CZ302653B6 - Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty - Google Patents

Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ302653B6
CZ302653B6 CZ20030481A CZ2003481A CZ302653B6 CZ 302653 B6 CZ302653 B6 CZ 302653B6 CZ 20030481 A CZ20030481 A CZ 20030481A CZ 2003481 A CZ2003481 A CZ 2003481A CZ 302653 B6 CZ302653 B6 CZ 302653B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
groups
lower alkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ20030481A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003481A3 (cs
Inventor
Makino@Shingo
Okuzumi@Tatsuya
Yoshimura@Toshihiko
Satake@Yuko
Suzuki@Nobuyasu
Izawa@Hiroyuki
Sagi@Kazuyuki
Chiba@Akira
Nakanishi@Eiji
Murata@Masahiro
Tsuji@Takashi
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of CZ2003481A3 publication Critical patent/CZ2003481A3/cs
Publication of CZ302653B6 publication Critical patent/CZ302653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2, 3 nebo 3-1, ve kterých: Arm znamená cyklickou alkylovou skupinu nebo aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny do které patrí atom kyslíku, síry a dusíku; U, V a X znamenají C(=O), S(=O).sub.2.n., C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O); W znamená skupinu C(-R7) nebo dusíkový atom; a R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7, B, C, D, T, J a J' mají radu významu specifikovaných v popisné cásti. Do rozsahu rešení rovnež náleží .alfa.-4-integrinový antagonista, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek, které obsahují tyto deriváty. Tyto deriváty jsou použitelné k lécení ruzných onemocnení na nichž se podílí .alfa.-4-integrin, konkrétne napríklad revmatoidní artritidu, zánetová strevní onemocnení, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjögrenuv syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnení, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastázi nádoru a odmítnutí trasplantátu.

Description

Fenylalaninové deriváty, α-4-integrinový antagonist, terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylalaninových derivátů, a-4—integrinového antagonisty, terapeutického činidla nebo preventivního činidla a farmaceutického prostředku, které obsahují tyto deriváty. Uvedené fenylalaninové deriváty jsou použitelné jako účinná léčiva, resp. jako terapeutická io činidla nebo jako preventivní činidla v případě zánětových onemocnění, kdy se na patologickém průběhu uucniucucfu podílí proces adheze c*.—4—ínícgnnu. Z dosavadního stavu techniky jc známo, že a-4—integriny se podílí na takových onemocněních, jakými jsou revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádorů, rakovinové metastázy a odmítnutí transplantátu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které projevují antagonistický účinek ve vztahu k α -4-integrinům jsou použitelné jako terapeutická činidla nebo preventivní činidla působící při výše uvedených onemocněních.
Dosavadní stav techniky
V případě zánětových onemocnění je všeobecně známo, že v případě, že mikroorganizmy napadnou tkáň nebo v případech, kdy je tkáň poškozena, hrají leukocyty velmi důležitou roli projevující se exkluzí mikroorganizmu nebo zahojením poškozené tkáně. Rovněž je všeobecně známo, že v těchto případech, kdy leukocyty cirkulují v krevním oběhu, musí probíhat vaskulárními stěnami a musí být opětovně dodávány do poškozené tkáně. V této souvislosti bylo zjištěno, že filtrace leukocytů z krevních cév do tkáně se provádí integrinovými molekulami, což je skupina heterodimemích proteinů exprimovaných na leukocytech. Tyto integrinové molekuly jsou klasifikovány do přinejmenším 8 podskupin (podskupiny βΐ až β8) podle jejich β-řetězců. Mezi běžně známé typické podskupiny patři podskupiny βΐ a β3, které se podílí na adhezi buněčných ingredient na extracelulámí matrici, jako je kolagen a fibronektin, dále podskupina β2, která se podílí na vzájemné adhezi buňky na buňku v imunitním systému, a podskupina β7, která je hlavně zúčastněna na infiltraci leukocytů do mukózní tkáně (viz publikace Shimizu a kol., Adv.
Immunol: 72: 325-380, 1999). Pokud se týče výše uvedených α-4-integrinů, jsou známy dva druhy jejich molekul. Prvním typem je VLA-4 typ molekuly (velmi pozdní antigen—4) náležící do podskupiny βΐ a obsahující 4-p-l-řetězec a druhým typem je LPAM-1 molekula (lymfocytová molekula-1 HEV adheze Peyerových plaků), což je molekula náleží do podskupiny β7 a obsahující 4-β-7 řetězec. Obvykle má většina leukocytů cirkulujících v krvi pouze malou adhezní afinitu na buněčnou výstelku cév a nemohou se pohybovat mimo krevní cévy. Ovšem lymfocyty hlavně obsahují T-buňky a B-buňky jsou schopné dostat se mimo krevní cévy pomocí tak zvaného lymfocytového homingového (naváděcího) efektu, přičemž se pohybují z krevního oběhu do lymfoidní tkáně přes stěnu krevní cévy a potom zpět do krevního oběhu prostřednictvím lymfatických cév za fyziologických podmínek. Z dosavadního stavu techniky je známo, že
LPAM-1 molekuly se podílí na tomto lymfocytovém homingovém efektu do lymfoidní tkáně intestinálního traktu, jako jsou například Peyerovy pláty (viz Butcher a kol., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). Na druhé straně, v případě, že dojde k zánětovému onemocnění, buňky vaskulámího endotelu jsou aktivovány cytokinem a chemokinem uvolňujícím se ze zanícené tkáně, způsobí se exprimovám skupiny antigenů povrchu buněk (adhezní molekuly) participující na adhezi leukocytů na buňky vaskulámího endotelu, načež se infiltruje mnoho leukocytů z krevních cév do zanícené tkáně prostřednictvím adhezních molekul.
V souvislosti s tím jak antigeny buněčného povrchu na buňkách vaskulámího endotelu participují na adhezi leukocytů, je znám tak zvaný E-selektin (adhezní molekula hlavně se podílející na adhezi neutrofilů), ICAM-l a VCAM-1 hlavně se podílející na adhezi lymfocytů, a MAdCAM1 hlavně se podílející na adhezi lymfocytů v lymfoidní tkáni intestinálního traktu, jako jsou například Peyerovy pláty (viz publikace Shimizu a kol., Adv. Immunol. 72; 325-380. 1999). V publikacích podle dosavadního stavu techniky bylo uvedeno, že v těchto adhezních moleku5 lách VCAM-1 působí jako ligand jednal VLA-4 ajednak VLAM-1 a dále, že MAdCAM-1 působí jako ligand LPAM-1. Jako ligand obou VLA-4 a LPAM-1 je znám rovněž extracelulámí matrice (viz publikace Shimizu a kol., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Podskupina (3-1 integrinů, ke které náleží VLA—4, obsahuje přinejmenším 6 integrinů (VLA-1 až VLA-6) využívajících extracelulámí matrice, jako je například fibronektin, kolagen a laminin jako ligandy. io Mnoho z integrinů využívajících extracelulámí matrice jako ligandů, jako je například VLA-5, podskupina β-3 a β-5, rozeznává sekvenci arginin-glycin-kyselina asparagová (RGD) ve fíbronektinu, vitronektinu, tenascinu a osteopontinu. Na druhé straně při interakci VLA—4 a fibronektinu se RGD sekvence nepodílí, ovšem podílí se na ní CS-1 peptidový segment obsahující leucin-kyselinu asparagovou-valin (LDV) jako středovou sekvenci (viz publikace Pulido a koí, J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements a kol. nalezli sekvenci podobnou LDV v aminokyselinových sekvencích VCAM-1 a MAD-f AM-l. Rovněž bylo zjištěno, že varianta získaná parciální modifikací CS-1 podobné sekvence VCAM-1 a MAdCAM-1 molekul nemůže vstupovat do vzájemné interakce s VLA-4 nebo LPAM-1 (viz publikace Clements a kol., J. Cell. Sci. /07:2127—2135, 1994), Vonderheide a kol., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz a kol., J.
Cell.. Biol. 125: 1395-1406, 1994, a Kilger a kol., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). Tímto bylo zjištěno, že sekvence podobní CS-1 je důležitá pro vzájemnou interakci VLA-4/LPAM-1 VCAM-l/MAdCAM-1.
Rovněž bylo podle dosavadního stavu techniky zjištěno, že cyklický peptid, který má strukturu podobnou CA-1, představuje antagonist jak interakce VLA-4 nebo LPAM-1 s VCAM-1, MAdCAM-1 tak sCS-1 peptidem (viz publikace Valderslice a koí, J. Immunol. 158: 1710-1718, 1997). Výše uvedené skutečnosti naznačují, že všechny interakce a—4-integrinů a VCAM-1, MAdCAM-1 nebo fibronektinu mohou být blokovány za použití vhodného antagonisty α-4-integrinu (tímto termínem antagonist α-4-integrinu se v popisu předmětného io vynálezu míní látka antagonisticky působící na α-4-β-Ι a/nebo α-4-β-7 integrin).
Rovněž je z dosavadního stavu techniky známo, že exprese VCAM-1 v buňkách vaskulámího endotelu je způsobena zánětovými faktory, jako je například LPS, TNF-α nebo IL-1, a dále to, že v případě výskytu zanícení se infiltrace leukocytů z krevních cév do tkáně uskutečňuje
VLA-4/VCAM-1 adhezním mechanizmem (viz publikace Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osbor a kol., Cell 59: 1203-1211, 1989 a issekutz a kol., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Vzhledem ktomu, že VLA-4 molekula je exprimována na povrchy aktivovaných lymfocytů, monocytů, eosinofilů, žírných buněk a neutrofilů, hraje VLA—4/VCAM-l adhezní mechanizmus důležitou roli při infiltraci těchto buněk do zanícené tkáně. V publikacích podle dosavadního stavu techniky bylo uvedeno, že VLA—4 je exprimován na různé buňky sarkomu, jako jsou například buňky melanomu, a rovněž bylo vysvětleno, že adhezní mechanizmus VLA—4/VCAM-l se podílí na metastázáeh těchto tumorů. Ze studií exprese VCAM-1 na různé patologické tkáně vyplynulo, že VLA—4/VCAM-l adhezní mechanizmus se podílí na různých patologických stádiích. Konkrétně je z dosavadního stavu techniky známo, že kromě aktivovaných buněk vaskulámího endotelu se exprese VCAM-1 zvýší v zanícených tkáních pacientů sautoimunním onemocněním, jako je revmatoidní synoviální membrána (viz publikace Van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 a Morales-Ducret a koí, J. Immunol. 149: 1424—1431,
1992) , v plicích a epitelu respiračního traktu při astma (viz Ten Hacken a kí, Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998) a při alergických onemocněních (viz publikace Randolph a koí, J. Clin.
Invest. 104:1021-1029, 1999), systemický lupus erythematosus (viz publikace Takeuchi a koí, J. Clin. Inest. 92:3008-3016, 1993, Sjógrenův syndrom (viz publikace Edwards a koí, Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), roztroušená skleróza (viz publikace Steffen a koí Am. J. Pathoi 145: 189-201,1994) a psoriáza (víz publikace Groves a koí J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72,
1993) , aterosklerotické plaky (viz publikace O'Brian a koí, J. Clin. Invest. 92: 945-951, 1993), intestinální tkáně pacientů se zánětlivými střevními onemocněními, jako je například Crohnova nemoc a ulcerativní kolititida (viz publikace Koizumu a kol., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 a Nakamura a kol., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993) zanícená tkáň pacientů s diabetes z Langerhansova ostrůvků (viz publikace Martin a kol., J. Autoimmun. 9: 637-643, 1996) a implantáty při odmítnutí transplantace srdce nebo ledviny (viz publikace Herskowitz a kol., Am. J. Pathol. 145: 1082-1094. 1994 a Hill a kol.. Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995). Adhezní mechanizmus VLA-4/VCAM-1 se podílí na těchto různých onemocněních.
V publikacích podle dosavadního stavu techniky existuje mnoho článků uvádějících, že in vivo io podávání VLA-4 nebo VCAM-1 protilátek je účinné při léčení nemocí na zvířecích modelech trpících těmito zánětovými onemocněními. Konkrétně je možno uvést, že v publikacích Yednoek a kol. a Baron a kol. se uvádí, že in vivo podávání protilátek působících proti ot—4—integrálům je účinné při kontrolování množství výskytu nebo kontrolování encefalomyelitidy u experimentálních autoimunitních encefalomyelitických modelů, to znamená u modelů s roztroušenou sklei5 rózou (viz publikace Yednoek a kol., Nátuře 356: 63-66. 1992 a Baron a kol., J. Exp. Med. 177:
57-68, 1993). Zeidler a kol. uvádí ve své zprávě, že in vivo podávání protilátek působících proti a^t-integrinu bylo účinné při kontrolování množství výskytu kolagenní artritidy u myší (revmatoidní modely) (viz publikace Zeidler a kol., Autoimmunity 21: 245-252, 1995). Terapeutický účinek protilátky proti α^Ι-integrinu v případě modelů trpících astmatem je uváděn v publikaci io Abrahama a kol., a Sagara a kol. (viz Abraham a kol., J. Clin. Invest. 93: 776-787. 1994 a
Sagara a kol., Int. Archa. Allergy Immunol. 112; 287-294, 1997). Účinek protilátky proti a-4integrinu a VCAM protilátky v případě modelů trpících diabetes závislých na inzulínu je uváděn v publikaci Barona a kol. (viz Baron a kol., J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994). Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž zjištěno, že v případě modelů s paviány restenóza krevních cév po angioplastíce provedená z důvodu arteriosklerózy může být inhibována podáním protilátky α-4-integrinu (viz publikace Lumsden a kol., J. Vasc. Surg. 26: 87-93, 1997).
V publikacích podle dosavadního stavu techniky je rovněž uváděno, že protilátky α-4-integrinu nebo VCAM jsou účinné při inhibování odmítnutí implantátu nebo inhíbování metastáz nádorových onemocnění (viz. publikace Isobe a kol., J. Immunol. 153; 5810-5818, 1994 a Okahara a kol., Cancer Res. 54: 3233-3236, 1994).
Jak již bylo uvedeno výše, na rozdíl od VCAM-1 a MAdCAM-1, což je ligand LPAM-1, je konstitučně (vrozeně) exprimován na vysokých endotelových venulách (HEV) v intestinální mukóze, mesenterických lymfatických uzlinách, Peyerových plátech a slezině a podílí se na homingu mukózních lymfocytů. Rovněž je známo, že LPAM-1/MadCAM-1 adhezní mechanizmus má nejenom fyziologickou roli v tomto homingu lymfocytů, ale rovněž se podílí na určitých patologických procesech. V publikaci Briskina a kol. se popisuje zvýšení exprese MAdCAM-1 v zanícených oblastech intestinálních traktů pacientů se zánětovým střevním onemocněním, jako je například Crohnova nemoc a ultracerativní kolitida (Brtskin a kol., am. J. Pathol. 151: 97-110,
1997). V publikaci Hanninena a kol. se uvádí, že je možno pozorovat vyvolání exprese u zanícených tkání NOD myší z Langerhansova ostrůvku, což je model diabetes závislý na inzulínu (viz publikace Hanninen a kol., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998). Skutečnost, že se LPAM1/MadCAM-l adhezní mechanizmus podílí na postupu onemocnění je zjevný z faktu, že stav myších modelů se zánětovým střevním onemocněním (víz publikace Picarella a kol., J. Immunol.
158: 2099-2106, 1997) a u výše popsaných NOD modelů myší se zlepšil při in vivo podávání protilátky MAdCAM nebo protilátky β-7-integrinu (viz publikace Hanninen a kol., J. Immunol. 160: 6018-6025,1998 a Yang a kol, Diabetes 46: 1542-1547, 1997).
Zvýše uvedených skutečností je naznačena možnost, že blokováním LVA-4/VCAM-1,
LPAM-1 /VCAM-1 a LPAM-1/MAdCAM-1 adhezního mechanizmu vhodným antagonistem se dosáhne účinného léčení chronických zánětových onemocnění, citovaných výše. Použití protilátky proti VLA-4 jako VLA-4 antagonisty je popisováno v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 a WO 95/19790. Peptidové sloučeniny jako VLA-4 antagonisty jsou popisovány v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách WO 954/15958, WO 95/15973, WO 96/00581 a WO 96/06108. Aminokyselinové deriváty použitelné jako VLA-4 antagonisty jsou popisovány v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 a WO 99/43642. Ovšem až do současné doby nebyla použita žádná z těchto látek pro praktické terapeutické léčení z důvodu nedostatku orální biologické použitelnosti a z důvodu imunogenních vlastností během jejich použití po dlouhé časové intervaly.
Podstata vynálezu io
Cílem předmětného vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které projevují α 4 integrinový antagonistický účinek.
Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které projeví α-4-integrinový antagonistický účinek, přičemž by bylo možno tyto sloučeniny podávat perorálně.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout α-4-integrinové antagonisty.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout farmaceutický prostředek obsahující tyto slou20 čeníny.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout terapeutická činidla nebo preventivní činidla, účinná vůči onemocněním, u kterých se na α-4-integrinu závislý adhezní proces podílí na patologických projevech, jako jsou například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systémický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabates, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastáza nádoru a odmítnutí transplantátu.
Vyřešení výše uvedených cílů bylo podle předmětného vynálezu dosaženo syntetizováním nových různých fenylalanínových derivátů a vyhodnocením jejich ct-4 -integrinových antagonistických účinků, přičemž podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto nové fenylalaninové deriváty projevují vynikající a^4—integrinovou antagonistickou účinnost. Na základě těchto zjištění je možno konstatovat, že tímto byly splněny cíle předmětného vynálezu.
Podstata předmětného vynálezu představují fenylalaninové deriváty obecného vzorce I:
ve kterém:
A znamená jeden nebo více následujících obecných vzorců (2), (3) nebo (3-1):
ve kterých:
(2)
-440
Ann znamená cyklickou alkylovou skupinu nebo aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny do které patří atom kyslíku, síry a dusíku,
U, V a X znamenají (=O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O),
W znamená skupinu C(-R7) nebo dusíkový atom, ío Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, aíoin halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, substituovanou nižší alkynylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře is této skupiny, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře těchto skupin, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroary lovou skupinou nebo heteroarylovými skupina20 mi, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxyskupinou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroary lovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkeny lovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupilo nu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alky Isulfony lovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu nebo amonnou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo siry,
B znamená hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo hydroxy lam inovou skupinu.
C představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami,
D znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo případně substituovanou cyklohexylovou skupinu,
C a D mohou být společně spojeny a tvořit kruh, který může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
T znamená vazbu mezi atomy, C(-O), C(=S), S(-O), S(=O?), N(H)- C(=O) nebo N(HbC(=S),
J a J* mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alky loxy skupinu nebo nitroskupinu, přičemž ve výše uvedených skupinách:
termín nižší znamená I až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina znamená skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina znamená skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina znamená skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinou je fenylová skupina nebo naftylová skupina, heteroarylovou skupinou, která může být jak substituovaná tak nesubstituovaná heteroarylová skupina, je pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, isochínolylová skupina a benzimidazolytová skupina, cykloalkylová skupina znamená cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxylová skupina znamená skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, která případně obsahuje heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, znamená čtyřčlennou až osmičlennou cyklickou strukturu připadne obsahující heteroatomy ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru;
případně substituenty arylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
případně substituenty heteroarylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
alkylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami jsou substituované nebo nesubstituovaná benzylové skupiny a substituované nebo nesubstituovaná fenethylové skupiny, kde případné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxyiové skupiny;
alkylovou skupinou substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami je pyridylmethylová skupina, kde případně substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
alkanoylovou skupinou je formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina a pivaloylová skupina;
aroylovou skupinou je substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina a pyridylkarbonylová skupina, kde případně substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
-6CZ 302653 B6 případně substituenty karbamoylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, s hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
případně substituenty thiokarbamoylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, io hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
substituovanou aminoskupinou je mono-substituovaná nebo di-substituovaná aminoskupina, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované arylovou skupinou, nižší alkylové skupiny substituované heteroary lovou skupinou, nižší alkanoylové skupiny, aroylové skupiny, nižší halogenalkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, halogenalkylsulfonylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, ary 1-substituo váné nižší alky loxy kar bony lové skupiny, substituované nebo nesubstituované karbamoylové skupiny a substituované nebo nesubstituované thiokarbamoylové skupiny;
přičemž do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu fenylalaninové deriváty výše uvedeného obecného vzorce (1), ve kterém:
A znamená jednu ze skupin znázorněných výše uvedeným obecným vzorcem 2 nebo 3:
přičemž Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich io jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, substituovanou nižší alkynylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, substituovanou nebo nesubstituovanou arylo35 vou skupinu, heteroary lovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou cykloaky lovou skupinu nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinu substituovanou heteroary lovou skupinou nebo heteroary lovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovaní nou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupina, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroary lovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo hetero45 atomy ve své kruhové struktuře, ary loxy skupinu, heteroary loxy skup i nu, nižší hydroxyal kýlovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hyd roxyalky loxy lovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu. substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykyrbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulťamoy lovou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry;
-7CZ 302653 B6 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
J a J' znamenají atom vodíku, a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných výše pro symbol A:
V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C=(O), S(=O>> nebo C(=R5) (-R6),
U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=O), S(=O)3, C(=R5)-(R6), C(=C(R5XR6)), C(=S), S(-O). P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O); ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Jar znamenají atom vodíku, a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných výše pro symbol A:
Arm znamená benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
J a J' znamenají atom vodíku, a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných výše pro symbol A:
Arm znamená benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1. 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku,
V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=O), S(=O)2 a C(-R5X-R6),
U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=O), S( ())2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5XR6)), C(=S), S(=O), P(=O) (-OH) nebo P(-H)(-O);
- 8 CZ 302653 B6 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, 5 ve kterém:
A znamená skupinu následujícího obecného vzorce 3-3:
(3-3) , ve kterém:
ÍO
Arm, U a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě obecných vzorců 2. 3, 3-1 pro symbol A;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
A znamená skupinu obecného vzorce 3-4:
(3-4), ve kterém:
Arm a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě obecných vzorců 2, 3, 3-1 pro symbol A;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné výše definované fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
A znamená zbytek obecného vzorce 3-4 definovaný výše,
Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolylový kruh nebo cyklohexanový kruh,
Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu.
-9CZ 302653 B6 nižší alkylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou eykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší aikylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovýmí skupinami nebo tríalkylamonnou skupinu;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovnčž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
D znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4-2, 4-3 nebo 4—4:
RU
Re (4-1) fis í4-2;,
RU f'~-\ _ '4-3) ,
Rl?
<?< — ve kterých:
Rl3 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu
R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxylovou nebo atom vodíku,
R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy Ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou eykloalkylovou skupinou nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší aikylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovýmí skupinami, tríalkylamonnou skupinu, methansulfonylarninovou skupinu a tetrazolylovou skupinu;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
D znamená zbytek obecného vzorce 4-1 definovaný výše, a kde ve zbytku obecného vzorce 4-1:
R13 a R8 znamenají atom chloru a
R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší aikylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovýmí skupinami nebo tríalkylamonnou skupinu;
- 10CZ 302653 B6 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, 5 ve kterém:
C znamená atom vodíku, a
T znamená skupinu C(=O);
io * -·,ι. i',__________
HJCJIVU taj lilUCCUUVÍVJ, jjlljatvmv juu,
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém:
A znamená zbytek obecného vzorce 3-4:
(3-4), ve kterém:
Arm a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě obecných vzorců 2, 3, 3-1 nebo symbol A; a
D znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4—2, 4-3 nebo 4—4:
(4-1), (4-2), (4-3), ve kterých:
R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifl uormethy lovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku,
R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylový35 mi skupinami, které může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu,
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
- i 1 CZ 302653 B6
C znamená atom vodíku,
J a J' znamená atom vodíku, a
T znamená skupinu C(=O); a jejích farmaceuticky přijatelné soli.
io Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty definované výše obecného vzorce 1, ve kterém:
A znamená zbytek obecného vzorce 3-4 definovaný výše,
Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh,
Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená zo skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
D znamená zbytek obecného vzorce 4-1:
přičemž v tomto obecném vzorci 4-1:
R13 a R8 znamenají atom chloru a
R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku.
J a f znamenají atom vodíku, a
- 12CZ 302653 B6
T znamená skupinu C(=O); a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty definované výše obecného vzorce 1, ve kterém;
A znamená zbytek obecného vzorce 3-3 definovaný výše, io přičemž v tomto obecném vzorci 3-3:
U znamená skupinu C(-O) nebo C(-S),
Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami,
2o která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
C znamená atom vodíku,
D znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4-2, 4-3 nebo 4—4:
ve kterých;
R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku,
R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cyklo40 alkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxy lovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetra45 zoylovou skupinu, a T znamená skupinu C(=O);
- 13 CZ 302653 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné ťenylalaninové deriváty definované výše obecného vzorec 1, ve kterém:
A znamená zbytek obecného vzorce 3-3 definovaný výše, přičemž v tomto obecném vzorci 3-3:
io U znamená skupinu C(=O) nebo C(=S),
Rl znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
C znamená atom vodíku,
D znamená zbytek obecného vzorce 4 -1 definovaný výše, ve kterém Rl 3 a R8 znamenají atom chloru,
3« R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
T znamená skupinu C(=O),
J a J' každý znamená atom vodíku;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty následujícího obecného vzorce:
ve kterém:
- 14 CZ 302653 B6
Rl znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R8 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
Rll a R12 jsou stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jednotlivě znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, přičemž Rll a R12 mohou být navzájem spojeny a tvořit kruhovou strukturu, přičemž v tnmtn případě R11-R12 představují trimethylenovou skupinu tetramethy lenovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu;
i? ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétně jsou podle předmětného vynálezu výhodné fenylalaninové deriváty následujících obecných vzorců:
íY A,
Ότ;
ΟγΝ,
- 15 CZ 302653 B6
16CZ 302653 B6
a farmaceuticky přijatelné soli těchto výše uvedených sloučenin podle předmětného vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží α-4-integrinový antagonist, jehož podstata spo5 čivá v tom, že obsahuje libovolný fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny, které byly specifikovány výše, jako účinnou složku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo zánětových onemocnění, při kterých se na patologickém průběhu podílí adhezní proces závislý na io α-4-integrinu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje libovolný fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu, které byly specifikovány výše, jako účinnou složku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom že obsahuje libovolný fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu, které byly specifikovány výše, jako účinnou složku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo pro revmatoidní artritidu, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušenou sklerózu, Sjógrenův syndrom, astma, psoriázu, alergii, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální sklerózu, restenózu, proliferaci nádoru, metastázi nádoru a odmítnutí transplantátu, jehož podstata spočívá vtom že obsahuje libovolný fenylalaninový derivát nebo
- 17 CZ 302653 B6 farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků, které byly specifikovány výše, jako účinnou složku.
Jak již bylo uvedeno předmětný vynález se rovněž týká terapeutického Činidla nebo preventivního činidla obsahujícího fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od tohoto derivátu jako účinnou složku, účinného pro onemocnění, ve kterých se adhezní proces závislý na α-4-integrinu podílí na patologickém procesu, jako jsou například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systém ický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjogrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastáza nádoru a odmítnutí transplantátu.
Výše uvedeným termínem nižší, který je uváděn v souvislosti s například nižší alkylovou skupinou, se v popisu předmětného vynálezu míní skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a ve výhodném provedení 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny v alkylových skupinách, alkenylových skupinách, alkynylových skupinách, alkoxylových skupinách, alkylthioskupinách, alkanoy lových skupinách, alky (aminových skupinách a podobných jiných skupinách mohou být buď lineární nebo rozvětvené. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropyiovou skupinu, butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 1 až 4 atomy uhlíku. Alkenylovými skupinami jsou například vinylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina a pentenylová skupina. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkenylové skupiny obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi alkynylové skupiny je možno zařadit ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu a butynylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkynylové skupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi cykloalkylové skupiny patří substituované cykloalkylové skupiny a nesubstituované cykloalkylové skupiny, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, norbomylová skupina, adamantylová skupina a cyklohexenylová skupina. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu tyto cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 8 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 3 až 5 atomů uhlíku. Mezi alkoxylová skupiny je možno zařadit methoxy lovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropyloxyskupinu, atd. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto alkoxylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení obsahují tyto skupiny 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi heteroatomy je možno zařadit atom dusíku, kyslíku, síry, atd. Halogenovými atomy jsou fluor, chlor, brom a jód. Do souboru halogenalkylových skupin je možno zařadit chlormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tifluormethylovou skupinu, pentafluormethylovou skupinu, atd. Do souboru halogenalkoxylových skupin patří trichlormethoxylová skupina, trifluormethoxylová skupina, atd. Mezi hydroxy alky lové skupiny patří hydroxy methy lová skupina, hydroxyethylová skupina, atd. Cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, mohou být buďto substituované skupiny nebo nesubstituované skupiny. Jako příklad těchto skupin je možno uvést cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfo líny lovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu a uracilovou skupinu, které mají čtyřčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu, ve výhodném provedení pětičlennou až sedmičlennou cyklickou skupinu.
V případě předmětného vynálezu mohou být arylové skupiny jak substituovanými arylovými skupinami tak nesubstituovanými arylovými skupinami, jako je například fenylová skupina, 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jedná o fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž případnými substituenty jsou podle zejména výhodného provedení atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny,
- 18CZ 302653 B6 hydroxylová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Heteroarylovými skupinami mohou být jako substituované heteroarylové skupiny tak nesubstituovaná heteroarylové skupiny, jako je například pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, indoiylová skupina, chinolylová skupina, ísochinolylová skupina a benzimidazolylová skupina. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou těmito heteroarylovými skupinami pyridylová skupina, pyrazylová skupina, pyrimidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a substituovaná pyridylová skupina, substituovaná furylová skupina a substituovaná thienylová skupina, zejména ío výhodnými substituenty jsou v tomto případě atomy halogenů, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydíoxylová skupina, halogen alky love skupiny a halcgenaíkexylcvé skupiny. Mez* nižší alkylové skupiny, které jsou substituované arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, je možno zařadit například substituované nebo nesubstituované benzylové skupiny a substituované nebo nesubstituované fenethylové skupiny. Zejména výhodnými substituenty jsou v tomto is případě atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxy lová skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi nižší alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami je možno zařadit například pyridylmethylovou skupinu, a zejména výhodnými substituenty jsou například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupina, halogenalkylové skupiny a halogen20 alkoxylové skupiny. Mezi alkanoylové skupiny je možno zařadit například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu a pivaloylovou skupinu. Mezi aroylové skupiny je možno zařadit například substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu a pyridylkarbonylovou skupinu, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi halogenalkanoylové skupiny náleží například trichloracetylová skupina a trifluoracetylová skupina. Mezi alkylsulfonylové skupiny patří například methan sul fony lová skupina, ethansul fony lová skupina, atd. Mezi aryl sul fony lové skupiny patří například benzensulfonylová skupina a p-toluensulfonylová skupina. Mezi heteroarylsulfonylové skupiny patří například pyridylsulfonylová skupina. Mezi halogenalkyl30 sulfony lové skupiny patří například trifluormethansulfonylová skupina. Mezi alky loxykarbony lové skupiny patří například methoxy karbony lová skupina, ethoxykarbonylová skupina a tercbutoxy karbony lová skupina. Mezi ary 1-substituo váné alkoxy karbony lové skupiny patří například benzyloxykarbonylová skupina a 9-fluoreny Imethoxy karbony lová skupina. Mezi substituované karbamoylové skupiny patří například methylkarbamoylová skupina, fenyl karbamoy lová skupina a substituovaná fenyl karbamoy lová skupina, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Mezi substituované thiokarbamoylové skupiny je možno zařadit například methyIthiokarbamoylovou skupinu, fenylthiokarbamoylovou skupinu a substituovanou fenylthiokarbamoylovou skupinu, přičemž zejména výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupina, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny. Termín substituované aminoskupiny v popisu předmětného vynálezu znamená monosubstituované nebo di-substituované aminové skupiny, přičemž výhodnými substituenty jsou v této souvislosti například nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované arylovou skupinou, nižší alkylové skupiny substituované heteroarylovou skupinou, nižší alkanoylové skupiny, aroylové skupiny, nižší halogenalkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, aryl· sulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, halogenalkylsulfonylové skupiny, nižší alkyloxykarbonylové skupiny, aryl-substituované nižší alky loxykarbony lové skupiny, substituované nebo nesubstituované karbamoylové skupiny a substituované nebo nesubstituované thio50 karbamoylové skupiny. Mezi amonné skupiny patří například trialkylamonné skupiny.
Vzhledem ktomu, že fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu obsahují asymetrické uhlíkové atomy, je třeba vzít v úvahu to, že tyto fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu představují optické isomery, přičemž do rozsahu
- 19CZ 302653 B6 sloučenin podle předmětného vynálezu náleží rovněž tyto optické isomery. Ve výhodném provedení podle vynálezu je ovsem výhodná L-forma.
Pokud se týče sloučenin, u kterých existuje diastereomerní forma, potom je třeba uvést, že do rozsahu fenylalanínových derivátů podle předmětného vynálezu rovněž náloží jak tento diastereomer tak diastereomerní směs. Vzhledem ktomu, že fenylalaninové deriváty výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu obsahují pohyblivý vodíkový atom, je třeba vzít v úvahu to, že do rozsahu těchto fenylalanínových derivátů obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu náleží rovněž řada různých tautomerních forem těchto sloučenin uváděných v popisu předmětného vynálezu a sloučeniny zde uvedené zahrnují tyto tautomerní formy. Dále je třeba uvést, že karboxylové skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu mohou být substituované vhodnými substituenty, přičemž tyto mohou být převedeny zpět na karboxylovou skupinu in vivo. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést nižší alkoxykarbonylovou skupinu.
Pokud se týče sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 1, potom je možno obecně uvést, že jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých skupiny označované jako skupiny A jsou obecného vzorce 2 nebo obecného vzorce 3, přičemž Arm v obecných vzorcích 2 a 3 ve výhodném provedení podle vynálezu znamená aromatický kruh a zejména výhodný je benzenový kruh a substituované benzenový kruh. Substituent Rl v obecném vzorci 2 ve výhodném provedení znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu a substituovanou nižší alkylovou skupinu. Substituenty této skupiny jsou ve výhodném provedení podle vynálezu fenylová skupina, kyanoskupina a karboxylová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu R2 a R4 v obecných vzorcích 2 a 3 znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupínu, halogen-nížší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu a amonnou skupinu.
Skupinou reprezentovanou symbolem B je výhodném provedení podle vynálezu hydroxylová skupina. Rovněž je výhodná nižší alkoxyskupina.
Skupinou reprezentovanou symbolem C je ve výhodném provedení podle vynálezu nižší alkylová skupina nebo vodíkový atom, přičemž ještě výhodnější je vodíkový atom.
Jako skupiny reprezentované symbolem D jsou výhodné cykloalkylové skupiny, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, přičemž výhodné jsou arylové skupiny a heteroarylové skupiny. Tyto cykloalkylové skupiny, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, arylovými skupinami a heteroarylovými skupinami jsou buďto nesubstituované nebo substituované skupiny, přičemž těmito substituenty jsou stejné substituenty jako byly uvedeny výše v souvislosti sRl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7. Z těchto skupin reprezentovaných symbolem D jsou zejména výhodné substituované nebo nesubstituované cyklohexylové skupiny nebo fenylové skupiny. Substituenty těchto skupin jsou ve výhodném provedení 1 až 3 substituenty, podle ještě výhodnějšího provedení 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny nebo nižší alkoxylové skupiny nebo atomy halogenu.
Skupinami reprezentovanými symboly J a J' jsou ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu atomy vodíku.
Skupinou reprezentovanou symbolem T je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu skupina C(=O).
Ve výhodném provedení podle vynálezu U, V a X znamenají skupinu C(_O) a C(=S), přičemž podle ještě výhodnějšího provedení znamenají skupinu (C=O). Symbol W ve výhodném provedení podle vynálezu znamená skupinu C(-R7), přičemž R7 znamená výhodně nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu.
-20CZ 302653 B6
Ve výše uvedeném obecném vzorci 3-3 Arm ve výhodném provedení znamená aromatický kruh, a zejména výhodný je benzenový kruh nebo substituovaný benzenový kruh. Substituent Rl v obecném vzorci 3-3 ve výhodném provedení podle vynálezu znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinu, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu. Substituenty Rl až R4 v obecném vzorci 3-3 ve výhodném provedení znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nesubstituovanou aminovou skupinu nebo aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami.
1, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 3—4, D znamená zbytky obecného vzorce 4-1, 4-2, 4-3 nebo 4-4, B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, C znamená atom vodíku, každý ze symbolů J a Γ znamená atom vodíku a T znamená skupinu C(-O).
Fenylalaninové deriváty podle předmětného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce 1 je možno připravit například metodami popsanými v dalším textu, přičemž v těchto postupech B znamená hydroxylovou skupinu.
pevná fáze jako nosič
Podle tohoto postupu se vhodně chráněné karboxylové kyseliny obecného vzorce 4 spojí s pryskyřicí obvyklými metodami. Substituent P v této karboxylové kyselině obecného vzorce 4 má strukturu C, popsanou výše v souvislosti s obecným vzorcem 1, přičemž se jedná o substituent, který je možno převést na C v libovolném stupni tohoto syntézního postupu nebo se jedná o vhodně chráněnou formu těchto substituentů. Substituent Q uvedený v obecném vzorci 4 této karboxylové kyseliny má strukturu D-T uvedenou výše v souvislosti s obecným vzorcem 1, přičemž se jedná o substituent, který může být převeden na D-T v libovolném stupni tohoto syntézního postupu nebo se jedná o vhodně chráněnou formu těchto substituentů. Dále substituent R uvedený v obecném vzorci 4 této karboxylové kyseliny má strukturu substituentů, který je možno převést na NH2 nebo se jedná o vhodně chráněnou formu této skupiny NH?.
Pokud se týče reakčních podmínek pro toto spojení, potom je třeba uvést, že tuto reakci je možno provést za použití, v případě potřeby, vhodného aditiva, jakoje například HOAt (l-hydroxy-7azabenzotriazolu), HOBt (1-hydroxybenzotriazol) nebo DMAP (dimethylaminopyridin), a kondenzačního činidla, jako je například DIC (diisopropylkarbodiimid), DCC (dicyklohexylkarbodiimid) nebo EDC (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid) v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, DMF (N,N-dimethyIformamid) nebo NMP (N-methy 1-2pyrrolidon). Například, jestliže se použije Wangova pryskyřice, potom se tato reakce provádí v přítomnosti pyridinu a 2,6-dichlorbenzoylchloridu v DMF, přičemž se získá ester obecného vzorce 5. Tento ester obecného vzorce 5 se potom převede na amin obecného vzorce 6, přičemž se použije vhodných podmínek, které závisí na substituentu R. Například v případě, kdy je tímto substituentem R nitroskupinu, se ester obecného vzorce 5 převede na amin obecného vzorce 6 v přítomnosti redukčního činidla, jako je například chlorid cínatý SnCI? nebo jeho hydráty, v rozpouštědle, jako je například NMP, DMP nebo ethanol. V případě, že je aminová skupina chráněna skupinou Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonyÍová skupina) (FmocNH), potom se tato
-21 CZ 302653 B6 chránící skupina odstraní za pomoci bazické látky, jako je například piperidin, v rozpouštědle, jako jc například DMF, přičemž se získá aminová sloučenina obecného vzorce 6.
Chinazolindion obecného vzorce 9, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2 a U a V oba ? znamenají skupinu C(-O) v obecném vzorci 1, je možno připravit následující metodou. Nejprve se připraví močoví nová sloučenina obecného vzorce 7, která se získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s isokyanátem, která má esterovou skupinu v karboxylové skupině na orto-poloze. Potom se reakcí, při které se uzavře řetězec do kruhové struktury, za účasti bazické látky, jako je například piperidin, v rozpouštědle, jako je například DMF nebo TMG (tetralo methylguanidin), připraví chinazolindion obecného vzorce 8. V dalším postupu se použijí takové reakční látky jako alkylhalogenid a arylhalogenid, které reagují s touto látkou za vzniku chinazolindíonu obecného vzorce 9, nebo je možno rovněž tuto sloučeninu připravit
Mitsunobuho reakcí za použití alkoholu.
O)
Chinazolindion obecného vzorce 9, ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2 a U a V znamenají oba skupinu C(=O) v obecném vzorci 1, je možno rovněž připravit následující metodou. Nejprve se připraví amid obecného vzorce 10 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s acylchloridem, který má nitroskupinu v orto-poloze, za přítomnosti 2,6-lutidinu jako bazického činidla a v rozpouštědle, jako je například NMP, nebo reakcí této látky s karboxylovou kyselinou obsahující nitroskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního Činidla, jako je například DIC, a v případě potřeby v přítomnosti vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. V dalším postupu se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 11 redukcí nitroskupiny s chloridem cínatým SnCl2 nebo s hydráty této látky a získaný produkt se cyklizuje za použití reakčních činidel, jako je například CDI (karbonyldiimidazol), frifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, a tímto způsobem se získá chinazolidindion obecného vzorce 8.
Stejně jako u ostatních syntézních metod i chinazolindion obecného vzorce 8 je možno rovněž připravit následující metodou. Nejprve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 11 reakcí so aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující aminoskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, přičemž v případě potřeby se použije vhodné aditivum, jako je například HOAt nebo HOBt, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. V dalším postupu se amidová sloučenina obecného vzorce 11 cyklizuje za použití takových reakčních činidel, jako je CDI, tri35 fosgen nebo p-nitrofenylchlormravencan, a tímto způsobem se získá chinazolindion obecného vzorce 8. Tato metoda se aplikuje na jednu ze syntetických metod v případě, že ve sloučenině obecného vzorce 1 znamená A zbytek obecného vzorce 3-1 a U a V znamenají oba skupinu C(=O), v případě, že se použijí různí salicylové kyseliny místo výše uvedené karboxylové kyseliny a v případě, že výsledná amidová sloučenina obecného vzorce 1 1 se cyklizuje za použití
takových reakčních činidel jako je CDI, trifosgen nebo p-nitro feny lehl ormravenčan po přídavku bazické látky, jako je například ethanolamin.
Ch inazo! indion obecného vzorce 9. ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce 2, U a V znamenají oba skupinu C(=O) a substítuenty R2, R3 nebo R4 znamenají substituent vázající elektron, jako je například nitroskupina v obecném vzorci 1, je možno rovněž syntetizovat následující metodou. Nejprve se získá amidová sloučenina obecného vzorce 42 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou, která má fluorovou skupinu v orto-poloze a aktivované za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC a v případě potřeby za použití vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. Potom co se získá aminová sloučenina obecného vzorce 43 se fluorová skupina vymění za aminovou skupinu, přičemž se získaná aminová sloučenina obecného vzorce 43 cyklizuje za použití takových reakčních činidel, jako je CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, a tímto způsobem se získá ch inazol indion obecného vzorce 9.
!Í1 hL
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 12, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2, U znamená skupinu C(--S) a V znamená skupinu C(=O) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s isothiokyanátem, který má karboxy lato vou skupinu v orto-poloze.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 44, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2. U znamená skupinu C'(-S) a V znamená skupinu C(=O) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 43 s thiokarbonyldiimidazolem v rozpouštědle, jako je například dekahydro nafta len a toluen.
Ze skupiny esterů obecného vzorce (13), kde A znamená zbytek obecného vzorce 3 a W znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci 1, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená nižší alkylthioskupinu. nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou, získat reakcí esteru obecného vzorce 12 s takovými reakčními činidly, jako je alkylhalogenid nebo arylhaiogenid.
'N
Dále, ze skupiny esterů obecného vzorce 14, kde A znamená zbytek obecného vzorce 3 a W znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci 1, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo aiylovými skupinami, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenatkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, připravit reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 11 s různými ortomravenčany nebo jejich ekvivalenty. Uvedený ester je možno rovněž získat oxidací po reakci s aldehydem nebo acetalem.
- 24 CZ 302653 B6
Dále, ze skupiny esterů obecného vzorce i 4, kde A znamená zbytek obecného vzorce 3 a W znamená skupinu C(-R7) v obecném vzorci l, je možno konkrétně sloučeniny, ve kterých R7 znamená substituovanou aminoskupinu, připravit následujícím způsobem. Nejprve se Y v estero5 vé sloučenině obecného vzorce 15, který představuje takový substituent jako je azidová skupina nebo aminová skupina, převede na iminofosfinovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 16 reakcí s trifenylfosfinem nebo trifenylfosfinem v přítomnosti diisopropylazodikarboxylové kyseliny. Potom se připraví karbodiimidová sloučenina obecného vzorce 17 (ve které n je 0 až 4), přičemž se provede Aza-Wittigova reakce iminofosfinu obecného vzorce 16 s isokyanátem, který io obsahuje karboxy láto vou skupinu v orto-poloze. Po nukleofilním zásahu na aminovou skupinu v této karbodiimidové sloučenině a uzavření řetězce se potom získá esterová sloučenina obecného vzorce 18.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 45, kde A znamená zbytek 15 obecného vzorce 3, W je N a X znamená skupinu C(=O) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 11 s dusitanem sodným v rozpouštědle, jako je například kyselina octová.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 46, kde A znamená zbytek 20 obecného vzorce 2, U znamená skupinu S(“O) a V znamená skupinu C(=O) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento esier získá reakcí amino sloučeniny obecného vzorce například s thionylchloridem v rozpouštědle, jako je například dichlormethan.
-25 CZ 302653 B6 («) -*-
C46)
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 50, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2, U znamená skupinu C(_ O) a V znamená skupinu S(=O) v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví sulfonamidová sloučenina obecného vzorce 47 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 se sulfony leh loridem obsahujícím nitroskupinu v orto-poloze v přítomnosti bazické látky, jako je například 2,6-lutidin a v rozpouštědle, jako je například NMP a dichlormethan. Potom se získá aminová sloučenina obecného vzorce 48 redukcí nitroskupiny chloridem cínatým SnCl· nebo se použijí jako hydráty, načež potom následuje cykl izace za použití takových reakčních io činidel jako je CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 49. V dalším postupu se uvede do reakce tato sloučenina s alkylhalogenidem, přičemž se získá uvedený ester.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 54, kde A znamená zbytek is obecného vzorce 2, U a V znamenají oba skupinu C(=O) a R2, R3 nebo R4 znamenají aminoskupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, pri kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 51 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující jako substituent nebo substituenty nitroskupinu v orto-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je DIC, přičemž postup se provede v případě potřeby v přítomnosti vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. Potom se připraví sloučenina obecného vzorce 52 cyklizací za použití takových reakčních činidel, jako je například CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan. Po provedení reakce s alkylhalogenidem je možno připravit sloučeninu obecného vzorce 54 redukcí nitroskupiny za použití chloridu cínatého SnCk nebo hydrátů této sloučeniny nebo za použití podobného jiného činidla.
-26CZ 302653 B6
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 55, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2, U a V znamenají oba skupinu C(=O) a R2, R3 nebo R4 znamenají acylaminovou skupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, pri kterém se tento ester získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 54 s acyl halogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP a dichlormethan.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 61, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2, Ό a V znamenají oba skupinu C(=O) a R2, R3 nebo R4 znamenají substituoio vanou aminoskupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím postupem. Nejdříve se připraví amidová sloučenina obecného vzorce 56 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxy lovou kyselinou obsahující jako substituent nebo substituenty fluorovou skupinu a nitroskupinu v orto-poloze, kteráje aktivovaná za použití kondenzačního činidla, jako je například DÍC, a v případě potřeby za použití vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, a reakce probíhá v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan. Potom se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 57 reakcí amidové sloučeniny obecného vzorce 56 se substituovanou aminovou sloučeninou a v rozpouštědle, jako je například NMP nebo DMSO, přičemž sloučenina obecného vzorce 58 se získá redukcí nitroskupiny chloridem cínatým nebo hydráty této sloučeniny nebo použitím jiného činidla. V dalším postupu se získá sloučenina obecného vzorce 60 cyklizací sloučeniny obecného vzorce 58 za použití takových reakčních činidel, jako například CDI, trifosgen nebo p-nitrofenylchlormravenčan, načež se sloučenina obecného vzorce 61 získá Mitsunobuho reakcí za použití alkoholu, diisopropylazodikarboxylové kyseliny a podobně.
_ 17
31Abn U. t UŮVO/.l
ÍG)
í»n
B uto o ti. TOOV a DÁ «nino«kupj-na (£S) t.x tuované «nl no skon i, na
P 0
P C
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 62, kde A znamená zbytek obecného vzorce 2, U a V znamenají oba skupinu C(-O) a R2, R.3 nebo R4 znamenají amonnou skupinu v obecném vzorci 1, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 61 s alkylhalogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF a NMP.
Jako příklad metody přípravy esterové sloučeniny obecného vzorce 68, kde A znamená zbytek obecného vzorce 3—2 v obecném vzorci l, je možno uvést postup, při kterém se tento ester získá následujícím způsobem. Nejdříve se připraví aminová sloučenina obecného vzorce 63 reakcí aminové sloučeniny obecného vzorce 6 s karboxylovou kyselinou obsahující aminovou skupinu chráněnou Fmoc-chránicí skupinou v β-poloze a aktivovanou za použití kondenzačního činidla, jako je například DIC, přičemž v případě potřeby se použije vhodné aditivum, jako je například HOAt nebo HOBt, a reakce se provede v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethanu. Potom je možno připravit aminovou sloučeninu obecného vzorce 64 odstraněním chránící skupiny Fmoc, načež se připraví sulfonamídová sloučenina obecného vzorce 65 reakcí sloučeniny obecného vzorce 64 se sulfonylchloridem obsahujícím nitroskupinu jako substituent nebo substituenty, přičemž tato reakce se provede v přítomnosti bazické látky, jako je například 2,6— lutidin a v rozpouštědle, jako je například NMP a dichlormethan. V dalším postupu se připraví sloučenina obecného vzorce 66 reakcí sloučeniny obecného vzorce 65 s alkylhalogenidem v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, a potom následuje příprava aminové sloučeniny obecného vzorce 67 reakcí sloučeniny obecného vzorce 66 s merkaptoethanolem, diazabicykloundecem, atd. Získaná sloučenina se potom cyklizuje za použití takových reakčních Činidel, jako je CDI, trifosgen a p-nitrofenylehlormravenčan, čímž se získá požadovaný ester obecného vzorce 68.
-28 CZ 302653 B6
Rl—tk>t?
« T rY· <6S)
V případě, že ve výše znázorněném fenylalaninovém derivátu obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu A znamená zbytek obecného vzorce 3-3 a Arm znamená benzenový kruh, potom je možno ester připravit následujícím způsobem. Stejnou metodou je možno aplikovat i na přípa5 dy, kdy Arm má jiný význam než benzenový kruh.
Nejdříve se aminová sloučenina obecného vzorce 6 uvede do reakce s halogenovaným methyl benzenem obsahujícím nitroskupinu v orto-poloze, přičemž se získá benzylaminová sloučenina obecného vzorce 69. Poté, co se tato benzylaminová sloučenina redukuje chloridem cínatým, io nebo podobným jiným činidlem, na aminovou sloučeninu obecného vzorce 70 je možno v dalším získat aminovou sloučeninu obecného vzorce 71 převedením aminové skupiny v benzenovém kruhu v zavedené benzylové části na mono-Rl substituovanou skupinu různými metodami.
Požadovaná esterová sloučenina obecného vzorce 72 se připraví závěrečnou cyklizaci za použití takových reakčních činidel, jako CDI, trifoseen a p-nitrofenylchlormravenčan.
D-T část ve sloučenině výše specifikovaného obecného vzorce 1 je možno připravit následujícím způsobem. Například v případě, kdy T znamená skupinu C(=Ó) a B znamená hydroxylovou
-29 CZ 302653 B6 skupinu v obecném vzorci 1, a jestliže v esterové sloučenině obecného vzorce 19 substituent G má strukturu C, substituent nebo substituenty, které mohou být převedeny na C v určité fázi tohoto syntézního postupu nebo substituent nebo substituenty, které mají vhodně chráněnou strukturu, potom substituent Z má strukturu znázorněnou obecnými vzorci 2, 3 nebo 3-1 nebo substituentu nebo substituentů, které je možno převést na A v určité fázi syntézního postupu nebo substituent nebo substituenty, které mají vhodně chráněnou strukturu, je možno ester obecného vzorce 19 převést na aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 odstraněním chránící skupiny nebo chránících skupin za vhodných podmínek závisejících na chránící skupině E. Například v případě, kdy je použita skupina Fmoc (9-ťluorenylmethoxykarbonylová skupina) jako E, potom io je možno chránící skupiny odstranit bazickou látkou, jako je například piperidin, v rozpouštědle, jako je například DMF. Aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 je možno převést na amidovou sloučeninu 21 kondenzací karboxylové kyseliny za použití kondenzačního Činidla, jako je například DIC, a v případě potřeby vhodného aditiva, jako je například HOAt nebo HOBt, přičemž se postup provede ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP nebo dichlormethan.
Dále je možno aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 uvést do reakce s acylhalogenidem, anhydridem karboxylové kyseliny, sulfonylhalogenidem a sulfonylanhydridem v přítomnosti organické bazické látky, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a N,N-di?o methylaminopyridin nebo anorganické bazické látky, jako je například uhličitan draselný a uhličitan sodný, v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, NMP a dichlormethan, a tímto způsobem připravit odpovídající amidovou strukturu a sulfonamidovou strukturu.
Dále je možno aminovou sloučeninu obecného vzorce 20 uvést do reakce s libovolným iso25 kyanátem a isothíokyanátem a v případě potřeby v přítomnosti organické bazické látky, jako je například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin a Ν,Ν-dimethylaminopyridin v organickém rozpouštědle, jako je například DMF, toluen a dichlormethan, a tímto způsobem připravit odpovídající močovinovou strukturu athiomočovinovou strukturu.
Estery připravené výše popsanými metodami, jako například estery obecných vzorců 9, 12, 13, 14, 18, 21, 44, 45, 46, 50, 54, 55, 61, 62, 68 a 72 se odštěpí od pryskyřice za vhodných podmínek, přičemž se získá karboxylová kyselina obecného vzorce 87. Například v případě, že se použije Wangova pryskyřice a jestliže v esteru obecného vzorce 22 každý ze symbolů Al, Cl a Dl představuje A, C a D nebo skupinu, kterou je možno převést na A, C a D za podmínek
Štěpení, zpracuje se esterová sloučenina obecného vzorce 22 acidickým roztokem obsahujícím například TFA (trifluoroctovou kyselinu), přičemž se získá roztok karboxylové kyseliny obecného vzorce 87. Dále je třeba uvést, že se Čistá karboxylová kyselina obecného vzorce 87 získá aplikací všeobecně známých a používaných oddělovacích a čisticích metod z dosavadního stavu techniky, jako je například koncentrování, extrakce, krystalizace, chromatografické zpracování v koloně, HPLC (vysokoúěinná kapalinová chromatografie) a rekrystalizace takto získané karboxylové kyseliny obecného vzorce 87.
Sloučenina, ve které B představuje nižší alkoxylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 1 se získá kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce 87 se vhodným nižším alkoholem za přítomností vhodného kondenzačního Činidla nebo acidického katalyzátoru.
Sloučenina, ve které B představuje hydroxylaminovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce 1 se získá kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce 87 s hydroxy lam inem za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla.
-30 CZ 302653 B6
Fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 je možno připravit aplikací metod prováděných v pevné fázi, které jsou popsány výše, na metody prováděné v roztoku, pněemž se zvolí vhodné chránící skupiny a použije se běžně známých oddělovacích a čisticích metod.
V případech, kdy sloučeniny obecného vzorce 1 mohou tvořit soli, je vhodné aby tyto soli byly farmaceuticky přijatelnými solemi. V případě, že tato sloučenina má acidickou skupinu, jakoje například karboxylová skupina, potom těmito solemi mohou být amonné soli nebo soli s alkalickými kovy, jako například sodné nebo draselné soli, soli skovy alkalických zemin, jako například vápenaté nebo hořečnaté soli, dále soli s hliníkem a zinkem, soli s organickými aminy, jako například soli s triethy lam inem, ethanolaminem, morfolinem, piperidinem a dicyklohexylaminem, a dále soli s bazickými aminokyselinami, jako například soli s argininem a lysinem,
V případě, že tyto sloučeniny obsahují bazickou skupinu, potom těmito solemi mohou být soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo s kyselinou fosforečnou, dále soli s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou a s kyselinou jantarovou, a s organosulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou methansulfonovou a s kyselinou p-toluensulfonovou. Tyto soli je možno připravit smícháním sloučeniny obecného vzorce 1 s uvažovanou kyselinou nebo bazickou látkou ve vhodném poměru a v rozpouštědle nebo v dispergačním médiu nebo je možno tyto soli připravit kationtovýměnnou reakcí nebo aniontovýměnnou reakcí s jinou solí.
Mezi tyto sloučeniny obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu rovněž náleží solváty těchto sloučenin, jako jsou například hydráty, a alkoholové adukty.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat pacientům ve formě v jaké jsou připraveny nebo ve formě různých farmaceutických prostředků. Těmito dávkovači mi formami uvedených farmaceutických prostředků jsou například tablety, prášky, pilulky, granule, kapsle, čípky, roztoky, tablety potaženo né cukrem, depotní prostředky a sirupy. Tyto dávkovači formy je možno připravit obvyklými metodami běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky.
Například tablety je možno připravit smícháním feny lalanino vého derivátu, aktivní látky podle předmětného vynálezu, s libovolným běžně známým a používaným adjuvans, jako jsou například inertní ředidla, například laktóza, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako například akácie, kukuřičný škrob a želatina, nastavovací plniva, jako je například kyselina alginová, kukuřičný škrob a předem želatinový škrob, sladidla, jako je například sacharóza, laktóza a sacharin, aromatizační činidla, jako je například peprmint, Akamono olej (Gaultheria aderothrix) a třešňová tresť, maziva, jako je například stearát hořečnatý, mastek a karboxymethylcelulóza, excipienty pro měkké želatinové kapsle a cípky, jako jsou například tuky, vosky, polopevné nebo kapalné polyoly, přírodní oleje a ztužené oleje, a excipienty pro roztoky, jako je například voda, alkoholy, glyceroly, polyoly, sacharóza, invertní cukry, glukóza a přírodní oleje.
Antagonist obsahující sloučeninu nebo sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předmětného vynálezu nebo sůl nebo soli těchto sloučenin jako účinné složky je vhodný jako
-31 CZ 302653 B6 terapeutické Činidlo nebo preventivní Činidlo nemocí, při kterých se na patologickém průběhu nemocí podílí adhezní proces závislý na a—4-Íiitegrínu, jako například zánětová onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systémický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjogrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádoru, metastázy nádoru, odmítnutí transplantátu, atd.
Dávka sloučenin obecného vzorce 1 nebo soli této sloučeniny podle předmětného vynálezu, která se používá pro výše uvedené účely, se liší podle uvažovaného terapeutického účinku, metody podávání, periody léčení a stáří a tělesné hmotnosti pacienta. Všeobecně je možno uvést, že se tato dávka pohybuje v rozmezí od 1 pg do 5 gramů za den pro dospělého pacienta při perorálním podávání, a v rozmezí od 0,01 pg do 1 gramu za den pro dospělého pacienta při parenterálním podávání.
Příklady provedení vynálezu
Fenylalaninové deriváty podle předmětného vynálezu, jejich postup přípravy a farmakologické účinky budou v dalším blíže objasněny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad I
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 23, který obsahuje substituent, resp. substituenty uvedené v Tabulce č. I.
Postup l: Příprava pryskyřice
Podle tohoto postupu byly Fmoc-Phe(4-nitro)-OH (v množství 2,5 gramu), 2,6-dichlorbenzoylchlorid (0,745 mililitru) a pyridin (1,5 mililitru) v roztoku NMP (25 mililitrů) přidány k Wangove pryskyřici (0,76 mmol/gram, použito 2,3 gramu) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla tato pryskyřice pomyta třikrát DMF, třikrát dichlormethanem a dvakrát NMP. K tomu, aby byly nezreagované hydroxylové skupiny zachyceny na pryskyřici byla tato pryskyřice zpracována anhydridem kyseliny octové (20 mililitrů), pyridinem (20 mililitrů) a NMP (20 mililitrů), přičemž toto zpracovávání probíhalo po dobu 2 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta třikrát DMF a třikrát dichlormethanem a potom byla sušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Odstranění Fmoc-skupiny
K pryskyřici získané postupem podle Postupu 2 byl přidán 20% roztok piperidinu v DMF (25 mililitrů) a tato směs byla ponechána reagovat po dobu 15 minut. Po odstranění rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 3: AcylaČní reakce
Podle tohoto postupu byl ke 2,0 gramům pryskyřice připravené postupem podle Postupu 2 přidán 2,6-dichlorbenzoylchlorid (1,1 mililitru), 2,6-lutidin (1,6 mililitru) a NMP (26 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 6 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou třikrát načež byla usušena za sníženého tlaku.
- 32 CZ 302653 B6
Postup 4: Redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byl k 1,5 gramu pryskyřice získané postupem podle Postupu 3 přidán roztok NMP (30 mililitrů). EtOH (1,5 mililitru) SnCl2 . 2H2O (15,0 gramů), přičemž tato reakční směs byla ponechána reagovat po dobu 16 hodin. Po odstranění přebytku rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát.
Postup 5: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto postupu byly použity 2 gramy pryskyřice připravené postupem podle Postupu 4, přičemž Latu piyskyřičč byla u v čučím do reakce s methyl esterem kyseliny 2—isokyanaí benzoové (1,92 gramu) v NMP roztoku (32 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát. Ktéto pryskyřici byl přidáván v intervalu 1 hodiny DMF roztok piperidínu o koncentraci 20%. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 6: Alkylace
Podle tohoto postupu byly použity methyljodid (0,75 mmol), 18-crown-6 (30 miligramů), NMP (1 mililitr) a uhličitan draselný K2CO3, které byly přidány ke 20 miligramům pryskyřice připravené postupem podle Postupu 5, načež byly tyto složky ponechaný reagovat po dobu 3 dní. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla takto připravená pryskyřice promyta DMF, vodou, DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedeno třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 7: Odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získané postupem podle Postupu 6 byla potom zpracovávána kyselinou trifluor30 octovou obsahující 5 % vody po dobu 1 hodiny. Po zfiltrování byl použitý filtrát zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (voda/acetonitril), přičemž bylo získáno 8 miligramů požadované sloučeniny.
MS(ESIMFf): 512 35 CHNO: C25H,9C12N3O5
Příklady 2 až 7
Podle těchto příkladů byly připraveny dále specifikované sloučeniny, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup popisovaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že byla použita odpovídající odlišná alkylační reakční činidla v Postupu 6 (viz příklad 1). V dále uvedené tabulce č. 1 znamená R substituent nebo substituenty uvedené v následující sloučenině obecného vzorce 23, přičemž k příkladu 2 je třeba poznamenat, že postup přípravy byl stejný jako v příkladu I s tím rozdílem, že byl vynechán Postup 6.
R t
-33 CZ 302653 Β6 l abuika I
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
1 Me- 512
fyí H- 498
3 Et- 526
4 2,6-difluorbenzyl 624
5 4- (1-pyrrolídin)benzenkarbonylmerhy1 685
6 nccii2- 537
7 HOC(=O)CH2- 556
Příklad 8
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 24, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 2.
Postup I: Vytvoření chinazolin—2,4-dionového kruhu a odstranění Fmoc-skupiny
Podle tohoto postupu byla nitroskupina v pryskyřici získané stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 1 v příkladu 1 (1 gram) redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1, přičemž byl vytvořen chínazolin-2,4-dionový kruh a Fmoc-skupina byla odstraněna stejným způsobem jako je popsáno v Postupu 5 v příkladu 1.
Postup 2: Acylace, alkylace a odštěpení od pryskyřice
Acy láce byla provedena za použití pryskyřice získané postupem podle Postupu I v tomto příkladu 8 (použito 25 miligramů), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (0,4 mmol), DIC (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 mililitry). Potom byla provedena alkylace stejným způsobem jako je popsáno v Postupu 6 v příkladu 1, načež bylo provedeno odštěpení od piyskyřtce a vyčištění produktu, které bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (9 miligramů).
MS(ESIMH+): 472
CHNO: C27H25N3O5
Příklady 9 až 13
Sloučeniny popsané dále byly připraveny stejným způsobem jako je postup popsaný v příkladu 8 s tím rozdílem, že v Postupu 2 podle příkladu 8 byly použito odpovídající karboxylové kyseliny. V následující tabulce č. 2 uvedené substituenty odpovídají sloučenině obecného vzorce 24. Dále
-34CZ 302653 B6 je třeba poznamenat, že k získání požadované sloučeniny (7 miligramů) v příkladu 13 bylo použito dvojnásobného množství DIC a HOAt uvedené v Postupu 2 v příkladu 8.
(24)
Tabulka 2
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
8 2,6-dimethylbenzoyl 472
9 2,6-dimethoxybenzoyl 504
10 2-ethoxybenzoyl 488
11 3,4-dimethoxycinnanoyl 530
12 cyklohexylkarbonyl 450
13 trans-4-karboxycyklohexankarbony1 494
Příklad 14
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 25, ve které jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 3 io
Postup 1: Vytvoření chinazolin-2-thioxo-4-on o vého kruhu
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná stejným způsobem jako v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 2,00 gramy) uvedena do reakce s methylesterem kyseliny 2-Ísothiokyanatobenzoové (1,40 gramu) v NMP roztoku (25 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, a potom byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla připravena požadovaná sloučenina (10 miligramů).
MS (ESI MH+): 513
CHNO; C24Hl7CI2N3O4S
-35CZ 302653 B6
Příklad 15
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 25, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 3 s
Postup I: Acylace
Acylace podle tohoto provedení byla provedena za použití pryskyřice získané v Postupu 2 v příkladu 1 (v množství 25 miligramů), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (0,4 mmol), DIC io (0,4 mmol), HOAt (0,4 mmol) a NMP (2 mililitry).
Postup 2: Vytvoření ch inazol in-2-thioxo—4-onového kruhu
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná v Postupu I (v množství 2.00 gramy) uvedena do i5 reakce s methylesterem kyseliny 2-isothiokyanatobenzoové (1,40 gramu) v NMP roztoku (25 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedeno třikrát, a potom byla usušena za sníženého tlaku.
io Postup 3: Odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla připravena požadovaná sloučenina (8 miligramů).
MS(ESIMH + ): 474 CHNO: C.JhjNjOjS.
(25)
Tabulka 3
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
14 2,6-dichlorbenzoyl 513
15 2,6 -dimethylbenzoyl 474
Příklad 16
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 26, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 4.
-36 CZ 302653 B6
Postup 1: Alkylace
Podle tohoto postupu byly allylbromid (0,5 mmol), diisopropylethylamin (1,0 mmol) a NMP (2 mililitry) přidány k pryskyřici (25 miligramů) získané stejným způsobem jako v Postupu 1 v příkladu 14, přičemž tyto složky byly ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, s každou látkou bylo promytí provedeno třikrát, načež byla pryskyřice usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Odštěpení od pryskyřice ruuic ιοΓιϋΐο postupu by ία piyskyricc ziskana podle Postupu 1 zpracovaná stejným ζριι sobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu l, přičemž byla připravena požadovaná sloučenina (8 miligramů).
MS (ESI MH+): 554 CHNO: C27H21CI2N3O4S
Příklady 17 až 30
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 4 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 16 stím rozdílem, že byla použita pryskyřice získaná v Postupu 1 v příkladu 14 nebo v Postupu 2 v příkladu 15, přičemž bylo rovněž použito odpovídajícího halogenidů v Postupu 1 v příkladu 16. Kromě toho je třeba uvést, že Rl a R2 uvedené v tabulce č. 4 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 26
(26)
-37CZ 302653 B6
Tabulka 4
Příkl. Rl- R2- j MS: nalezeno (MH+)
16 2,6-dichlorbenzoyl. allyl 554
17 2,6-dichlorbenzoyl e thy 1 542
18 2,6-dichlorbenzoyl methyl 528
19 2,6-dichlorbenzoy1 isoamyl 584
20 2,6-dichlorbenzoyl 2,6-difluorbenzyl 640
21 2,6-dichlorbenzoyl 2-methylbenzyl 618
22 2,6-dichlorbenzoyi 1-fenylethyl 618
23 2,6-dichlorbenzoyl 4-methoxyfenacyl 662
24 2,ó-dimethylbenzoyl methyl 488
25 2,6-dimethylbenzoyl ethyl 502
26 2,6-dimethylbenzoyl allyl 514
2.6-dimethvlbenzoy1 isoamyl 544
28 2,6 -dimethy1benzoy] 2,6-difΊ uorbenzyl 600
29 2,6-dimcthylbenzoyl 2-methylbenzyl 578
30 2,6-dimethylbenzoyl 1-fenylethyl 578
'H-NMR data sloučeniny podle příkladu 18:
(CDCIi) δ - 2,53 (3H, s), 3,40 (2H, t, J - 5,3 Hz), 5,20 (IH, t, J = 5,3 Hz), 7,21 - 7,35 (6H, m), 7,41 (IH, t, J= 7,5 Hz), 7,50 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,65 (IH, d, J= 8,4 Hz), 7,76 (IH, t, J = 6,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,5 Hz).
io Příklad 31
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 27, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 5.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1,00 gram) byly přidány 2-nitrobenzoylchlorÍd (4 mmol), 2,6—lutidin (8 mmol) a NMP, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byla takto
2o získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Redukce nitroskupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 (v množství 25 miligramů) byla zpracována stejným způsobem jakoje uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná pryskyřice.
-38CZ 302653 B6
Postup 3: Cyklizace orto-esteru a odštěpení od pryskyřice
K pryskyřici (v množství 25 miligramů) získané podle Postupu 2 byly přidány trimethylortoacetát (1 mililitr), AcOH (50 μΐ) a NMP (1 mililitr), přičemž tato směs byla potom promíchávána při s teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po promytí za pomoci DMF a dichlormethanu, které bylo s každou látkou provedeno třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8 miligramů).
io MS (ESI MH+): 496 CHNO: C2sn[9Ci2NT3O
Příklady 32 až 44
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 5 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 31 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 31 byla použita pryskyřice získaná v Postupu 4 v příkladu 1 nebo v Postupu 1 v příkladu 15, přičemž bylo rovněž použito odpovídajícího orto-esteru v Postupu 3 v příkladu 31. Kromě toho je třeba uvést, že Rl a R2 uvedené v tabulce č. 5 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 27
-39CZ 302653 B6
Tabulka 5
Příkl. Rl- R2- MS: nalezeno (MH+)
31 2,6-dichLorbenzoyl methyl 496
32 2,6-dichlorbenzoyl ethyl 510
33 2,ó-dichlorbenzoyl n-propyl 524
34 2,6-dichLorbenzoyl n-butyl 538
35 2,ó-dichlorbenzoyl fenyl 558
36 2,ó-dichlorbenzoyl methoxy 512
37 2,6-dichlorbenzoyl ethoxy 526
3 8 2,6-dichlorbenzoyl chlormethyl 530
39 2,6-dimethylbenzoyl methyl 456
40 2.6-dimethylbenzoyl n-propyl 484
41 2,6-dimethylbenzoyl n-butyl 498
42 2,6-dimethylbenzoyl fenyl 518
43 2,6-dimethylbenzoyl ethoxy 486
44 2,6-dimethylbenzoyl chlormethyl 490
1 H-NMR (CDCh) data sloučeniny podle příkladu 32:
δ = 1,21 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,47 (2H, q, J= 7,4 Hz), 3,32- 3,42 (2H, m), 5,19 (IH, t, J = 5,4 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,35 (4H, m), 7,43 - 7,54 (3H, m), 7,70 - 7,83 (2H, m), 8,21 (lH,d, J “7,8 Hz).
io Příklad 45
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 28, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 6.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 200 miligramů) byly přidány 3-ehlor-2-nitrobenzoová kyselina (210 miligramů, 1,04 mmol), HOAt (141 miligramů, 1,04 mmol), D1C (16 μΐ, 1,04 mmol) aNMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 64 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Redukce nitroskupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 1.
-40CZ 302653 B6
Postup 3: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 2 přidány karbony Idi i midazol (844 miligramů, 5,21 mmol) a NMP (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Po promytí DMF a dichlormethanem, provedenému s každou látkou třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 532 io CHNO: C24H16C13N3O5
Příklady 46 až 54
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 6 byly připraveny stejným způsobem, jako je postup uvedený v příkladu 45 stím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 45 byla použita odpovídající substituovaná 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3 a R4 uvedené v tabulce č. 6 jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 28
Tabulka 6
Příkl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
45 chlor H- H- H- 532
46 methoxy H- H- H- 528
47 H- H- chlor H- 532
48 H- H- methoxy H- 528
49 H~ trifluor- nterhyl H- H- 566
50 mexhyl Η- H- H- 512
5L H- πιε thoxy methoxy H- 558
52 H- H- fluor H- 516
53 H- H- H- methyl 512
54 H- H- H- chlor 532
-41 CZ 302653 B6
Příklad 57
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 29, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 8.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu I (v množství 1 gram) byly přidány 2-f1uor-5-nitrobenzoová kyselina (1,63 gramu, 8,81 mmol), HOAt (1,2 gramu, 8,81 mmol), DIC (675 μΐ, 4,36 mmol) a NMP (25 mililitrů), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Substituce fluor-skupiny aminem
K této pryskyřici připravené podle Postupu I (v množství 200 miligramů) byl přidán isopropyIamin (400 μΙ) a NMP (2 mililitry), načež byla tato směs promíchávána po dobu 21 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, pokaždé třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 3 byl potom přidán karbonyIdiimídazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, vždy provedenému celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1 a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH): 585 CHNO: C27H22C12N4O7
Příklady 58 až 65
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 8 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 57 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 57 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce Č. 8 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 29 ?
(29)
-42 CZ 302653 B6
Tabulka 7
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
57 isopropyl 585
58 sek-butyl 599
59 cyklobutyl 597
6U cyklopenxyl -4 υ x x
61 isobuty1 599
62 cyklohexylmethyl 639
63 methyl 557
64 eyklopropyl 583
65 benzyl 633
Příklad 66
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 30, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 9.
Postup 1: Substituce fluoroskupiny aminem i« Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 150 miligramů) získané při Postupu 1 v příkladu 57 přidán THF roztok 2,0M methylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Vytvoření chinazolin-2 -thioxo—4—onu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byly podle tohoto postupu přidány thiokarbonyldiimidazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, provedenému pokaždé celkově třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MHT): 573
CHNO: C25HI8C13N4O6S
Příklady 67 až 69
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 9 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 66 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 66 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 8 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce (30):
-43 CZ 302653 B6 (30)
Tabulka 8
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
66 methyl 573
67 ethyl 587
68 cyklopropyl 599
69 benzyl 649
Příklad 70
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 31, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 10.
Postup I: Acylace io
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkladu I (v množství 500 miligramů) byly přidány 2-amÍno-3,6~dichlorbenzoová kyselina (845 miligramů, 4,10 mmol), HOAt (558 gramů, 4,10 mmol), DIC (317 μΙ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 mililitru), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 24 hodin. Potom byla takto i? získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (200 miligramů) byl potom přidán karbonyIdiimidazol (200 miligramů) a trans-dekahydronaftalen (2 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, vždy provedenému celkem třikrát, načež byla usušena za sníženého tlaku.
Postup 3: Alkylace
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla potom alkylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 6 v příkladu 1.
-44 CZ 302653 B6
Postup 4: Odštěpení od pryskyřice
Požadovaná sloučenina byla získána zpracováním, které bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH+); 580 CHNO: C25H,7C14N3O5 io Příklady 71 až 80
Sloučeniny podle příkladů 71 až 75 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 70 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 70 byly použity odpovídající deriváty benzoové kyseliny. Stejný postup jako je v popsán v příkladu 70 byl opakován i v příkladech 76 is až 80 s tím rozdílem, že v postupu 3 v příkladu 70 nebyla provedena alkylace. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený vtabulce č. 10 je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 31 ?1 ?2
-45 CZ 302653 B6 labulka 10
Ρ r . Rl- R2- R3- R4- R5- *1 x2 MS: nalezeno (MI!+)
70 methyl chlor H H chlor c c 580
71 methyl chlor H chlor H c c 580
72 methyl H fluor H H c c 530
73 methyl H H Br H c c 591
74 methyl - H H H N c 513
7 5 methyl - H H - N N 514
76 H chlor H H chlor C C 566
77 H chlor H chlor H c C 566
7á H H fluor H H c C 516
79 H - H H H N C 499
SO H - H H - N N 500
Příklad 81
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 32, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 1 1.
Postup 1: Acylace io Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná při Postupu 4 v příkladu 1 acylována stejným způsobem jakoje uvedeno v Postupu 1 v příkladu 70.
Postup 2: Vytvoření triazenového kruhu
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 90 miligramů) byl přidán dusitan sodný (150 miligramů) a kyselina octová (4,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 24 hodin. Po promytí takto získané pryskyřice DMF, methanolem a dichlormethanem, které bylo pokaždé provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla požadovaná sloučenina získána zpracováním provedenému stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1.
MS (ESI MH'): 551 CHNO: C23H|4C14N4O4
Příklady 82 a 83
Sloučeniny podle příkladů 82 a 83 a uvedené v následující tabulce č. 11 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 81 s tím rozdílem, že v Postupu I v příkladu 81 byla ao použita odpovídající 2-aminobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl,
-46CZ 302653 B6
R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 11, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 32.
> Příklad 84
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 32, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 11.
io Postup 1: Acyláce, redukce nitroskupiny
Podle tohoto provedení byla acy láce provedena za použití pryskyřice (použité v množství 1 gramu) získané podle Postupu 4 v příkladu 1, 5-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny (1,62 gramu, 8,21 mmol), DIC (635 gg, 4,11 mmol), HOAt (1,12 gramu, 8,21 mmol), a NMP (23 mililitrů). Potom byla v dalším postupu redukována nitroskupina, což bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 2: Příprava triazenového kruhu, odštěpení od pryskyřice
2» Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 81, načež byla zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH): 513
CHNO: C24H18CI2N4O5.
Příklady 85 až 89
Sloučeniny podle příkladů 85 až 89 a uvedené v následující tabulce č. 11 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 84 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 84 byla použita odpovídající 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 11, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 32.
Příklad 90
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 32, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 11.
Postup 2: Příprava triazenového kruhu, odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 v příkladu 31 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 81, načež byla zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina,
MS (ESI MH+): 483 CHNO:C23H16Cl2N4O4.
-47CZ 302653 B6
R1
Tabulka 11
Př. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
81 chlor H- H- chlor 551
82 chlor H- chlor H- 551
83 H- f luor H- H- 501
84 H- H- methoxy H- 513
85 H- H- fluor H- 501
86 methyl H- H- H- 497
87 H- H- chlor H- 517
88 chlor H- H- H- 517
89 H- H- H- mexhyl 497
90 H- H- H- H- 483
Příklad 9]
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 33, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 12.
Postup 1: Acylace, redukce nitroskupiny
Podle tohoto provedení byla acylace a redukce provedena stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 1 v příkladu 84 za použití pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1.
Postup 2: Cyklizace ortocsteru a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 150 miligramů) přidány tetraethoxymethan (800 μΐ), kyselina octová (200 μΙ) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána při teplotě 55 °C po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, které bylo provedeno pokaždé třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla
-48CZ 302653 B6 tato pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MHO: 556 s CHNO: C27H23CI2N3O6.
Příklady 92 až 94 io Sloučeniny podle příkladů 92 až 94 a uvedené v následující tabulce č. 12 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 91 s tím rozdílem, žc v Postupu 1 v příkladu 91 byla použita odpovídající 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3 a R4, uvedené v tabulce č. 12, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 33.
Příklad 95
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 33, ve kterém jednotlivé substituenty 20 mají význam uvedený v tabulce č. 12.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto provedení byla acylace provedena tak, že k pryskyřici získané v Postupu 4 v příkla25 du 1 (v množství 500 miligramů) byly přidány 2-amino-4-ťluorbenzoová kyselina (636 miligramů, 4,10 mmol), HOAt (558 gramů, 4,10 mmol), DIC (317 μΐ, 2,05 mmol) a NMP (11,5 mililitru), přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 24 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Cyklizace orto-esteru a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získané podle Postupu 1 cyklizována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 91, načež byla požadovaná sloučenina získána zpraco35 váním, provedenému stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu !.
MS (ESI MH+): 554 CHNO: C26H2oCl2FN305
(33)
Tabulka 12
Prikl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
91 H- E- methoxy H- 556
92 H- H- fluor H- 544
93 11- H- chlor H- 560
94 H- ΪΪ- H- methy1 540
95 H- fluor H- H- 544
Příklad 96
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 34, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 13.
Postup 1: Acylace, redukce nitro-skupiny iii Podle tohoto provedení byla acylace provedena za použití pryskyřice (použité v množství I gramu) získané podle Postupu 4 v příkladu 1, 6-methyl-2-nitrobenzoové kyseliny (1,49 gramu, 8,21 mmol), DIC (635 μΐ 4,11 mmol), HOAt (1,12 gramu, 8,21 mmol) a NMP (23 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 18 hodin. Potom byla v dalším postupu redukována nitroskupina, což bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
Postup 2: Cyklizace
K pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) byl přidán karbonyldiimidazol (400 miligramu) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3: Alkylace
K pryskyřici připravené podle Postupu 2 (v množství 200 miligramů) byl přidán ethyljodid (200 μΙ) a tetramethylguanidin (200 μΙ), přičemž tyto složky byly promíchávány po dobu 24 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS(ESIMH ): 540 CHNO: C27H23CI2N3OS
Příklad 97
Sloučenina podle tohoto příkladu 97 a uvedená v následující tabulce č. 13 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 96 s tím rozdílem, že v Postupu 3 v příkladu 96
- 50 CZ 302653 B6 byl použit odpovídající halogenid. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 13, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 34 ?
Tabulka 13
Příklad R- MS; nalezeno (MH+)
96 ethyl 540
97 benzyl 602
Příklad 98
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 35, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 14.
i o
Postup 1: Sulfonamidace, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 400 miligramů) přidány 2-nitroben zen sulfony Ichlorid (450 miligramů), 2,6-lutidin (450 μΙ) a dichlormethan (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí produktu DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupina redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 31.
2o Postup 2: Cyklizace
K pryskyřici získané podle Postupu l (v množství 200 miligramů) byl přidán karbonyIdiimidazol (400 miligramů) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem adichlor25 methanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku. Postup 3: Alky láce, odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané nodle Postupu 2 (200 miligramů) přidány methyI30 jodid (400 μΙ), diisopropylethylamin (400 μΐ) a NMP (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 17 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto pří-51 CZ 302653 B6 pravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 podle příkladu I, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MSíKSIMl-l·): 548 5 CHNO: Cxdl.yCkNAS
Příklady 99 až 103 io Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 14 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 98 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 98 byly použity odpovídající sullbnylchloridy. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3, R4 a R5, uvedené v tabulce č. 14, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 35. přičemž stejný postup jako v příkladu 98 byl použit v příkladech 101 až 103 stím rozdílem, že v postupu 3 is v příkladu 98 nebyla provedena alkylace.
Tabulka 14
Př. Rl- R2- R3- R4- R5- MS: nalezeno (MH+)
98 H- H- 11- H- methyl 548
99 H- methoxy H- H- methyl 578
100 H- trifluormethyl H- H- methyl 616
101 H- H- H- H- H- 534
102 H- methoxy H- H- H- 564
103 H- trif luormethyl H- H- H- 602
Příklad 104
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 36. ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 15.
Postup 1: Acylace. vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu, alkylace a redukce nitroskupiny
- 52 CZ 302653 B6
Acylace byla provedena za použití pryskyřice připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů), 2-amino-5-nitrobenzoové kyseliny (746 miligramů, 4,10 mmol), DIC (317 μ], 2,05 mmol), HOAt (558 miligramů, 4,10 mmol) a NMP (11,5 mililitru). Potom byl vytvořen chinazoIin-2,4-dionový kruh, což bylo provedeno stejným způsobem jako je Postup 2 v příkladu 96, a alkylace byla provedena stejným způsobem jako je Postup 6 v příkladu 1. Dále byla provedena redukce nitroskupiny, což bylo provedeno stejným způsobem jako v Postupu 4 v příkladu 1.
Postup 2: Acylace
K pryskyřici získané podle Postupu i přidán anhydrid kyseliny octové (600 μΐ), pyridin (600 μ!) a NMP (3 mililitry), přičemž tyto reakční složky byly promíchávány po dobu 19 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, což bylo provedeno třikrát s každou látkou, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS(ESIMH+): 569 CHNO: C27H22CbN4O6
Příklad 105 až 107
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 15 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 104 stím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 104 byl použit odpovídající chlorid kyseliny. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 15, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 36, přičemž stejný postup jako v příkladu 104 byl použit v příkladu 107 stím rozdílem, že v postupu 2 v příkladu 104 nebyla provedena acylace.
Tabulka 15
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
104 acetyl 569
105 methoxyacetyl 599
106 pivaloyl 611
107 H 527
-53 CZ 302653 B6
Příklad 108
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 37, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 16.
Postup I: Acylace
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získaná podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1 gram) acylována za použití 5-ťluor-2-nitrobenzoové kyseliny (1,63 gramu, 8,81 mmol), DIC io (675 μΐ, 4,36 mmol), HOAt (1,2 gramu, 8,81 mmol) a NMP (25 mililitrů).
Postup 2: Substituce fluoroskupiny aminem, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 (v množství 200 miligramů) přidány THF roztok 2,0M dimethylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tyto reakční složky byly promíchávány po dobu 14 hodin. Po promytí vodou, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupiny redukovány stejným způsobem jako v Postupu 2 v příkladu 31.
2o Postup 3: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 96, čímž byl vytvořen chinazolin-2,4~dionový kruh.
Postup 4: Alkylace
Podle tohoto provedení byly k pryskyřici získané podle Postupu 3 přidány tri fenyl fosfin (520 miligramů), methanol (80 μΐ), 40% toluenový roztok a diisopropylazod (karboxylová kyselina (I mililitr) a dichlormethan (2 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po
3o dobu 7 hodin. Po promytí tohoto produktu vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž toto promytí bylo provedeno s každou látkou celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem, jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH ): 555
CHNO. Γ37Η24α3Ν4Ο5.
Příklady 109 až 11 1
Sloučeniny podle příkladů 109 až 111 a uvedené v následující tabulce Č. 16 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 108 s tím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 108 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 37.
Příklad 112
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 37, ve kterém jednotlivé substituenty 50 mají význam uvedený v tabulce č. 16.
Postup 1: Substituce fluoroskupiny aminem, redukce nitroskupiny
Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 200 miligramů) získané při Postupu 1 (viz 55 příklad 108) přidán THF roztok 2,0M dimethylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž
- 54 CZ 302653 B6 tato směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí takto získané pryskyřice vodou, DMF a dichlormethanen, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla nitroskupina redukována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 podle příkladu 31.
Postup 3: Vytvoření chinazolin-2,4-dionového kruhu
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 2 zpracována stejným způsobem jako v Postupu 2 podle příkladu 96, čímž byl vytvořen chinazolin-2,4~dionový kruh.
io
Postup 4: Alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 3 (200 miligramů) přidány methyljodid (400 μΐ), diisopropylethylamin (400 μΐ) a NMP (2 mililitry), přičemž tato reakční is směs byla promíchávána po dobu 17 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto připravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 pode příkladu
1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 569
CHNO: C28H27C12N4O5.
Příklad 113
Sloučenina podle tohoto příkladu 113 a uvedená v následující tabulce č. 16 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 112 stím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 112 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 37.
(37)
- 55 CZ 302653 B6
Tabulka 16
Příklad R MS: nalezeno (MH+)
108 dimethylamino 555
109 ethylmethylamino 569
110 pyrrolidyl 581
111 diethylamino 583
112 vzorec XI 569
113 vzorce X2 595
Poznámka: Vzorce XI a X2 jsou uvedeny níže. 5 NMR data sloučeniny podle příkladu 108:
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):
Ó = 2,94(3H, m), 3,02 (IH, dd, J = 10,2, 14,1 Hz), 3,22 (IH, m, J = 4,4, 14,1 Hz), 3,49 (3H, s), ni 4,82 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,36 - 7,45 (5H, m), 9,15 (1H, d).
' r NMR (100 MHz, DMSO-d6):
30,90, 36,64, 40,77, 53,68, 109,21, 116,00, 116,22, 121,37, 128,26, 128,93, 129,90, 131,23, i? 1341,82, 132,10, 135,23, 136,56, 137,57, 146,72, 150,38, 161,88, 163,91, 172,72.
Vzorec XI:
Vzorec X2:
z
Příklad 114
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 38, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 17.
Postup 1: Alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 5 v příkladu 1 (150 miligramů) přidány 2,6-dichlorbenzylalkohol (531 miligramů), trifenylfosfin (786 miligramů), díchlor30 methan (3 mililitry) a 40% toluenový roztok di isopropy lazod i karboxylové kyseliny (1,5 miti- 56 CZ 302653 B6 litru), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Po promytí vodou, DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto připravená pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 podle příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 656
CHNO: C31H2IC14N3O5.
io Příklady 115 až 123
Sloučeniny podle příkladů 115 až 123 a uvedené v následující tabulce č. 17 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 114 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 114 byl použit odpovídající alkohol.
Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3, R4, R5 a R6, uvedené v tabulce č. 16. jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 38.
2o Příklad 124
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 38, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 17.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 150 miligramů), acylována za použití N-fenylantranilové kyseliny (437 miligramů, 2,05 mmol), HOAt (279 miligramů, 2,05 mmol), DIC (106 μΐ, 1,03 mmol) a NMP (6 mililitrů).
Postup 2: Vytvoření ch inazo lin-2,4-diono vého kruhu
Podle tohoto provedení byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 zpracována stejným způsobem jako v Postupu 2 podle příkladu 96. Po vytvoření chinazolin-2,4-<iionového kruhu byla tato prys35 kyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu I, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 574 CHNO: C30H2,Cl2N3O5.
-57CZ 302653 B6
(38)
Tabulka 17
Příkl. Rl- R2- R3- R4- R5- n~ MS: nalezeno (MH+)
114 chlor H H H chlor 1 656
115 H chlor chlor H H 1 656
116 chlor H chlor H H 1 656
117 H H chlor H H 1 622
118 H H methyl H H 1 602
119 chlor H H H ří 1 622
.120 methyl H H H H 1 602
121 chlor H H H .fluor 1 640
122 H H H u 1 X H 1 588
123 H H H H H 2 602
124 H H H H H 0 574
Přiklad 125
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 39, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 18.
Postup I: Syntéza iminofosflnu
Podle tohoto postupu bylo k pryskyřici získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 1 gram) přidány tri feny Ifosfin (7,86 gramu), 40% toluenový roztok diisopropylazodikarboxylové kyseliny (30 mililitrů) a toluen (30 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu
-58CZ 302653 B6 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta desetkrát dichlormethanem a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Syntéza karbodiimidu, nukleofilní adice aminu a uzavření kruhu
K pryskyřici připravené podle Postupu 1 (v množství 100 miligramů) byly přidány methylester kyseliny 2-isokyanatobenzoové (200 miligramů) a dichlormethan (1 mililitr), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla promyta DMF a dichlormethanem, kdy každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto připravené pryskyřici byl io přidán cyklobutylamin (600 μΙ) a NMP (3 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 13 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu 1, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH*): 551 CHNO: C28H24CI2N4O4
Příklady 126 až 130
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 18 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 125 stím rozdílem, že v Postupu 2 v příkladu 125 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce č. 16, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 39.
Tabulka 18
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
125 cyklobutylamino 551
126 isobutylamino 553
127 isopropylamino 539
128 dimethylamino 525
1 29 ethyImethylamino 539
130 azetidino 537
-59CZ 302653 B6
Příklad 131
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 40, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 18.
Postup 1: Substituce fiuoroskupiny aminem
Podle tohoto postupu byl k pryskyřici (v množství 150 miligramů) získané při Postupu 1 v příkladu 57 přidán THF roztok 2,0M methylaminu (3 mililitry) a NMP (2 mililitry), přičemž tato io směs byla potom promíchávána po dobu 14 hodin. Takto získaná pryskyřice byla promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Uzavření řetězce thionylchloridem 15
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 1 přidány triazol (250 miligramů), thionylchlorid (80 μΐ), dichlormethan (1 mililitr) a diisopropylethylamin (400 μΙ), přičemž potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 15 hodin. Po promytí DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé toto promývání bylo provedené celkem třikrát,
2o a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako v Postupu 7 v příkladu l, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH'): 576 CHNO: C24H,8Cl2N4O7S.
Příklad 132 a 133
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 18 byly připraveny stejným způsobem jako je postup .30 uvedený v příkladu 131 stím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 131 byl použit odpovídající amin. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R, uvedený v tabulce ě, 18, je substituent sloučeniny následujícího obecného vzorce 40
Tabulka 18
Příklad R- MS; nalezeno (MH+)
131 methyl 577
132 ethyl 591
133 benzyl 653
Příklad 134
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 41, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 19.
Postup 1: Acylace, odstranění Fmoc-skupiny io Podle tohoto provedení byla pryskyřice získané podle Postupu 4 v příkladu 1 (v množství 500 miligramů) acylována reakcí s Fmoc-(3~alaninem (810 miligramů, 2,60 mmol), DIC (200 μΙ, 1,30 mmol), HOAt (351 miligramů, 2,60 mmol) a NMP (10 mililitrů), přičemž tato reakce probíhala po dobu 18 hodin, potom byla Fmoc-skupina odstraněna stejným způsobem jako je Postup 2 podle příkladu 1.
Postup 2: Uzavření řetězce karbonyIdiimidazolem
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byl přidán karbonyldiimidazol (400 miligramů) a NMP (2 mililitry), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin. Potom byla takto
2o získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem třikrát, a sušena za sníženého tlaku. V dalším postupu byl k takto získané pryskyřici přidán NMP (2 mililitry) a tato reakční směs byla promíchávána pri teplotě 95 °C po dobu 15 hodin. Po promytí tohoto produktu DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jakoje Postup 7 podle příkladu 1, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI ΜΡΓ): 450 CHNO: C2oH,7Cl2N305.
Příklad 135
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 41, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 19.
Postup 1: 2-nitrosulfonylace, alkylace
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 v příkladu 134 (v množství
250 miligramů) přidány 2-nitrosu!fony!ch!oríd (176 miligramuT 2.6—lutídin (184 μΙ) a dichlormethan (4 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 4 °C po dobu 16 hodin. Po promytí této pryskyřice DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé
-61 CZ 302653 B6 promytí bylo provedené celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla takto získaná pryskyřice alkylována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 108.
Postup 2: Odstranění 2-nitrosu Ifony lové skupiny
K pryskyřici připravené podle Postupu l byly přidány 2-merkaptoethanol (600 μΐ), diazabicykloundecen (300 μΙ) a NMP (3 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu I hodiny. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 3: Uzavření řetězce karbonyldiimidazolem
K pryskyřici získané podle Postupu 2 byl přidán karbonyIditmidazol (500 miligramu) a dichlormethan (2,5 mililitru), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 hodin. Potom byla takto získaná pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem třikrát, a sušena za sníženého tlaku. V dalším postupu byl k takto získané pryskyřici přidán uhličitan draselný (100 miligramů) a NMP (1 mililitr) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 95 °C po dobu 17 hodin. Po promytí tohoto produktu DMF, methanolem a dichlormethanem přičemž každé toto promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla získaná pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je Postup 7 podle příkladu l, čímž byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH’): 464 CHNCkC^HivCENjCl·.
(41)
Tabulka 19
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
134 H 450
135 methyl 464
Příklad 136
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 73, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 20.
-62 CZ 302653 B6
Postup 1: Acylace, odstranění O-acylové skupiny
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici připravené podle Postupu 4 v příkladu 1 přidány kyselina 5 salicylová (74 miligramy, 0,535 mmol), PyBOP (278 miligramů, 0,535 mmol), HOBt (120 miligramů, 0,89 mmol), DIEA (0,186 mililitru, 1,068 mmol) a DMF (3,6 mililitru), přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 19 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno osmkrát, a potom byl ktéto pryskyřici přidán 30% roztok ethanolaminu v DMF ío (5 mililitrů) a potom byla tato směs promíchávána po dobu 4 hodin. Tato pryskyřice byla potom znovu promyta DMF, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo průvedeno osmkrát.
Postup 2: Uzavření řetězce karbonyIdiimidazolem, odštěpení od pryskyřice 15
K pryskyřici získané podle Postupu 1 byl přidán karbony Id i imídazol (98 miligramů) a DCM (6 mililitrů), přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla promyta pětkrát dichlormethanem. V dalším postupu byl k takto připravené pryskyřici přidán dichlormethan (4 mililitry), tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom ío byla pětkrát promyta dichlormethanem. Nakonec byla požadovaná sloučenina získána odštěpením od pryskyřice, přičemž vyčištění metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) bylo provedené stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž výtěžek byl miligramy.
MS (ESI MH'): 499
CHNO: C24Hl6CI2N2O6.
Příklady 137 až 144
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 20 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 136 stím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 136 byla použita odpovídající kyselina salicylová. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2 a R3 uvedené v tabulce č. 20, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 73.
-63 CZ 302653 B6
Tabulka 20
Pří klad Rl - R2- R3- MS: nalezeno (MH+)
136 H H H 499
137 -CH=CH- -CH-CH- H 549
138 H H CHO 527
139 H OMe U 529
140 OH H H 515
141 H OH H 515
142 H nh2 H 514
143 H H Cl 533
144 H H F 517
Příklad 145
Postup přípravy sloučeniny následujícího vzorce 74.
Postup 1: Uzavření řetězce thiokarbonyldiimidazolem
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 v příkladu 98 přidány th ιοί o karbonyldiimidazol (500 miligramů) a dichlormethan (2,5 mililitru), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. V dalším postupu byla tato pryskyřice promyta methanolem, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku.
Postup 2: Odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 (100 miligramů) byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,2 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH*): 550 CHNO: CnH17Cl2N3O5S2.
-64CZ 302653 B6
Příklad 146
Postup přípravy sloučeniny následujícího vzorce 75.
Methylace a odštěpení od pryskyřice
Podle tohoto postupu byly k pryskyřici získané podle Postupu 1 (viz příklad 145) přidány diisopropylethylamin (200 μΐ), methyljodid (100 μΐ) a NMP (3 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po promytí této pryskyřice methaio nolem, DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušení za sníženého tlaku byla tato pryskyřice zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 podle příkladu 1, a tímto způsobem bylo připraveno 13 miligramů požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 564 i? CHNO: C24Ht9Cl2N3O5S2.
Příklad 147
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 76, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Jako výchozího materiálu pro postup podle tohoto příkladu bylo použito pryskyřice připravené podle Postupu 4 v příkladu 1. Ke 100 miligramům této pryskyřice bylo potom přidáno 500 miligramů 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΐ diisopropylethylaminu a 5 mililitrů NMP a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici byl přidán roztok SnCl2 . 2FLO (1,5 gramu) v NMP (0,5 mililitru). EtOH (3 mililitry) a tyto reakční složky byly potom spolu ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Použité reakční rozpouštědlo bylo potom odstraněno a pryskyřice byla promyta NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo potom přidáno 200 miligramů 2-nitrobenzensulfonylchloridu, 400 μΙ 2,6-lutidinu a 2 mililitry dichlormethanu a tyto reakční složky byly potom ponechány reagovat při teplotě 0 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, K této sulfonamidové pryskyřici bylo potom přidáno 200 μΐ methyljodidu, 0,5 gramu uhličitanu draselného a 7,5 mililitru NMP a tato reakční směs byla potom protrepávána při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla takto získaná pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo přidáno 200 μΐ diazabicykloundecenu, 400 μί 2-merkaptoethanolu a 500 μΙ NMP a tyto reakční složky byly potom promíchávány při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom bylo použité reakční rozpouštědlo odstraněno a získaná pryskyřice byla promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo pro vede no celkem třikrát. V dalším postupu bylo k takto získané pryskyřici přidáno 500 miligramů karbonyldiimidazolu a 4 mililitry dichlormethanem, přičemž tato reakční směs byla potom protrepávána po dobu 24 hodin pří teplotě 50 °C. Potom bylo použité reakční rozpouštědlo odstraněno a získaná
-65 CZ 302653 B6 pryskyřice byla promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku. Tato pryskyřice byla potom zpracována 100% kyselinou trifluoroctovou po dobu 1 hodiny nakonec byla tato pryskyřice zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován a přečištěn HPLC s reverzní fází (Symmetry 19*50 mm, mobilní fáze voda:acetonitril obě látky obsahující 0,1% TFA), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,9 miligramu požadované sloučeniny.
MS(ESIMH): 498,500
CHNO: C25H2,C12N3O4.
Příklad 148
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 76, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Podle tohoto postupu byla pryskyřice jako výchozí materiál připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 147. Místo karbonyIdiimidazolu použitého v příkladu 147 bylo podle tohoto příkladu použito thiokarbonyldiimidazolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,8 miligramu požadované sloučeniny.
MS(ESIMH ): 514,516
CHNO: C25H2|CLN3O3S.
Příklad 149
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 76, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Jako výchozího materiálu pro postup podle tohoto příkladu bylo použito pryskyřice připravené podle Postupu 4 v příkladu 1. Ke 100 miligramům této pryskyřice bylo potom přidáno 500 miligramů 2-nitrobenzylbromidu, 500 μΙ diisopropylethylaminu a 5 mililitrů NMP a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odstranění reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici byl přidán roztok SnCL . 2H2O (1,5 gramu) v NMP (0,5 mililitru). EtOH (3 mililitry) a tyto reakční složky byly potom spolu ponechány reagovat po dobu 16 hodin. Použité reakční rozpouštědlo bylo potom odstraněno a pryskyřice byla promyta DMF a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát. K takto získané pryskyřici bylo potom přidáno 500 miligramů karbonyldiimidazolu a 4 mililitiy dichlormethanu a tyto reakční složky byly potom protřepávány při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Po odstranění použitého reakčního rozpouštědla byla tato pryskyřice promyta dichlormethanem, NMP a dichlormethanem, přičemž každé promytí bylo provedeno celkem třikrát, a usušena za sníženého tlaku. Tato pryskyřice byla potom zpracovávána 100% roztokem kyseliny trifluoroctové po dobu I hodiny a nakonec byla tato pryskyřice zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován a přečištěn HPLC s reverzní fází (Symmetry 10*50 mm, mobilní fáze voda:acetonitril obě látky obsahující 0,1% TFA), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,9 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH): 484, 486
CHNO:C24Hr)CI2N1O4
-66CZ 302653 B6
Příklad 150
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 76, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 21.
Podle tohoto postupu bylo 1,6 miligramu uvažované sloučeniny připraveno stejným způsobem jakoje postup v příkladu 149, přičemž bylo použito 2-fluor-6-nitrobenzyl brom idu.
MS (ESI MH+): 502, 504 io CHNO: C?4H,sC17N3O4.
Příklady 151 až 159
Sloučeniny podle uvedené v následující tabulce č. 21 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 147 s tím rozdílem, že při provádění postupu přípravy podle příkladu 147 bylo použito odpovídajícího alkylačního reakčního činidla místo methyljodidu. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, RAb RA2, RA; a RA; uvedené v tabulce č. 21, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 76
67CZ 302653 B6 l abuika 2 1
Př. U Rl RA, ra2 RA2 Ra4 MS: nalezeno (MH+)
147 CO Me H H H H 498,500
148 CS Me H H H H 514,516
149 co H H H H H 484,486
150 co H H H H F 502,504
151 co Et H H H H 512,514
152 co n-Pr H H H H 526,528
153 co n-Bu H H H H 540,542
154 co iso-Pr H H H H 526,528
155 co iso-Bu H H H H 540,542
156 co sek-butyl H H H H 540,542
157 co 2-fenylethyl H H H H 588,590
158 co benzyl H H H H 574,576
159 co 2,6-difluor- benzyl H H H H 610,612
Příklad 160
Postup přípravy hydrochloridu methy (esteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(1-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydro-chinazolin-3-yÍ)fěnyl]propionové.
Postup 1: Postup přípravy hydrochloridu methylesteru 4-nitrofenylalaninu.
io Podle tohoto postupu bylo smícháno 1,49 mililitru thionyichloridu a 25 mililitrů methanolu, přičemž tato směs byla potom ochlazena na lázni acetonitrilu v suchém ledu, načež byly přidány 2 gramy Boc-Phe(4-NO2)-OH. Reakční složky byly promíchávány po dobu 1 hodiny a potom byla použitá lázeň odstraněna, načež byl získaný roztok ohřát na teplotu místnosti a potom byl dále promícháván po dobu 2,5 hodiny. Použité reakční rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,83 gramu požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI MH+): 225 CHNO: C|0H12N2O4 HCI.
Postup 2: Postup přípravy methylesteru N-tcrcbutyloxykarbonyl—1-nitro feny lalan inu
Podle tohoto postupu bylo 521 miligramů hydrochloridu methylesteru 4-nitrofenylalaninu. který byl získán podle Postupu 1, rozpuštěno v roztoku obsahujícímu 554 μΐ triethylaminu v 10 mili25 litrech tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 480 miligramů (Boc)2O za současného chlazení ledem. Ledová lázeň byla potom po 5 minutách odstraněna a získaný roztok byl promícháván po
-68CZ 302653 B6 dobu 4,5 hodiny. K tomuto reakčnímu rozpouštědlu byl potom přidán ethylacetát (15 mililitrů) a tato reakční směs byla promyta 10% vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení ethylacetátové vrstvy byl roztok zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 735 miligramů požadované sloučeniny.
MS(ESIMH+): 325 CHNO: Cl5H20N2O6.
Postup 3: Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyÍoxykarbonylamino-3-(4io aminofenyDpropionové.
Podle tohoto postupu bylo 648 miligramů methylesteru N-terc-buty loxy karbony l-4-n itro fenyl alaninu, který byl získán podle Postupu 2, rozpuštěno ve 20 mililitrech ethanolu, načež bylo přidáno 150 miligramů 5% Pd/C a takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě míst15 nosti po dobu 18 hodin pod atmosférou vodíku (0,1 MPa, 1 atmosféra). Po zfiltrování na vrstvě Celitu byl takto získaný produkt přečištěn v koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo: hexan:ethylacetát, 4:1 -> 2:1), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 441 miligramu požadované sloučeniny,
MS (ESI MH+): 295 CHNO: CI5H22N2O4.
Postup 4: Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino-3-[4— (2,4—dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3-yl)fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu bylo ve 20 mililitrech acetonitrilu rozpuštěno 683 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-buty loxy karbony lamino-3-(4—am i nofenyl)propionové, získaného podle Postupu 3. načež bylo přidáno 412 miligramů methylesteru kyseliny 2 isokyanobenzoové a tyto reakční složky byly promíchávány při teplotě 70 °C po dobu 16,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl získaný prášek oddělen filtrací, načež byl usušen a tímto způsobem bylo získáno 588 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS (ESI MH+): 440 CHNO: C23H25N3O6
Postup 5: Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butoxykarbonylamÍno-3-[4—(lmethyl-2,4—dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3-yl)fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu byl 1,0 gram methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonylamino40 3-[4-(2,4-dioxo-l ,3-dihydrochÍnazolin-3~yl)fenyl]propionové, který byl získán podle Postupu
4, rozpuštěno ve 20 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu, načež bylo přidáno 378 miligramů uhličitanu draselného a 0,284 mililitrů jodmethanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Do reakčního rozpouštědla bylo potom přidáno 70 mililitrů ethylacetátu a tato směs byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po usušení ethyl 45 acetátové vrstvy bylo rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,04 gramu požadované sloučeniny ve formě žlutého prášku.
MS(ESIMH+): 454 CHNO: C24H27N3O6.
Postup 6: Postup přípravy hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S)-2-amino-3-[4-(lmethyí-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazoÍin-3-yÍ)fenyíJpropionové.
Podle tohoto postupu bylo 500 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-terc-butyloxykarbonyl55 amino-3-[4-(l-methyl-2,4-dioxo-],3-dihydrochinazolin-3_yl)fenyt]propionové, který byl zís- 69 CZ 302653 B6 kán podle Postupu 5, rozpuštěno v 11 mililitrech 4N roztoku dioxanu v kyselině chlorovodíkové, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu I hodiny. Potom bylo reakční rozpouštědlo zkoncentrovúno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 426 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
MS(ES1MH ): 354
CHNO:C|«,H19N3O4 HCI.
Příklad 161
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 77, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 88,2 miligramů 2-chlor-6-methylbenzoové kyseliny, 99,1 miligramu hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)--3ethylkarbodiimidu. 76,1 miligramu I-hyd roxy benzotriazolu monohydrátu, 107 μΐ triethylaminu, 100 miligramů hydrochloridu methylesteru kyseliny (2S> 2 amino-3-[4-( l-methyl-2,4-dioxo-l,3-dihydrochinazolin-3yl)fenyl]propionové a I mililitr dichlormethanu promíchávána při teplotě 45 °C po dobu přes noc. Získaná směs byla potom přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexan/ethylacetát) a metodou HPLC s reverzní fází, přičemž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH'): 506
CHNO: C27H24N3O5 CL
Příklad 162
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 77, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 20 miligramů methy (esterové sloučeniny, připravené postupem podle příkladu 161, 2 miligramy monohydrátu hydroxidu lithného, 1 mililitr tetrahydrofuranu a 0,2 mililitru vody promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po přídavku IM roztoku kyseliny chlorovodíkové byl takto získaný roztok neutralizován, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Po přečištění za pomoci HPLC metody (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází byla připravena požadovaná sloučenina v množství 6 miligramů.
MS (ESI MH4):492
CHNO: C26H22N,O5 Cl.
Příklady 163, 166, 168, 170, 172, 174 a 176
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 77, ve kterém jednotlivé substítuenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle těchto příkladů byly požadované sloučeniny získány stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 161 stím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla kyselina 2-chlor-6methyl benzoová nahražena odpovídající karboxylovou kyselinou, viz tabulka ě. 22.
Příklady 164, 165, 167, 169, 171, 173 a 175
- 70CZ 302653 B6
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 77, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
Podle těchto příkladů byly požadované sloučeniny získány stejným způsobem jakoje postup uvedený v příkladu 162 stím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla použita odpovídající methylesterová sloučenina, viz tabulka č. 22.
ío Příklad 177
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 77, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 22.
is Podle tohoto příkladu byla methyfesterová sloučenina získána stejným způsobem jakoje postup uvedený v příkladu 161 s tím rozdílem, že při provádění tohoto postupu byla 2-chlor-ó-methylbenzoová kyselina nahražena 2,6-dichlorskořicovou kyselinou. Potom byla požadovaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 162 s tím rozdílem, že byl použit výše uvedený methy lester, viz tabulka č. 22.
(77)
-71 CZ 302653 B6 abuíka 22
Př. Rl - R2- MS: nalezeno
161 2-chlor-6-methylbenzoyl Me 506 (MH+)
162 2-chlor-ó-methylbenzoyl H 492 (MH)
3 63 2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl Me 560 (MH+)
164 2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl H 544 (MH’)
165 2-chlor-6-brombenzoyl H 566 (MH+)
166 2-chlor-ó-broinbenzoyl Me 570 (MH+)
167 2-chlor-6-fluorbenzoyl H 496 (MH+)
168 2 - chlor-6-fluorbenzoyl Me 510 (MH+)
169 3,5-dichlorisonikotinoyl H 513 (MH+)
170 3,5-dichlorisonikotinoyl Me 527 (MH+)
11 2 . ó-dichlor-3-Tnethylbenzoyl Π 526 (MH+)
172 2.6-dichlor-3-methylbenzoyl Me 540 (MH+)
173 2.4,ó-trichlorbenzoyl H 546 (MH+)
174 2,4,6 -trichlorbenzoyl Me 560 (MH+)
175 2,ó-dichlor-3-nitrobenzyl H 557 (MH+)
176 2,6-dichlor-3-nitroben2yl Me 588 (M+NH4 +)
177 2,ó-dichlorcinnamoyl H 538 (MH+)
Příklad 178
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 78, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 23.
Postup 1: 2-nitrosulfonylace, methylace io Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 1 v příkladu 104 2-nitrosulfonyiována a methy lována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 4 v příkladu 112.
Postup 2: Odstranění 2-nitrosulfonylové skupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla podle tohoto provedení zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 v příkladu 135, přičemž byla odstraněna 2-nítrosulfonylová skupina. Požadovaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu I.
MS (ESI MH'): 541
CHNO: C26H22C12N4O5.
-72CZ 302653 B6
Příklad 179
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 78, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 23.
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina získána stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 178 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v tomto příkladu 178 byl použit ethylbromid.
MS (ESI MH+): 555 ío CHNO: C27H2,Cl,N4Ch.
Kromě toho je třeba uvést, že substituent R v dále uvedené tabulce č. 23 je substituentem ve sloučenině obecného vzorce 78:
Tabulka 23
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
178 methyl 541
179 ethyl 555
Příklady 180 až 189
Sloučeniny uvedené v následující tabulce č. 24 byly připraveny stejným způsobem jako je postup 20 uvedený v příkladu 45 s tím rozdílem, že v Postupu 1 v příkladu 45 a v postupech 6 a 7 v příkladu 1 byla použita odpovídající 2-nitrobenzoová kyselina. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2, R3 a R4 uvedené v tabulce č. 24, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 79
-73C7. 302653 B6
S2
R3 (79).
Tabulka 24
Příkl. Rl- R2- R3- R4- MS: nalezeno (MH+)
180 methoxy H H H 542
181 H H H methyl 526
182 chlor H H H 546
183 H H chlor H 546
184 H H methoxy H 542
185 H trifluormethyl H H 580
186 methyl H H H 526
187 H H H chlor 546
188 H methoxy methoxy H 572
189 H H fluor H 530
NMR data sloučeniny podle příkladu 180:
’Η-NMR (CDCh):
δ - 3,22 - 3,48 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,16 - 5,23 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 - 7,34 (6H, m), 7,44 (2H, d, J ~ 8,7 Hz), 7,84 (IH, dd, J = 2,4, 6,6 Hz).
io
Příklad 190
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 80, ve kterém jednotlivé substituenty 15 mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina obecného vzorce 23 se stejným substituentem jako je substituent uvedený v příkladu 1 v tabulce č. 1 (v množství 3,2 miligramu) suspendována ve směsi rozpouštědel obsahující methanol (73 μΙ) a toluen (224 μΐ), přičemž byl přidán do tohoto roztoku hexanový roztok 2M trimethylsilyldiazomethanu (73 μΙ). Po 30 minutách bylo reakční roz- 74CZ 302653 Bó pouštědlo zkoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byly získány 3 miligramy požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+): 526
CHNO: C26H21C12N3O5.
Příklad 191
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 80, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto příkladu byla sloučenina obecného vzorce 79, která měla stejný substituent jako je uvedeno v příkladu 183 v tabulce 24 (v množství 72,7 miligramu) rozpuštěna v směsném roztoku dichlormethanu (10 mililitrů) a isopropanolu (0,2 mililitru). Do této reakční směsi byl potom přidán hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)—3-ethylkarbodiimidu (26 miligramů) a 4—dimethylaminopyridin (26,2 miligramu) a tato směs byla promíchána. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 18 hodin, byl přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl potom extrahován ethylacetátem. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem a smísena s předtím extrahovanou vrstvou a potom byl tento podíl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl. Potom byla organická vrstva usušena za použití bezvodého síranu sodného a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný produkt byl potom přečištěn metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie (eluční činidlo voda/acetonitril), přičemž tímto způsobem bylo získáno 10 miligramů požadované sloučeniny.
MS (ESI MH+):
588 CHNO: C28H24C!3N3O5.
Příklad 192
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 80, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 25.
Podle tohoto postupu byla sloučenina obecného vzorce 37, která měla stejný substituent jako je substituent uvedený v příkladu 111 v tabulce č. 16 (v množství 12 miligramů) rozpuštěna v methanolu (0,5 mililitru), načež byla tato směs ochlazena na -78 °C a potom byl přidán thionylchlorid (0,04 mililitru). Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 7,5 hodiny, bylo reakční rozpouštědlo zakoncentrováno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 12 miligramů požadované sloučeniny.
MS(ESIMH+): 597
CHNO: C30H3oCl2N405.
Příklady 193 až 202
Podle těchto příkladů byly dále uvedené sloučeniny syntetizovány za použití karboxylové kyseliny, která je uvedena v odpovídajícím příkladu jako výchozí látka. V této souvislosti je třeba uvést, že sloučeniny podle příkladů 193 až 195 a 201 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina podie příkladu i9i stím rozdílem, že byl použit vhodný alkohol. Sloučeniny poule příkladů 196 až 200 až 202 byly syntetizovány stejným způsobem jako sloučenina podle příkladu 192. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl, R2 a R3 uvedené v tabulce č. 25, jsou substituenty sloučeniny následujícího obecného vzorce 80
-75 CZ 302653 B6
Příkl. Rl- R2- R3- MS: nalezeno (MH+)
190 H methyl H 526
191 chlor isopropyl H 588
192 diethylamino methyl H 597
193 H ethyl H 540
194 H isopropyl H 554
195 methoxy ethyl H 570
196 dimethylamino methyl H 569
197 ethylamino methyl H 569
198 methylamino methyl H 555
199 ethylmethylamino methyl H 583
200 amino methyl H 541
201 chlor ethyl H 574
202 H methyl fluor 544
NMR data pro sloučeninu podle příkladu 196:
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ = 2,94 (3H, m), 3,02 (IH, m), 3,22 (IH, m). 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,82 (IH, m), 7.18- 7,47 (10H, m), 9,28 (lH,d).
't-NMR (100 MHz, DMSO- d6): δ 30,88, 36,37, 40,75, 52,28, 53,66, 109,17, 1 16,00, 116,22, 121,35, 128,32, 128,99, 129,88, 131,36, 131,79, 132,07, 135,35, 136,35, 137,21, 146,74, 150,37, 161,89, 163,99, 171,72.
- 76 CZ 302653 B6
Příklad 203
Postup přípravy sloučeniny následujícího vzorce 81.
Postup 1: Acylace
Podle tohoto postupu byla pryskyřice získaná podle Postupu 4 v příkladu 1 acylována za použití cis-2-[(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)amino]-l-cyklohexankarboxylove kyseliny (274 milíio gramů), DIC (0,058 mililitru), HOAt (101 miligramů) a NMP (2,5 mililitru).
Postup 2: Odstranění 9-fluoreny Imethyl oxykarbony lově skupiny
Pryskyřice získaná podle Postupu 1 byla podle tohoto postupu promíchána ve 20% roztoku i5 piperidinu a NMP, což bylo provedeno dvakrát a promíchávání trvalo 10 minut, a potom byla promyta NMP, methanolem a dichlormethanem, přičemž každé promývání bylo provedeno celkem čtyřikrát.
Postup 3: Cyklizace, odštěpení od pryskyřice
Pryskyřice získaná podle Postupu 2 byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 2 podle příkladu 96 a potom byla zpracována stejným způsobem jako je uvedeno v Postupu 7 v příkladu 1, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina.
MS (ESI MH+): 504
CHNO: C24H23C12N3O5.
Příklady 205 a 206
Sloučeniny následujícího obecného vzorce 82, ve kterém znázorněný substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce Č. 26, byly podle těchto příkladů syntetizovány za použití karboxylové kyseliny získané v postupu podle příkladu 108 jako výchozí látky, přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 191 pouze s tím rozdílem, že byl použit vhodný alkohol. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce č. 26 odpovídá substituentu ve sloučenině následujícího obecného vzorce 82
- 77Q7 302653 B6
(82).
Tabulka 26
Příklad R- MS; nalezeno (MH+)
205 ethyl 583
206 isopropyl 597
Příklad 207 a 208
Sloučeniny následujícího obecného vzorce 83, ve kterém uvedené substituenty odpovídají substituentům uvedeným v tabulce č. 27, byly syntetizovány stejným způsobem jako je postup podle příkladu 149 s tím rozdílem, že byl použit odpovídající substituovaný 2-nitrobenzylbromid. Kromě toho je třeba uvést, že substituenty Rl a R2 uvedené vtabulce č. 27 odpovídají io substituentům znázorněným ve sloučenině obecného vzorce 83
I
Tabulka 27
Příklad Rl- R2- MS: nalezeno (MH+)
207 -H methyl 512
203 fluor -H 516
-78CZ 302653 B6
Příklad 209
Sloučenina následujícího obecného vzorce 84, ve kterém uvedený substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce č. 28, byla syntetizována stejným způsobem jako je postup podle příkladu 45 s tím rozdílem, že 3 -chlor-2-n itro benzoová kyselina byla nahrazena 1 -ethy 1-4nitro-lH-pyrazol-3-karboxylovou kyselinou v Postupu 1 podle příkladu 45, a Postup 6 a 7 v příkladu 1. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce ě. 28 odpovídá substituentu ve sloučenině obecného vzorce 84.
Příklad 210
Sloučenina následujícího obecného vzorce 84, ve kterém uvedený substituent odpovídá substituentu uvedenému v tabulce č. 28, byla syntetizována za použití sloučeniny získané i? postupem podle příkladu 209 jako výchozí látky a stejným způsobem jako je postup podle příkladu 192. Kromě toho je třeba uvést, že substituent R uvedený v tabulce ě. 28 odpovídá substituentu ve sloučenině obecného vzorce 84
Tabulka 28
Příklad R- MS: nalezeno VMH+)
209 H 530
210 mexhvl 544
Příklad 211
Sloučenina následujícího vzorce 85 byla podle tohoto příkladu syntetizována následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce 23, ve které uvedený substituent nebo substituenty odpovídají substituentům v příkladu 1 v tabulce č. 1 (v množství 28,9 miligramu) byla rozpuštěna v DMF (1 mililitr), načež byly přidány hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmÍdu (12,9 miligramu), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (10,7 miligramu), hydrochlorid hydroxy lam inu (11,5 miligramu) a Nmethyl morfolin (9,1 miligramu) a tato reakční směs byla míchána. Potom byly přidány další podíly hydrochloridu l í3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiiinidu (11,7 miligramu), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (8,2 miligramu), hydrochloridu hydroxylaminu (9,5 miligramu), N-methylmorfolinu (10,5 miligramu) a DMF (0,5 mililitru) a tato reakční směs
- 79CZ 302653 B6 byla míchána. Po dvou hodinách byla přidána k tomuto reakčnímu rozpouštědlu voda a oddělené krystaly byly usušeny, čímž bylo získáno 14,8 miligramu požadované sloučeniny.
MS (ESI MH ):525 5 CHNO: C^HajCUN^Oj.
Příklad 212
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 86, ve kterém jednotlivé substituenty io mají význam uvedený v tabulce č. 29.
Postup I: Syntéza methylesteru kyseliny (2S )-2-( t-butoxy karbony lam ino)-3-[4-(l -methy Iuraci 1-3-y l)fenyl]propionové.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 30 miligramů kyseliny (2S)-2-(t-butoxykarbonylamino)-3-[4—(dihydroxyboranyl)fenyl]propionové, 25 miligramů I-methyluracilu, 27 miligramů acetátu iněďnatého, 40 miligramů triethylaminu a 4 mililitry dichlormethanu promíchávána po dobu přes noc. Reakční rozpouštědlo bylo potom zředěno ethanolem a směs byla zfiltrována přes vrstvu Celitu. Takto získaná zbytková látka byla potom zkoncentrována, přičemž filtrát byl zředěn IN roztokem hydroxidu sodného a promyt ethylacetátem. Po zpracování vodné vrstvy kyselinou chlorovodíkovou na acidickou formu byl takto získaný roztok extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a usušen síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno, čímž byl získán surový materiál, kyselina (2S)-2(t-butoxykarbonylamino)-3-[4-{l-methyluracil-3—yl)fenyl]propionová. Tento surový produkt byl potom zředěn 5 mililitry ethanolu, načež byl přidán 2M roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanu, čímž byl připraven methylester. Tento reakční roztok byl zkoncentrován a vyčištěn chromatografickým způsobem na silikagelu (ethylacetát/ethanol), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 7 miligramů).
MS (ESI MH+): 404 'H-NMR (DMSO-dfi):
δ - 1,45 (9H, s), 3,15 (2H, d), 3,40 (3h, s), 3,70 (3H,s), 4,60 (1 H, m), 5,00 (1H, m), 5,85 (1H, d),
7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,30 (2H, d).
Postup 2: Syntéza methylesteru kyseliny (2S)-2-(2,6-dichlobenzoylamino)-3-[4-(l-methyluracil~3~yl)fenyl]propionové
Podle tohoto příkladu bylo k 86 miligramům methylesteru kyseliny (2S)-2-(t-butoxykarbonylanuno)-3-[4-(1 -methyluraci 1-3-yl)fenyl]propionové přidáno 6 mililitrů 4N roztoku chlorovodíku, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom bylo ke
- 80 CZ 302653 B6 zbytkovému podílu, který byl získán odstraněním rozpouštědla, přidáno 10 mililitrů dimethylformamidu, 62 μΙ triethylaminu a 34 μί 2,6-dichlorbenzoylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Reakční rozpouštědlo bylo zředěno ethylacetátem, promyto IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom bylo sušeno síranem horečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno a tím byl získán požadovaný produkt ve formě surového materiálu. Tento surový materiál byl přečištěn metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografíe) s reverzní fází, čím byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 26 miligramů).
io
MS (ESI MH+): 476 ‘H-NMR (CDC13):
δ = 3,30 (2H, br), 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,25 (IH, q), 5,85 (IH, d), 6,40 (IH, d), 7,15 (2H, d), 7,20-7,40 (6H, m).
Příklad 213
Postup přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce 86, ve kterém jednotlivé substituenty mají význam uvedený v tabulce č. 29.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 10 miligramů methylesteru kyseliny (2S)-2-(2,6-di25 chlorbenzoylamino)-3-[4-(l-methyluracil-3-yl)fenyl]propionové, 3 mililitry 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu a 3 mililitry vody promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl takto získaný surový materiál přečištěn metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografíe) s reverzní fází, čímž byla získána požadovaná sloučenina (výtěžek miligramy).
MS(ESIMH ): 462.
(86)
Tabulka 29
Příklad R- MS: nalezeno (MH+)
212 me-chyl 476
213 -K 462
-81 CZ 302653 Β6
Referenční příklad !
Postup přípravy kyseliny 2 -di]or-6 trilluormcthylbenzoove.
Podle tohoto příkladu byla siněs obsahující 500 miligramu 3-ehlorbenzotri fluoridu a 3 mililitry tetrahydrofuranu ochlazena na teplotu -50 °C, načež byly přidány 2 mililitry 1,6M roztoku n-butyl lithia v hexanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu I hodiny. Potom byla tato směs přemístěna na suchý led a zředěna vodným IN roztokem hydroxidu sodného. Po promytí toluenem byla vodná vrstva okyselena přídavkem kyseliny chlorovodíkové, načež byla extrahována ethylacetátem. Takto získaný surový produkt byl po odstranění rozpouštědla přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) s reverzní fází, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 244 miligramu.
H-NMR (DMSO-dí,):
(5 - 7.68 (I H, t), 7,80 (1H, d), 7,88 (IH, d).
MS (ESI, m/z): 223 (M-H)
Referenční příklad 2
Postup přípravy kyseliny 2-brom-6-chlorbenzoové.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 500 miligramů 3-bromchlorbenzenu a 3 mililitry tetrahydrofuranu ochlazena na teplotu -78 °C, načež byly přidány 1,3 mililitru 2,0M roztoku 1 ith i umd i isopropy lamidu ve směsi heptan/tetrahydrofuran/ethylbenzen. Po promíchávání této reakční směsi, které probíhalo v intervalu 2 hodin, byla získaná reakční směs vložena do suchého ledu, načež byla promyta a extrahována stejným způsobem jako je uvedeno v referenčním příkladu I, čímž byl získán surový materiál. Tento surový produkt byl promyt rozpouštěd lovou směsí obsahující hexan a ethylacetát, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3 17 miligramů.
H-NMR (DMSO-dft):
δ = 7,90 (1 H, t), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d).
MS (ESI, m/z): 233 (M-H)
Farmakologické testy
Příklad 214
Test na VCAM antagonistickou účinnost (test na vazby VCAM-l/a-4-β-Ι).
Podle tohoto testu byla stanovena kapacita testované antagonisticky působící látky na vazby buněčné linie Jurkat (ATCC TIB—152) lidských T-buněk, o kterých je známo, že exprimují integrin cx-^4—β— I, na VCAM-1.
Při provádění tohoto testu bylo 100 μΙ/jamku roztoku (500 ng/ml) rekombinantního lidského VCAM-1 (R&D systems) roztoku zředěno pufrem A (0, IM hydrogenuhličitan sodný NaHCO3,
-82CZ 302653 B6 pH 9,6) vloženo na mikrotitrační plato obsahující 96jamek (Nunc Maxisorp). Po inkubaci prováděné při teplotě 4 °C po dobu přes noc byl nenavázaný VCAM-l odstraněn jednorázovým promytím PBS. Po dokončení promytí byl přidán pufr (pufr B) získaný zředěním „block ace“ (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) PBS na 1/4 původní koncentrace v množství 150 μΙ/jamku.
Po inkubaci, která proběhla při teplotě místnosti v intervalu 1 hodiny, byl pufr B odstraněn a plato bylo promyto jednou PBS.
Buňky Jurkat byly promyty dvakrát médiem Eagle modifikovaným Dulbecco (Sigma, v tomto testu označovaným jako „DMEM“), načež byla provedena inkubace za použití DMEM obsahující fo 10iig/ml Calcein-AM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) při teplotě 37 °C v tmavém prostředí, která probíhala po dobu 30 minut k fluorescenčnímu označení. Buňky byly potom znovu suspendovány v pojivovém pufru (20 mM Hepes, DMEM obsahující 0,1% BSA).
Na plato bylo potom umístěno 50 μί testované látky o různých koncentracích, které byly získány zředěním pojivovým pufrem. Potom bylo okamžitě přidáno 50 μί (konečný objem : 100 μΙ/jamku) fluorescenčních Jurkatových buněk (4 x 105 buněk/mi li litr), přičemž inkubace byla prováděna v tmavém prostředí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po protřepání plata na protřepávacím přístroji (IKA MTS-4) při 800 otáčkách za minutu, které probíhalo po dobu 30 sekund, byl získaný roztok ihned oddělen za účelem odstranění nenavázaných buněk. Množ20 ství navázaných buněk, fluorescenčně značených, bylo v těchto jamkách stanoveno pomocí vyhodnocovacího přístroje fluorescenčních plat (Wallac 1420 ARVO multílabel counter) (filtr excitační vlnové délky: 485 nm, emisí vlnová délka: 535 nm). Takto zjištěná fluorescenční intenzita je úměrný počtu Jurkatových buněk vázaných na VCAM-1 a zbylých na platu. Tímto způsobem byl zjištěn rozsah vazeb pro každou testovanou látku při různých koncentracích, přičemž fluorescenční intenzita jamek bez testovaných látek byla stanovena jako 100%. Potom byla vypočtena koncentrace iCS0 odpovídající 50% inhibování vazeb.
Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. 30.
Příklad 215
Test na VCAM antagonistickou účinnost (test na vazby VCAM-1 /α-4-β-7).
Podle tohoto testu byla stanovena kapacita testované antagonistky působící látky na vazby lymfomové buněčné linie RPMI-8866 lidských B-buněk, o kterých je známo, že exprimují integrin a4-P-7, na VCAM-L
Při provádění tohoto testu bylo 100 μΙ/jamku roztoku (500 ng/ml) rekombinantního lidského
VCAM-1 (R & D systems) roztoku zředěno pufrem A (0,1 M hydrogenuhličitan sodný NaHCO3, pH 9,6) vloženo na mikrotitrační plato obsahující 96 jamek (Nunc Maxisorp). Po inkubaci prováděné při teplotě 4 °C po dobu přes noc byl nenavázaný VCAM-1 odstraněn jednorázovým promytím PBS. Po dokončení promytí byl přidán pufr (pufr B) získaný zředěním „block ace“ (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) PBS na 1/4 původní koncentrace v množství 150 μΙ/jamku.
Po inkubaci, která proběhla při teplotě místnosti v intervalu 1 hodiny, byl pufr B odstraněn a plato bylo promyto jednou PBS.
RPM1-8866 buňky byly dvakrát promyty DMEM a potom byly inkubovány v Eagle médiu modifikovaném Dulbecco, které obsahovalo 10 pg/mililitr Calcein-AM (Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.) (Sigma, zde v textu označované jako „DMEM“), což proběhlo v tmavém prostředí při teplotě 37 °C v intervalu 30 minut k fluorescenčnímu označení. Tyto buňky byly potom znovu suspendovány v pojivovém pufru (20 mM Hepes, DMEM obsahující 0,1% BSA) obsahující 4 mM chloridu manganatého MnCl2.
-83 CZ 302653 B6
Na plato bylo potom umístěno 50 μΙ testované látky o různých koncentracích, které byly získány zředěním pojivovým pufrem. Potom bylo okamžitě přidáno 50 μΙ (konečný objem : ΙΟΟμΙ/jamku) fluorescenčních RPMI-8866 buněk (4 x 103 buněk/mililitr), přičemž inkubace byla prováděna v tmavém prostředí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po protřepání zlata na protřepávacím přístroji (IKA MTS-4) při 800 otáčkách za minutu, které probíhalo po dobu 30 sekund, byl získaný roztok ihned oddělen za účelem odstranění nenavázaných buněk. Množství navázaných buněk, fluorescenčně značených, bylo v těchto jamkách stanoveno pomocí vyhodnocovacího přístroje fluorescenčních plat (Wallac 1420 ARVO multilabel counter) (filtr excitační vlnové délky: 485 nm, emisní vlnová délka: 535 nm). Takto zjištěná fluorescenční io intenzita je úměrná počtu RPMI-8866 buněk vázaných na VCAM-1 a zbylých na plátu. Tímto způsobem byl zjištěn rozsah vazeb pro každou testovanou látku při různých koncentracích, přičemž fluorescenční intenzita jamek bez testovaných látek byla stanovena jako 100%. Potom byla vypočtena koncentrace IC5o odpovídající 50% inhibování vazeb.
Získané výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. 30.
- 84CZ 302653 B6
Tabulka 30
Příklad e-4-p-7 (ic50) a-4-β-Ι (ic50)
1 1,0 18
2 9,2 240
3 3,5 66
4 2,8 26
5 14,0 46
6 3,3 80
7 22,0 110
8 3,9 94
9 94,0 440
11 74,0 6200
12 19,0 490
13 4,5 220
14 26,0 1260
16 14,0 1700
17 43,0 2100
18 23,0 1900
23 18,0 7240
31 50,0 630
32 64,0 2420
34 42,0 2210
35 68,0 1700
36 6,6 490
37 19,0 200
41 86,0 3410
42 92,0 6730
44 79,0 4230
45 10,2 340
46 6,8 195
47 76,0 1980
-85 CZ 302653 B6
Tabulku 30 (pokračování)
Přík lad «-4-Ρ-7 dc50) σ-4-p- <IC50)
48 28,0 1800
49 62,1 1180
50 7,9 1770
51 30,0 1180
52 55,3 1310
53 66,1 2460
54 9,8 71
57 29,9 639
58 31,6 1070
59 35,8 540
60 36,1 780
61 42,0 1150
62 45,0 1450
63 1,3 28
65 7,0 330
66 1,3 170
67 2,2 370
68 1,5 350
69 2,5 5630
70 3,5 34
71 11,0 185
72 2,6 27
73 1,6 27
74 2,5 53
75 2,3 60
76 13,0 192
78 9,6 180
79 18,0 440
80 74,0 960
-86CZ 302653 B6
T a b u 3 . k a 30 (pokračování)
Příklad «-4-Ρ-7 (ic50> α-4-β-Ι (ic50)
81 8,6 72
84 20,0 158
85 25,0 230
89 2,7 41
90 43,7 511
91 1,6 1200
92 5,7 1340
93 4,8 4030
94 6,0 1150
95 1,8 960
97 13,0 1500
99 2,0 12
100 2.4 11
104 1,4 16
105 0,8 14
106 2,8 44
107 1,1 17
108 3,3 57
109 4,3 56
110 4,1 55
111 11,0 88
112 1,1 37
113 1,6 52
114 27,0 190
115 36,0 760
116 35,0 450
117 19,0 480
118 16,0 385
119 21,0 440
- 87 CZ 302653 B6
Tabu 1 k a 30 (pok radování )
Příklad α-4-β-7 (ic50) a-4-β-Ι <IC50>
120 24,0 500
121 14,0 109
122 0,6 310
123 12,0 180
124 0,0 840
126 70,0 1580
129 76,4 2023
131 24,0 183
135 12,0 570
136 3,0 565
137 11,2 2120
139 17,0 107
142 9,0 210
147 6,5 107
162 0,2 34
164 7,1 120
165 0,6 11
169 0,5 6
180 5,4 86
181 1,0 15
182 6,2 113
183 1,7 25
184 3,3 31
185 2,7 12
186 4,3 59
187 3,2 26
188 2,7 11
189 1,1 18
211 20 250
Z výše uvedených výsledků je patrné, že nové fenylalaninové deriváty projevují vynikající α-4-integrinovou inhibiční účinnost.
Vzhledem ktomu, že tyto nové fenylalaninové deriváty podle předmětného vynálezu projevují vynikající α-4-integrinovou inhibiční účinnost, poskytuje předmětné vynález terapeutická činidla nebo preventivní činidla pro nemoci, v jejichž případě se adhezní proces závislý na a 4 integ- 88 CZ 302653 B6 řinu podílí na patologických jevech, jako jsou například zánětová střevní onemocnění, revmatoidní artritida, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušená skleróza, Sjógrenův syndrom, astma, psoriáza, alergie, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální skleróza, restenóza, proliferace nádorů, rakovinové metastázy a odmítnutí transplantátu.
Mezi výše uvedená zánětová střevní onemocnění patří například Crohnova nemoc a ulcerativní kolitida.
Při použití pro výše uvedené účely mají sloučeniny podle předmětného vynálezu při perorálním podání vysokou biologickou dostupnost a/nebo vysokou hladinu v krvi. Z tohoto důvodu jsou tyto léčiva účinná při perorálním podávání.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mají rovněž vysokou stabilitu v acidickém nebo alkalickém prostředí a jsou účinné v případech nejrůznějších možných aplikovatelných dávkovačích forem.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylalaninové deriváty obecného vzorce 1 ve kterém:
    A znamená jeden nebo více následujících obecných vzorců 2, 3 nebo 3-1 ve kterých:
    30 Arm znamená cyklickou alkylovou skupinu nebo aromatický kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny do které patří atom kyslíku, síry a dusíku,
    U, V a X znamenají C(=O), S(=O)3, C(-R5)(-RÓ), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=OX-OH) nebo P(-H)(=O),
    W znamená skupinu C(-R7) nebo dusíkový atom,
    Rl, R2, R3, R.4, R5, R6 a R7 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jsou vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skup i 40 nu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, substituovanou nižší alkynylovou skupinu.
    - 89CZ 302653 B6 cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře této skupiny, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře těchto skupin, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroary lový mi skupinami, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, které mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxyskupinou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroary lový mi skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkýlovou skupinu, nižší hydroxyalkenylovou skupinu, nižší hydroxyalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenaikoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou sulťamoylovou skupinu nebo amonnou skupinu, přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
    B znamená hydroxy lovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo hydroxy lam inovou skupinu,
    C představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroary lovými skupinami,
    D znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo případně substituovanou cyklohexylovou skupinu,
    C a D mohou být společně spojeny a tvořit kruh, který může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
    T znamená vazbu mezi atomy, C(=O), C’(-S), S(=O), S(-O), N(H)-C(=O) nebo N(HbC(=S),
    J a J' mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě představuje atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu nebo nitroskupinu, přičemž ve výše uvedených skupinách:
    termín nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina znamená skupinu obsahující I až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina znamená skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina znamená skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,
    -90CZ 302653 B6 arylovou skupinou je fenylová skupina nebo naftylová skupina, heteroarylovou skupinou, která může být jak substituovaná tak nesubstituovaná heteroarylová skupina, je pyridylová skupina, pyrazytová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupi5 na, pyrrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina a benzimidazolylová skupina, cykloalkylová skupina znamená cyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, io alkoxylová skupina znamená skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, která případně obsahuje heteroatom nebo heteroatomy v kruhové struktuře, znamená Čtyřčlennou až osmičlennou cyklickou strukturu případně obsahující heteroatomy ze is skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru;
    případné substituenty arylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkýlové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    případné substituenty heteroarylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkoxylová skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    25 alkylovou skupinou substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami jsou substituované nebo nesubstituované benzylové skupiny a substituované nebo nesubstituované fenethylové skupiny, kde případné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxy lové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    alkylovou skupinou substituovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami je pyridylmethylová skupina, kde případné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxy lové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    alkanoylovou skupinou je formy lová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina a pivaloylová skupina;
    aroylovou skupinou je substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina a pyridyl40 karbony lová skupina, kde případné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxy lové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    případné substituenty karbamoylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující methylovou
    45 skupinu, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxy lové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a halogenalkoxylové skupiny;
    případné substituenty thiokarbamoylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující methylovou
    50 skupinu, fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkoxylové skupiny, alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, halogenalkylové skupiny a liaíogenalkoxylové skupiny;
    substituovanou aminoskupinou je mono-substituovaná nebo di-substituovaná aminoskupina, kde
    55 substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny
    - 91 CZ 302653 B6 substituované arylovou skupinou, nižší alkylové skupiny substituované heteroary lovou skupinou, nižší alkanoylové skupiny, aroylové skupiny, nižší halogenalkanoylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, arylsuífonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, halogenalkylsulťonylové skupiny, nižší alkoxy karbonylové skupiny, aryl-substituované nižší alkyloxy5 karbonylové skupiny, substituované nebo nesubstituované karbamoylové skupiny a substituované nebo nesubstituované thiokarbamoylové skupiny; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    in 2. Fenyíalaninové deriváty podle nároku l obecného vzorce (1), ve kterém:
    A znamená jednu ze skupin znázorněných obecným vzorcem 2 nebo 3 definovaných v nároku 1:
    i5 přičemž Rl, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, substituovanou nižší alkynylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat hetero2o atom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkylovou skupinu substituovanou heteroary lovou skupinou
    25 nebo heteroarylovými skupinami, nižší alkoxyiovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může nebo mohou obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxyiovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substituovanou arylovou skupinou nebo arylovými skupinami, nižší alkoxyiovou skupinu a nižší alkylthioskupinu substi5o tuovanou heteroarylovou skupinou nebo heteroarylovými skupinami, cykloalkyloxyskupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší hydroxyalkeny lovou skupinu, nižší hydroxyalkyloxylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxy lovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nižší halogenalkenylovou skupinu, nitroskupinu, kyano35 skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu,
    40 přičemž R5 a R6 mohou být navzájem spolu spojeny za vzniku kruhové struktury, která může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku, dusíku nebo síry; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    45 3. Fenyíalaninové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce 1, ve kterém:
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyiovou skupinu,
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a J’ znamenají atom vodíku, a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných v nároku I pro symbol A:
    55 V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C_(O), S(~())? nebo C(=R5)(-R6),
    -92CZ 302653 B6
    U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(-O), S(-O)2, C(-R5)(R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)pOH) nebo P(-H)(=O);
    5 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Fenylalaninové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce 1, ve kterém:
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, ! 0
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a J' znamenají atom vodíku,
    15 a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných v nároku 1 pro symbol A:
    Arm znamená benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;
    zo ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    5. Fenylalaninové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce 1, ve kterém:
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    J a í znamenají atom vodíku, io a v obecných vzorcích 2 a 3 definovaných v nároku l pro symbol A:
    Arm znamená benzenový kruh nebo aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku,
    35 V a X znamenají libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(=O), S(=O)2 a C(-R5)(-R6),
    U znamená libovolnou skupinu ze souboru zahrnujícího C(-O), S(=O)2, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) nebo P(-H)(=O);
    40 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    6. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém:
    A znamená skupinu následujícího obecného vzorce 3-3:
    (3-31 , ve kterém;
    - 93 CZ 302653 B6
    Arm, U a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku l v případě obecných vzorců 2, 3, 3-1 pro symbol A; a jejich farmaceuticky přijatelné solí.
    7. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém:
    A znamená skupinu obecného vzorce 3-4:
    (3-4), io ve kterém:
    Arm a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1 v případě obecných vzorců 2, 3, 3-1 pro symbol A;
    i? ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    8. Fenylalaninové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterém:
    A znamená zbytek obecného vzorce 3 4 definovaný v nároku 7,
    Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolylový kruh nebo cyklohexanový kruh,
    Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
    25 R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy io ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxy lovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu;
    55 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    9. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém: D znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4-2, 4-3 nebo 4-4;
    f! 13
    Fl 13
    RU
    RS
    RS
    3-2:,
    RS
    V 7‘ •7. //
    P.8 (4-3) , ve kterých:
    -94CZ 302653 B6
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyakupinu
    5 nebo atom vodíku,
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkyio!<i vými skupinami, která může obsahovat heteroatomnebo nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkyíovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu atetrazol15 ylovou skupinu;
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    10. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém:
    D znamená zbytek obecného vzorce 4-1 definovaný v nároku 9, a kde ve zbytku obecného vzorce 4-1:
    25 Rl3 a R8 znamenají atom chloru a
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, jo nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkyíovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu;
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    11. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém:
    C znamená atom vodíku, a
    40 T znamená skupinu C(-O);
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    12. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém:
    A znamená zbytek obecného vzorce 3-4:
    (3-4), ve kterém:
    - 95 CZ 302653 B6
    Arm a Rl až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1 v případě obecných vzorců 2, 3, 3-1 nebo symbol A; a
    5 D znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4-2, 4-3 nebo 4-4:
    ve kterých:
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu, io
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxy skup inu nebo atom vodíku,
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu,
    15 cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhově struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amino20 vou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, trialkylamonnou skupinu, methansulfonylaminovou skupinu a tetrazolylovou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    J a Γ znamenají atom vodíku, a
    30 T znamená skupinu C(-O);
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    13. Fenylalaninové deriváty podle nároku 12 obecného vzorce 1, ve kterém:
    A znamená zbytek obecného vzorce 3-^4 definovaný v nároku 7,
    Arm znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrazolový kruh nebo cyklohexanový kruh,
    40 Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být navzájem stejné nebo rozdílné a každý z nich jednotlivě znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo hetero45 atomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyano-96CZ 302653 B6 skupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    D znamená zbytek obecného vzorce 4-1 přičemž v tomto obecném vzorci 4-1:
    R13 a R8 znamenají atom chloru a io R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími
    15 alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    J a J' znamenají atom vodíku, a T znamená skupinu C(=O);
    25 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    14. Fenylalaninové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém:
    A znamená zbytek obecného vzorce 3-3 definovaný v nároku 6, přičemž v tomto obecném vzorci 3-3:
    U znamená skupinu C(=O) nebo C(=S),
    35 Rl znamená nižší alkylovou skupinu,
    R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší
    40 alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovými skupinami nebo triaikylamun45 nou skupinu,
    C znamená atom vodíku,
    -97CZ 302653 B6 znamená zbytky obecného vzorce 4-1,4—2.
    R13 3B
    XB RS />3
    Í4-4;, ve kterých:
    R13 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom vodíku,
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkylovou skupinu substituovanou eykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovými skupinami, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, is nižší alkoxylovou skupinu, nižší aikylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami, tríalkylamonnou skupinu, methansulfonylarninovou skupinu a tetrazolylovou skupinu, a T znamená skupinu C(=O);
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    25 15. Fenylalaninové deriváty podle nároku 14 obecného vzorce 1, ve kterém:
    A znamená zbytek obecného vzorce 3-3 definovaný v nároku 6, přičemž v tomto obecném vzorci 3-3:
    U znamená skupinu C(_O) nebo C( _S),
    Rl znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    35 R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý z nich jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší aikylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu,
    40 aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo alkylovýmí skupinami nebo tríalkylamonnou skupinu,
    B znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,
    45 C znamená atom vodíku,
    D znamená zbytek obecného vzorce 4-1 definovaný v nároku 14,
    -98CZ 302653 B6 ve kterém R13 a R8 znamenají atom chloru,
    R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, která může obsahovat heteroatom nebo heteroatomy ve své kruhové
    5 struktuře, nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší halogenalkylovou skupinu, nižší halogenalkoxylovou skupinu, nižší halogenalkylthioskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo nižšími alkylovými skupinami nebo trialkylamonnou skupinu, >» T znamená skupinu C(=O), a
    J a J' každý znamená atom vodíku;
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    (5
    16. Fenylalaninové deriváty podle nároku 1 následujícího obecného vzorce:
    ve kterém:
  2. 2o Rl znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R8 znamená atom halogenu nebo methylovou skupinu,
    R10 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
    Rll a R12 jsou stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž jednotlivě znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, přičemž Rll a R12 mohou být navzájem spojeny a tvořit kruhovou strukturu, přičemž v tomto 30 případě R11-R12 představují trimethylenovou skupinu tetramethylenovou skupinu nebo pentamethylenovou skupinu;
    ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -99 CZ 302653 B6
    17. l enylalaninové deriváty podle nároku 1 následujících vzorců:
    - 100CZ 302653 B6
    Π
    CZ 302653 Bó a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    18. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    - 102CZ 302653 B6
    19. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    20. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    21. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podie nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, io 22. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    23. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    15 a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    - 103 CZ 302653 B6
    24. fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku i 7:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    25. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    26. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, io 27. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    28. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    15 a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    104 CZ 302653 B6
    29. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    30. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    31. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    32. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    33. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
    - 105 CZ 302653 B6 a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.
    34. Fenylalaninový derivát následujícího strukturního vzorce podle nároku 17:
  3. 5 a farmaceuticky přijatelné soii této sloučeniny.
    35. οί-4-Integr i nový antagonist, vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 34 jako účinnou složku.
    36. Terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo zánětových onemocnění, při kterých se na io patologickém průběhu podílí adhezní proces závislý na a—l-intcgrinu. vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků l až 34 jako účinnou složku.
    37. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků 1 až 34 jako
    15 účinnou složku.
    38. Terapeutické činidlo nebo preventivní činidlo pro revmatoidní artritidu, zánětová střevní onemocnění, systemický lupus erythematosus, roztroušenou sklerózu, Sjógrenův syndrom, astma, psoriázu, alergii, diabetes, kardiovaskulární onemocnění, arteriální sklerózu, restenózu, proliferaci nádoru, metastázi nádoru a odmítnutí transplantátu, vyznačující se tím, že obsahu2o je fenylalaninový derivát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu podle některého z nároků 1 až 34 jako účinnou složku.
CZ20030481A 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty CZ302653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000248728 2000-08-18
JP2001147451 2001-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003481A3 CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
CZ302653B6 true CZ302653B6 (cs) 2011-08-17

Family

ID=26598103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030481A CZ302653B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7153963B2 (cs)
EP (1) EP1288205B1 (cs)
JP (1) JP3440469B2 (cs)
KR (1) KR100675036B1 (cs)
CN (1) CN1325480C (cs)
AT (1) ATE497385T1 (cs)
AU (2) AU2001278740B9 (cs)
BG (1) BG66085B1 (cs)
BR (1) BRPI0113331B8 (cs)
CA (1) CA2420040C (cs)
CZ (1) CZ302653B6 (cs)
DE (1) DE60143984D1 (cs)
DK (1) DK1288205T3 (cs)
HU (1) HU228914B1 (cs)
IL (2) IL154350A0 (cs)
MX (1) MXPA03001495A (cs)
NO (1) NO325738B1 (cs)
NZ (1) NZ524122A (cs)
PL (1) PL223152B1 (cs)
PT (1) PT1288205E (cs)
RU (1) RU2286340C2 (cs)
SI (1) SI1288205T1 (cs)
SK (1) SK287781B6 (cs)
TW (1) TWI229077B (cs)
UA (1) UA74385C2 (cs)
WO (1) WO2002016329A1 (cs)
YU (1) YU12203A (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
DE60143984D1 (de) 2000-08-18 2011-03-17 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
DE60124573T2 (de) 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
JP4452899B2 (ja) 2001-12-13 2010-04-21 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
ES2548419T3 (es) 2003-02-20 2015-10-16 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo
KR101138219B1 (ko) * 2003-11-14 2012-04-24 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약 제제
JP4947482B2 (ja) * 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
CA2547625C (en) 2003-11-27 2012-07-24 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof
WO2005061466A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
KR20070029733A (ko) * 2004-06-04 2007-03-14 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
BRPI0510885A (pt) * 2004-06-04 2007-12-26 Genentech Inc método de tratamento de lúpus e artigo industrializado
CN101223448B (zh) 2005-05-20 2012-01-18 健泰科生物技术公司 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
CN101351451B (zh) * 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
UY30244A1 (es) * 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
TW200811164A (en) 2006-05-12 2008-03-01 Jerini Ag New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
WO2007141473A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
CA2655573C (en) 2006-06-19 2014-04-29 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
EP2033637B1 (en) * 2006-06-20 2011-02-09 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
MX297306B (es) 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING AN ALPHA FETOPROTEIN COMBINED WITH AN INTEGRINANT AGONIST
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
CN106963741A (zh) 2010-03-29 2017-07-21 Ea制药株式会社 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂
WO2011122619A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
AU2012325017A1 (en) 2011-10-17 2014-04-17 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of PML risk and methods based thereon
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
AR091305A1 (es) 2012-01-31 2015-01-28 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-IgE Y SUS METODOS DE USO
PL2842945T3 (pl) 2012-04-24 2017-04-28 Ea Pharma Co., Ltd. Pochodna sulfonamidowa i jej zastosowanie medyczne
US9345766B2 (en) 2012-08-30 2016-05-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-ERBB3 agents
EP3008056B8 (en) * 2013-06-11 2021-03-03 Receptos Llc Novel glp-1 receptor modulators
AU2014324426A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
MX373389B (es) * 2013-10-29 2020-05-12 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida y uso farmaceutico del mismo.
MX381440B (es) * 2014-09-29 2025-03-12 Ea Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica para tratar colitis ulcerativa.
US10307535B2 (en) 2014-12-19 2019-06-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion devices and related methods and systems for preemptive alerting
CA2981371A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
HRP20250052T1 (hr) 2015-10-06 2025-03-14 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupak liječenja multiple skleroze
PT3412660T (pt) 2016-02-05 2021-01-13 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida e composição farmacêutica contendo o mesmo
WO2019246455A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US11963996B2 (en) * 2018-10-24 2024-04-23 Orthotrophix, Inc. Method of treating knee pain
CN112969687B (zh) 2018-10-30 2024-08-23 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
ES3003232T3 (en) 2018-10-30 2025-03-10 Gilead Sciences Inc Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
ES2987796T3 (es) 2018-10-30 2024-11-18 Gilead Sciences Inc Derivados de N-benzoil-fenilalanina como inhibidores de la integrina alfa4beta7 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20210098998A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 오르토트로픽스 인코포레이티드 골관절염 치료시 사용하기 위한 제형
CN114222730B (zh) 2019-08-14 2024-09-10 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
WO2022072156A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Orthotrophix, Inc. Hard tissue therapeutics
WO2025058075A1 (ja) * 2023-09-13 2025-03-20 国立大学法人大阪大学 放射性陽電子放出核種炭素１１標識化合物、及び放射性組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006437A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals Inc. Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO1999010312A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
WO1999037618A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives useful as pharmaceutical agents

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2419928A1 (fr) 1978-03-15 1979-10-12 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HU914U (en) 1995-04-19 1996-10-28 Koevesi Machine tool for contour turning
ATE267817T1 (de) 1997-02-28 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
JP2001512134A (ja) 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４仲介性白血球付着を阻害する置換フェニルアラニン型化合物
WO1999010313A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 F.Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalanine derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
JP4788939B2 (ja) 1999-11-18 2011-10-05 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
YU40502A (sh) 1999-12-06 2005-03-15 F.Hoffmann-La Roche Ag. 4-piridinil-n-acil-l-fenilalanini
DK1237878T3 (da) 1999-12-06 2007-07-30 Hoffmann La Roche 4-pyrimidinyl-N-acyl-L-phenylanin
EP1243577A4 (en) 1999-12-28 2005-06-08 Ajinomoto Kk NEW PHENYLALANINE DERIVATIVES
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
DE60143984D1 (de) 2000-08-18 2011-03-17 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE60124573T2 (de) 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
JP4164871B2 (ja) 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
JP4452899B2 (ja) 2001-12-13 2010-04-21 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
ES2548419T3 (es) 2003-02-20 2015-10-16 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo
CA2547625C (en) 2003-11-27 2012-07-24 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof
WO2005061466A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006437A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals Inc. Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO1999010312A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
WO1999037618A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives useful as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20120253041A1 (en) 2012-10-04
ATE497385T1 (de) 2011-02-15
CZ2003481A3 (cs) 2003-06-18
BRPI0113331B8 (pt) 2021-05-25
HUP0302997A3 (en) 2004-03-29
NO325738B1 (no) 2008-07-14
NO20030744L (no) 2003-04-07
EP1288205B1 (en) 2011-02-02
DE60143984D1 (de) 2011-03-17
SK287781B6 (sk) 2011-09-05
SI1288205T1 (sl) 2011-05-31
PT1288205E (pt) 2011-05-06
SK1912003A3 (en) 2003-07-01
BG66085B1 (bg) 2011-03-31
JP3440469B2 (ja) 2003-08-25
MXPA03001495A (es) 2003-06-06
HU228914B1 (hu) 2013-06-28
PL223152B1 (pl) 2016-10-31
AU7874001A (en) 2002-03-04
US7872125B2 (en) 2011-01-18
US20060223836A1 (en) 2006-10-05
AU2001278740B2 (en) 2006-04-06
HUP0302997A2 (hu) 2004-01-28
US20030220268A1 (en) 2003-11-27
IL154350A (en) 2010-02-17
EP1288205A4 (en) 2007-05-23
IL154350A0 (en) 2003-09-17
AU2001278740B9 (en) 2006-09-28
CA2420040C (en) 2009-02-03
DK1288205T3 (da) 2011-05-23
US20110065918A1 (en) 2011-03-17
CA2420040A1 (en) 2003-02-18
NZ524122A (en) 2005-02-25
CN1325480C (zh) 2007-07-11
TWI229077B (en) 2005-03-11
EP1288205A1 (en) 2003-03-05
UA74385C2 (uk) 2005-12-15
KR100675036B1 (ko) 2007-01-29
US8426588B2 (en) 2013-04-23
RU2286340C2 (ru) 2006-10-27
PL361383A1 (en) 2004-10-04
CN1469867A (zh) 2004-01-21
US7153963B2 (en) 2006-12-26
BR0113331B1 (pt) 2017-11-14
US8222405B2 (en) 2012-07-17
YU12203A (sh) 2006-03-03
NO20030744D0 (no) 2003-02-17
KR20030048011A (ko) 2003-06-18
BG107555A (bg) 2003-09-30
WO2002016329A1 (en) 2002-02-28
BR0113331A (pt) 2004-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302653B6 (cs) Fenylalaninové deriváty, alfa-4-integrinový antagonist, terapeutické cinidlo nebo preventivní cinidlo a farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty
JP4470219B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US7884204B2 (en) Phenylalanine derivatives
JP4788939B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JPWO2002016329A1 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
US20030220318A1 (en) New phenylalanine derivatives
US7105520B2 (en) Phenylalanine derivatives
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.
JPWO2001070670A1 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180815