衝液（緩衝液B )，於室溫培養1小 時。除去緩衝液B後，以p B S洗淨一次。 以D Μ E Μ洗淨二次R ρ μ I — 8 8 6 6細胞二次， 於3 7 °C在含有1 0 # g / Calcein-AM (和光純藥公 司製）之Dulbecco改性Eagle培養基（S I G Μ A，以下 稱爲D Μ E Μ )培養3 0分鐘予以螢光標識後，再懸濁於 含4mM二氯化猛之結合緩衝液（2 OmM HE P E S ，含 0.1% BSA 之 DMEM)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於培養盤中加入5 0 // 1以結合緩衝液稀釋之各種濃 度的試驗物質，立即加入5 0 // 1螢光標識之R Ρ Μ I -8 8 6 6細胞（4 X 1 0 6細胞/ W )(最終容量1 0 0 // 1 /每一孔槽），於室溫培養3 0分鐘，於盤振盪機（ I K A Μ T S — 4 )上，以 8 0 0 r p m，振盪 3 0 秒 鐘，立即除去溶液，以除去未結合之細胞。使用螢光 plate leader ( Wallac 1420 ARVO multilabel counter)定量 留在孔槽中之結合細胞的螢光量。（濾器、激勵波長： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ Ί Ί Q _ 1229077 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（ 485nm、發光波長：535nm)。在此所得螢光強 度係與結合於V CAM - 1留在盤上之RPM I -8 8 6 6細胞數成正比。以不含試驗物質之盤中孔槽之螢 光強度爲1 0 0時求出各種濃度下之各試驗物質的結合率 ，計算可以5 0 %結合阻斷的濃度I C 5 〇。 所得試驗結果示於表3 〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120 - 1229077 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（1? 表3 0 V A C Μ阻斷活性之測定結果（I C 5。値、 n m ο 1 / L ) 実施例 α4β7 α4β1 1 1.0 18 2 9.2 240 3 3.5 66 4 2.8 26 5 U.0 46 6 3.3 80 7 22.0 110 .8 3.9 94 9 94.0 440 11 74.0 6200 12 19.0 490 13 4.5 220 U 26.0 1260 16 U.0 1700 17 43.0 2100 18 23.0 1900 23 18.0 7240 31 50.0 630 32 64.0 2420 34 42.0 2210 35 68.0 1700 36 6.6 490 37 19.0 200 41 86.0 3410 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1229077 A7 B7 五、發明説明（11戶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42 92.0 6730 44 79.0 4230 45 10.2 340 46 6.8 195 47 76.0 1980 48 28.0 1800 49 62.1 1180 50 7.9 1770 51 30.0 1180 52 55.3 1310 53 66.1 2460 54 9.8 71 57 29.9 639 58 31.6 1070 59 35.8 540 60 36.1 780 61 42.0 1150 62 45.0 1450 63 1.3 28 65 7.0 330 66 1.3 170 67 2.2 370 68 1.5 350 69 2.5 5630 70 3.5 34 71 11.0 185 72 2.6 27 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122 - 1229077 A7
五、發明説明（12P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73 1.6 27 74 2.5 53 75 2.3 60 76 13.0 192 78 9.6 180 79 18.0 440 80 74.0 960 81 8.6 72 84 20.0 158 85 25.0 230 89 2.7 41 90 43.7 511 91 1.6 1200 92 5.7 1340 93 4.8 4030 94 6.0 1150 95 1.8 960 97 13.0 1500 99 2.0 12 100 2.4 11 104 1.4 16 105 0.8 U 106 2.8 44 107 1.1 17 108 3.3 57 109 4.3 56 110 4.1 55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂
LP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -123- 1229077
7 B 明 説 明 發 五 12)1 8 7 2 8 3 5 7 6 5 2 3 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2021222324262931353637394247626465 24 20707624 0000500900 9658840018 ~ I^ 4 4 3 小 5 一— 3 1— ο 3 0 8 2 3 0 5 4 5 0 8 7 6 8 1— 2 一— 5 5 7 0 7 ο 0 10 4 2 4 2 1 3 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） f裝--(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
LP -124- A7 _ B7 180 5.4 86 181 1.0 15 182 6.2 113 183 1.7 25 184 3.3 - 31 185 2.7 12 186 4.3 59 187 3.2 26 188 2.7 11 189 1.1 18 211 20 250 1229077 五、發明説明（1竽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由上述可知，新穎之苯丙胺酸衍生物係具有優異之 α 4整合蛋白阻斷活性者。 本發明之新穎苯丙胺酸衍生物係具有優異之α 4整合 蛋白阻斷活性者，所以本發明之新穎苯基丙胺酸衍生物可 提供對於α 4整合蛋白依賴性之粘著過程對病況有相關性 之發炎性疾病、擬風濕性關節炎、發炎性腸疾病、全身性 紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜結膜炎症候群、氣 喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化症 、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植排斥之任一疾病的 治療劑或預防劑、上述發炎性腸疾病係包含庫龍病及潰瘍 性大腸炎。 此等目的使用時本發明之化合物係經口投予時的血中 濃度，或生物可用性極高，做爲經口劑極爲有用者。 又，本發明化合物係在酸性或鹼性溶液中安定性極優 且有用者，例如可做爲各種劑型應用。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） " -125- 第90120309號專利申請案 丨中文說明書修正頁民國93年8月2〇日 1229077 申請曰期 9〇 年 8 月17日 案 號 90120309 類 別 οπρ …無,β/ήα，' 衫(？Ι Θ 々丨) l/ir/Cf · A JJ·，/ / ， r ， r f (以上各欄由本局填ϋ)
$|專利説明書 ¾.¾部尨U) ^7碎^只工沿^合作^印贤 發明 中 文 新颖之苯丙胺酸衍生物 新型 英 文 ί New phenylanaline derivatives (1) 收野真吾 姓 名 (2) 與住龍哉 (3) 吉村敏彦 國 籍 (1) 曰本 （2)日本 （:¾ 曰本 於明 (1) 日本國神奈川縣川崎市川崎區鈴木町--- - ίΑ ^ l 一、創作 味之素股份有限公司醫藥研究所内 住 、居所 (2) 曰本同神奈川縣川崎市川崎區鈴木町--- 昧之素股份有限公司題藥研究所内 (3) 曰本P神奈川縣川崎市川崎區鈐木町--- 味之素股份有限公司P藥研究所内 姓 名 (1) 味之素股份有限公司. (名稱） 昧〇素株式会社 國 籍 (1) 曰本 (1) 曰本國東京都中央區京橋一丁目一五番一號 三、申請人 住、 居所 (事務所） 代- 表人 姓 名 (1) 江頭邦雄 訂 I 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 線 TOOQO等θ〇12〇3〇9號專利申請案 一， +文說明書修正頁 a7 民國92年8月$26#修正 B7 五、發明説明（5¾ 表5 實施例 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 4 3 44 R1- 2，6 -二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2.6- 二氯苯甲醯基 2,6·二氯苯甲醯基 2.6- 二甲基苯甲醯基 2.6- 二甲基苯甲醯基 2.6- 二曱基苯甲醯基 2.6- 二甲基苯甲醯基 2.6- 二甲基苯甲醯基 2.6- 二甲基苯甲醯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 R2- MS實測値 (MH + ) 甲基 496 乙基 510 正丙基 524 正丁基 538 苯基 558 曱氧基 512 乙氧基 526 氯甲基 530 甲基 456 正丙基 484 正丁基 498 苯基 518 乙氧基 486 氯甲基 490 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H 2 3 5
3 ( 例 R 施 M 實N 3 /(\ IX 2 2 ./^、 7 4 3 - 2 3 9
Ν δ 7 7 ， 5 的} 一- II Η II οο _—j _—ϊ 〇〇 _—a 口 .—- ， ./ίν ， 化 c t Q 2 t 之 D ， 4 2 c Η Η · H R Μ Ζ Η 4 ζ Η 4 m ζ Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X·297公釐） -58-

Claims (1)

  1. A8 Μ C8 D8 1229077 a六、申請專利範圍 第90 1 20309號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國93年8月20日修正 1 . 一種以下式（1 )所示苯丙胺酸衍生物或其醫藥 上可被容許鹽 2〇 J .
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d，t、n c 〇 (1) 〔A 係示以下式（2) 、（3) 、（3 — 1)或（3-2 )所示基之任一， 訂 綉
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1229077 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 C ( = 0 ) 、S( = 〇）2、C( R (一 R c ( = s)、s (二0)之任—，在此R 1係爲氫、 C 1 一 6院基’經取代C 1 一 6院基（取代基爲苯基、鹵 苯基、C1 一 6烷基苯基、吡咯基一苯甲醯基、氰基、殘 基、C1—6烷氧羰基、C3—6環烷基）、C3一6環 垸基；R2、R3、R4係可分別相同或不同，示 素、C1 一 6院基、C1 一 6院氧基、議c；[一 6 Η 鹵 硝基、胺基、c 1 一 6烷醯胺基、C 院醯胺基、C 1 一 6院胺基、二一 C π定基、—N + ( C 1 - 6 院基）3、 羥基；R 5及
    Θ -Ν CH3 烷氧c 烷胺基 、甲 烷基、 1 一 6 、批咯 醯基、 R6爲氫；W示C( — R7)、氮原子之任一；R?係爲 C1 — 6焼硫基，C2 — 6嫌硫基、苯一 ci 一 6院硫基 、苯甲醯C1 一 6院硫基、苯基’（ 素、C1 一 6烷基、C1 一 6烷氧基 〇1一6院基、〔1一6院氧基、_ C 1 一 6院胺基、C 3 - 6環院胺基 基、含一個氮原子之4 一 6員飽和環 其中上述苯基 等取代基取代 c 1 — 6烷基 可經鹵 )' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -L·. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、二一 C 1 一 6 院胺 ;B示羥基、 子；D示可經 C 1 - 6烷氧基或羥胺基；C示氫原 苯基（取代基爲鹵素、C1 一 6烷基 鹵一 C 1 一 6烷基、硝基）、可經鹵素取代之吡啶 取代之 C1 — 6院氧基、 基、可 經羧基取代之C3 — 6環烷基；T爲C ( = 〇）；J及 示氫原子〕。 2 ·如申請專利範圍第1項之苯丙胺酸或其醫藥上可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 888 ABCD 1229077 八、申请專利範圍 被容許之鹽，其式（1)中 B爲羥基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（2 ) 、 （ 3 )中、 u、v、xmc(==0) 、S( = 〇）2、 C (一 R5) (- R6)之任一所示基、 3 ·如申請專利範圍第1項之苯丙胺酸或其醫藥上可 被容許之鹽，其式（丨）中 B爲羥基、. 式（2 ) 、 （ 3 )中、 Arm爲苯環、或含有^ ，2，3或4個選自氮原子 所成雜原子的芳香環。 4 ·如申請專利範圍第q項之苯丙胺酸或其醫藥上可 被容許之鹽，其式（1)中 B爲羥基、 式（2 ) 、 （ 3 )中、 Arm爲苯環、或含有1 ，2，3或4個選自氮原子 所成雜原子的芳香環、 11、¥、乂爲（：（=〇）、S( = 〇）2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C ( - R 5 ) (一 R6)之任一所示基、 5 ·如申請專利範圍第1項之苯丙胺酸或其醫藥上可 被容許之鹽，其中A爲以下式（3 — 3 )所示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） -3 - 1229077 C8 D8
    六、申請專利範圍
    3 1 3 第 圍 範 利 專 請 串 如 係 4 R - 1± R 及 U m ο Γ A ) 中者 式述 C 所 項 第 或 圍 } 範 4 利 一 專中 3 請其彳 申，式 如鹽下 .之以 C〇 許爲 容 A 被 可 上 藥 醫 其 或 酸 胺 丙 苯 之 項 者 示 所 \)/ 5 一 3
    3 )r\ 4
    3 3 3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 之 R\)y ， 5 m I Γ 3 A ( 中式 。 式，} {同鍵 相雙 中或 項鍵 1 單 第示 圍表 範係 利線 專合 請複 申之 與線 係虛 4 與 R 線 可 ， 上示 藥所 醫}、 其 4 環 或 I 烷 酸 3 己 胺 { 環 丙式、 苯爲環 之 A 唑 項，吼 6 中 、 第 } 環 圍 1 陡 範 C 吼 nu fv 手 式 、 專中環 請其苯 申，爲 如鹽nl . 之 r 7 許 A 容 被 ^紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) ~^ -----, 1229077 i D8 六、申請專利範圍 R1爲c1一6烷基、被取代的c1一6烷基或 C 3 - 6環狀院基、 R2 ，R3 ，R4係相同或不同，表示氫原子、鹵素 原子、經基、C1 — 6院基、C1 一 6院氧基、鹵化 C 1 一 6烷基、硝基、胺基、以C 1 一 6烷基胺基之任一 〇 8 .如申請專利範圍第1項之苯丙胺酸或其醫藥上可 被容許之鹽，其爲以下式所示者， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 )
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中R1示甲基或乙基、R8示鹵素原子或甲基、 R10示氫原子或C1一6烷基、Rll ，R12分別表 示可相同或不同示氫原子、甲基或丙基、又，R 1 1，R 1 2亦可結合形成爲環，此時r 1 1 — R 1 2係示三亞甲 基、四亞甲基或五亞甲基）。 9 ·如申請專利範圍第1項之苯丙胺酸或其醫藥上可 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Μ規格（21〇><297公釐） -5- 8 8 88 ABCD 1229077 六、申請專利範圍 被容許之鹽，其爲如下所示者， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1229077 as C8 D8 六、申請專利範圍
    W°、^X〇r。、
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1229077 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 絲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 · —種使用於阻斷α 4整合蛋白之醫藥組成物， 其特徵爲以如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之苯 丙胺酸衍生物或其醫藥上可被容許之鹽爲有效成份者。 1 1 · 一種使用治療或預防對^ 4.整合蛋白依賴性之 粘著過程會與病狀相干與之發炎症疾病的醫藥組成物，其 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210/ 297公董1 8 88 8 ABCD 1229077 六、申請專利範圍 特徵爲以如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之苯丙 胺酸衍生物或其醫藥上可被容許之鹽爲有效成份者。 1 2 · —種使用於治療或預防擬風濕性關節炎、發炎 性腸疾病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、乾性角膜 結膜炎症候群、氣喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性 疾病、動脈硬化症、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、_ _ 排斥之任一的醫藥組成物，其特徵爲如申請專利範_ _ ^ 項至第9項中任一項之苯丙胺酸衍生物或其醫藥上 J慨容 許之鹽爲有效成份者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 植 準 標 家 國 中 用 適 I釐 公 97 2
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